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2 Marzo 2016

EVOLUCIÓN, INFLAMACIÓN Y DEPRESIÓN

Archivado en: FUNCIONES PSIQUICAS, psiconeuroinmunologia — Enrique Rubio @ 18:26

La discordancia entre las vías inflamatorias y circuitos neuronales en el cerebro, conducen a alteraciones del comportamiento, tales como no atender a la alarma. Es probable que los primeros seres humanos al conectarse con los agentes patógenos y depredadores modificaran las respuestas biologicas. Sin embargo, en los tiempos modernos, tales interacciones entre la inflamación y el cerebro parecen impulsar el desarrollo de la depresión y pueden contribuir a la falta de respuesta a los tratamientos antidepresivos actuales. Los datos recientes han demostrado los mecanismos por los cuales la inmunidad innata y adaptativa interactúan con los neurotransmisores y los circuitos neuronales para influir en el riesgo de depresión.
La depresión afecta a hasta el 10% de la población adulta en los Estados Unidos y representa una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo. Aunque existen tratamientos eficaces, aproximadamente un tercio de todos los pacientes con depresión no responden a la terapia convencional con antidepresivos
Son necesarios nuevos conceptos que aclaren el desarrollo de la depresión y proporcionen soluciones eficaces para su tratamiento.
Intentamos demostrar que el sistema inmune - y, en particular la respuesta inflamatoria – son factores que contribuyen de forma importante en la fisiopatología de la depresión.

Las respuestas inmunitarias del huésped tanto a patógenos, como depredadores y factores sociales desde nuestros ancestros hasta nuestros días han sido responsables de estas respuestas.

Los seres humanos y animales de laboratorio proporcionan evidencia convincente de que el estrés neuro-relevante y la inmunidad forman un sistema integrado que evolucionó
para proteger a los organismos de una amplia gama de amenazas ambientales.

La respuesta clásica “lucha o huida” se caracteriza por aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, así como en cortisol y catecolaminas, conocidas como estrés activan las vías inflamatorias periféricas que son claves para movilizar en células mononucleares de la sangre, incluyendo la activación del factor de transcripción factor kappa B nuclear (NF-kB), y conlleva un aumento acusado de los niveles circulantes de pro-inflamatorias citoquinas, tales como interleucina-6 (IL-6).
El organismo no responde a un germen, sino a una serie de circunstancias potencialmente peligrosas para él.
En estudios experimentales, se ve que las personas que han tenido estrés en los primeros años de su vida, presentan más riesgo de presentar depresiones que son más intensas cuando el factor desencadenante es más intenso.

¿Por qué un estímulo patógeno cualquiera inducen una respuesta inflamatoria, y ¿por qué esta respuesta promueve la depresión?
Recientemente se demuestra repetidamente que las interacciones entre inflamación y cerebro conducen a la depresión y posiblemente también a la falta de respuesta a las terapias antidepresivas.
El síndrome de adaptación a la enfermedad descrito Seyle, incluye desarreglos sociales, disminución apetito, letargo, deterioro de la concentración, humor deprimido, irritabilidad, dolores musculares y fiebre. Este síndrome se cree que prioriza el desplazamiento de la energía a la lucha contra la infección y la curación de heridas. Minanhedonia
La falta de interés por actividades placenteras, representa una disminución de la
motivación, puede representar una disminución de la respuesta a la recompensa, o en
disposición de ahorrar esfuerzos para obtener la recompensa.
Esta defensa del huésped mediante la depresión intenta explicar si la inmunidad es
vista como simplemente otro sistema fisiológico dentro del cuerpo. Sin embargo, cuando se ve que es producto de la evolución de millones de años tanto en el mundo de los microorganismos y parásitos, como los humanos.
La respuesta inflamatoria que se obtiene con animales de laboratorio, es expresivo de todas las manifestaciones que presenta lo biológico, y también da una idea de una paradoja profunda.
La mayoría de las teorías de adaptación de la depresión se han centrado sobre los beneficios potenciales de los síntomas depresivos para las relaciones con otros humanos.
Los modelos recientes han cambiado el enfoque de las relaciones con la gente, y son perjudiciales o beneficiosa ante los agentes patógenos
Estas teorías, están apoyada por pruebas convincentes que postulan como los humanos modernos han heredado un sesgo de la genómica con la inflamación, debidos a esta respuesta el síntoma depresivo promueve la supervivencia y la reproducción en un entorno altamente patógeno y agresivo en el cual los humanos nos desenvolvemos.
La vulnerabilidad humana a la depresión, evolucionan hacia una conducta a veces llamada o “comportamiento enfermizo” - que promueve la supervivencia cara a la infección. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que la evitación social y anhedonia característica de la depresión sirven para desviar los recursos energéticos a la lucha contra la infección y la cicatrización de heridas, mientras que la característica de la ansiedad hipervigilancia trastornos, comúnmente comórbido con la depresión, nos protegen contra los ataques de patógenos. Incluso el estrés psicológico puede entenderse, como los factores de estrés que afectan a la los mamíferos más evolucionados. En un primer tiempo se referían exclusivamente a los riesgos que ofrecía la caza y la productividad. Los desafíos se limitaban a los patógenos y a la muerte celular por infección. Era la herida y su reparación los motivos de preocupación. Cuando posteriormente aparecieron múltiples agentes agresivos, aunque persistió el estrés de sufrir heridas, hubo que desarrollar mecanismos inflamatorios para contrarrestarlos.
Se cree que la inflamación que se ha mantenido bajo control durante gran parte de la evolución humana por la exposición a organismos patógenos, mínimamente invasivos en el tradicional medio rural, engendraron respuestas inmunológicas que se caracterizan por la inducción de células T reguladoras (Treg), células B BREG inmunorreguladores M2 macrófagos, así como la producción de los anticuerpos anti-inflamatorio, citoquinas, factores de crecimiento, interleucina-10 (IL-10) y la transformación del factor-β (TGF).

