Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

19 septiembre 2019

Inmunoterapia la disparidad de las respuestas

Filed under: General,INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 18:23

Tratando el cáncer: la lucha contra las resistencias

El papel de nuestras defensas contra el cáncer se conoce desde finales del siglo XIX, pero ha sido en los últimos años cuando la inmunoterapia se ha consolidado como la nueva gran esperanza contra esta patología.
El sistema inmunitario está constantemente vigilando la aparición de presencias extrañas. Las mutaciones que un tumor origina en las células que lo componen, lo hacen diferente al resto de células que lo soportan e inmediatamente las defensas intentan eliminarlo. Pero esto no es siempre efectivo, porque el cáncer trata de pasar desapercibido. Y se cubre así de una especie de capa de invisibilidad. Para ello disponen en su superficie de moléculas como la llamada PD-L1 que cuando se unen a sus complementarias anulan la acción de los linfocitos del sistema de defensa,.
A partir de entonces se han creado fármacos que son inhibidores del punto de control inmunitario, son anticuerpos que bloquean esta capacidad tumoral.
Y han sido eficaces en el melanoma, y también parecen actuar en tumores como los de pulmón y riñón.
Pero hay otro tipo de tumores en los que no funcionan, sin que todavía conozcamos la razón .El doctor Michael Karin, profesor de Microbiología en la Universidad de California, estudia este tipo de terapia en tumores como los de próstata, hígado o páncreas.
El uso la quimioterapia puede ayudar a reconocerlo. Esta teoría se basa, en parte, en que la quimioterapia provoca la muerte de una gran cantidad de células tumorales y al destruirlas hace que muchas de sus sustancias extrañas se liberen, facilitando que las defensas puedan encontrarlo. Pero en ocasiones sucede algo paradójico. Como explicó Karin: “Suena increíble, pero algunos linfocitos B (los linfocitos que producen anticuerpos) pueden inhibir la lucha que ejercen los linfocitos T contra el tumor provocada por la quimioterapia”. Estos linfocitos rebeldes parecen ejercer su acción a través precisamente de la molécula PD-L1 (la capa de invisibilidad), por lo que “una combinación de quimioterapia e inmunoterapia, si se administran al mismo tiempo, podría ser útil en este tipo de tumores.

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Otra forma de estimular al sistema inmunitario contra el cáncer son las vacunas. Aunque son una promesa desde hace años, apenas se ha aprobado una contra el cáncer de próstata y su eficacia es más bien escasa. Pero hay nuevas estrategias que buscan aumentar exponencialmente su fuerza diseñando vacunas absolutamente personalizadas a base de buscar las mutaciones presentes en cada uno de los tumores para determinar aquellas que con más probabilidad van a desatar una fuerte reacción del sistema de defensa. En ello trabaja el grupo de Sebastian Kreiter, director del Immune Therapy Development Center (TRON) en la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, y fruto de sus investigaciones han iniciado ya un ensayo clínico de una vacuna personalizada en pacientes con melanoma.
Y hay incluso otra para el abordaje de la quimioterapia. Se trata de usar virus oncolíticos, virus en principio inofensivos que ataquen de forma selectiva a las células tumorales. En ello trabaja el grupo de Ramón Alemany, líder del Centro de Viroterapia en el ICO. “Se busca que la lucha contra el tumor sea a través del virus, pero que este también facilite la acción del sistema inmunitario”. De alguna forma sería algo similar al papel de la quimioterapia, que al destruir células tumorales se las enseña al mismo tiempo a las defensas. Pero no es sencillo, porque en muchos casos los virus no llegan en cantidades adecuadas y porque las defensas tienden a atacar más al virus que al propio tumor. Por eso se trabaja en soluciones. Algunas de ellas: incubar de formas especiales los virus para ocultarlos del sistema inmunitario o insertar partes del tumor en la cubierta del virus para que ataque a ambos a la vez.
De una u otra forma, el futuro parece pasar en buena medida por la inmunoterapia, aunque no en exclusiva , “en muchos casos, el tratamiento del cáncer pasará seguramente por una combinación de terapia inmune y de medicina de precisión sobre dianas moleculares”.

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras”, destaca el experto.
‘El gran misterio’
Uno de los grandes avances se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo
Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal
Dra. Consuelo Díaz Romero
El
Lo N no puede ser o John lo
vamos a hablar sobre los efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento de las neoplasias de tubo digestivo.
Sin lugar a dudas, la inmunoterapia inició en algunos otros tumores sólidos, no obstante, en el área de tumores gastrointestinales también hemos visto el beneficio de esta importante área de efectividad terapéutica. Entre algunos tumores en los que hemos observado beneficio de sobrevida, sin duda se encuentra el cáncer gástrico, cáncer de la unión esofagogástrica; con los estudios KEYNOTE-059 y Checkmate-032, una de las áreas que ha cobrado importancia en el beneficio de los pacientes a quienes se dio tratamiento en primera línea incluye a los pacientes con hepatocarcinoma; de hecho, algunas indicaciones fueron aprobadas en el año 2017; varios tumores con inestabilidad microsatelital, como los tumores de cáncer gástrico y cáncer de colon, pueden ser una indicación de inmunoterapia.
Sin embargo, como todo tratamiento nuevo, nos enfrentamos a situaciones de cuidado, en este caso los efectos secundarios que se llegan a producir. Dentro de las principales toxicidades a las que debemos dar seguimiento en estos enfermos, que pueden presentarse incluso en los primeros dos ciclos de tratamiento, generalmente tenemos las toxicidades a nivel pulmonar y la presencia de neumonitis; en esta área también específica, los efectos gastrointestinales, entre ellos el aumento de transmaminasas, que puede estar presente hasta en 8%, la diarrea, la deshidratación y la anemia.
Cabe destacar que en el estudio KEYNOTE-059, que incluyó tratamiento en combinación con quimioterapia, las tasas de toxicidad no aumentaron con respecto a los pacientes que únicamente recibieron el anticuerpo antiPLD1, a excepción de la deshidratación. Esto también va aunado a los efectos propios de los fármacos citotóxicos.
Algunos otros efectos importantes son los efectos a nivel endocrino, hipofisario y tiroideo, para lo cual creo que todo paciente debe ser seleccionado y monitoreado de forma adecuada para que el beneficio sobrepase los riesgos que lleva esta terapia.

Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras *.
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Uno de los grandes avances que se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo

Bibliografía.
Lega Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca. José Pichel Andrés. Salamanca 18 septiembre, Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal. Dra. Consuelo Díaz Romero 2019

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