En los tiempos modernos, pese a la desinfección de los entornos urbanos de las sociedades más desarrolladas en que han sido vencidas gran parte de las infecciones responsable de grandes mortandades, se acompaño al mismo tiempo de multiples problemas que desafiaban nuestra psique .
En la actualidad una vez dominado parcialmente los problemas infecciosos, aparecieron de una manera imperiosa los problemas psicológicos tan frecuentes en el mundo moderno. que nos inducen a la producción de agentes inmunológicos diferentes y al desarrollo de una inflamación más contundente, y la depresión puede ser una lógica consecuencia de esto.
El aumento de los síntomas depresivos en las mujeres a través del tiempo, puede haber sido al mismo tiempo beneficioso en la en edad de procrear, ya que al aumentar la inflamación que controlaban mejor los procesos infecciosos, también aumentaban el número de depresiónes.
El marcado aumento nuestros tiempos de la inflamación, ha aumentado la prevalencia de enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias enfermedades ha aumentado notablemente en los últimos 100 años, y continúan haciéndolo.
La evidencia creciente sugiere que este patrón de extensión y desregulación inmune puede resultar de interrupciones en nuestra relación y / o contacto con una variedad
de microorganismos inmunorreguladores no letales y parásitos, especialmente los comensales y simbiontes en la microbiotas del intestino, piel y fosas nasales y cavidades orales. Estos organismos (a menudo referido como ‘Viejos amigos’) comparten una tendencia a reducir la inflamación y suprimir las células inmunes efectoras a través de la inducción de IL-10 y factor de crecimiento transformante-β (TGF) así como fomentar el desarrollo anti-inflamatorio
de esas poblaciones de células inmunes. Los humanos modernos ahora carecen de capacidad Inmunorreguladora suficiente, especialmente durante la infancia y la niñez.

La inflamación y la depresión
Los pacientes con depresion severa, tienen aumentada la respuesta inflamatoria sobre todo proinflamatorias y sobreexpresan, citosinas y sus receptores y aumento de los niveles de reactantes de fase aguda, quimosinas y las moléculas de adhesión solubles en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo (LCR) . Además, aumentan la expresión de una variedad de genes de inmunidad innata y sus proteínas, IL-1β, IL-6, TNF, receptor 3 Toll-like
(TLR3) y TLR4, encontradás en estudios post mortem de cerebros de las víctimas de suicidio que tenían depresión.
Los metaanálisis de la literatura concluyen que en sangre periférica, la IL-1β, IL-6, la proteína TNF y C-reactiva (CRP) son los biomarcadores más fiables de inflamación en pacientes con depresión. Los polimorfismos en genes de citoquinas inflamatorias, incluyendo los que codifican L-1β, TNF y la PCR, también se han asociado con depresión y su respuesta a tratamiento. Además se han encontrado otros genes implicados en la depresión que derivan de meta-análisis en todo el genoma
Es evidente también que los marcadores inflamatorios están elevados no
sólo en un subgrupo de pacientes con depresión sino también en pacientes con otros trastornos neuropsiquiátricos incluyendo trastornos de ansiedad y esquizofrenia.

¿Porque mecanismo el estrés se convierte en inflamación?
Después de prestar gran atención a las vías neuroendocrinas y su comportamiento en el estrés lo que incluye el eje hipotálamo-adrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS), los cuales tienen función moderadora el inmunidad, recientemente se ha utilizado el término inflamosomas, como representante de la interface entre estrés e inflamación. Los Inflamosomas son complejos de proteínas que se forman en las células mieloides en respuesta a microorganismos patógenos y no patógenos o, a factores de estrés “estériles”.

La dopamina tiene un papel fundamental en la motivación y la actividad motora, y las citoquinas han demostrado disminuir la liberación de dopamina en los ganglios basales en asociación con disminución de la motivación del esfuerzo así como reduce la activación del circuito de recompensa en los ganglios basales, en particular el estriado ventral. Estímulos inflamatorios en el cuerpo estriado se han asociado con reducciones en la respuesta a la recompensa mediante plataformas de neuroimagen, lo que demuestra la validez y la reproducibilidad de estos mediadores por citoquinas

Dado el impacto que las citoquinas tiene en los sistemas de neurotransmisores que regulan la actividad funcional de los neurocircuitos en todo el cerebro, no es de extrañar que estudiós con neuroimagen, revelen alteraciones inducidas por citoquinas en la actividad cerebral regional. En consonancia con la ventajas evolutivas de la asociación entre el cerebro y el sistema inmune, citoquinas primaria objetivos en el SNC implican esas regiones del cerebro que regulan la motivación y la actividad motora (promoción del desarrollo social la evitación y la conservación de la energía), así como la excitación, la ansiedad y alarma (hipervigilancia promoción y protección contra el ataque) .
Este trabajo reducido de la publicación mas abajo reseñada, aunque algo ilusorio daría un camino para unir lo psíquico con lo físico.

The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target Andrew H. Miller and Charles L. Raison

1Emory University School of Medicine, Winship Cancer Institute, Atlanta, 30322 Georgia, USA.
2School of Human Ecology, University of Wisconsin– Madison, Madison, 53706 Wisconsin, USA.
Correspondence to A.H.M. amill02@emory.edu doi:10.1038/nri.2015.5 . Published online 29 Dec 2015

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