Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

21 febrero 2020

El sistema nervioso simpático en el síncope vasovagal

Filed under: General,vasculo cerebral,Vegetativo — Enrique Rubio @ 21:34

Papel del sistema nervioso simpático en el síncope vasovagal y justificación del uso de betabloqueadores e inhibidores del transportador de noradrenalina
Manlio F. Márquez , Jorge Rafael Gómez-Flores , Jesús A. González-Hermosillo, Teresita de Jesús Ruíz-Siller, Manuel Cárdenas

Introducción
. El síncope vasovagal es un tipo de intolerancia ortostática. Este término se usa para referirse al síncope que resulta de mecanismos reflejos asociados con vasodilatación inapropiada y grados variables de bradicardia. También es conocido como síncope reflejo, síncope neurocardiogénico o síncope neuralmente mediado.
Síncope vasovagal
El síncope se define como una pérdida de consciencia y del tono postural repentina y temporal, como resultado de una disminución transitoria en la perfusión cerebral global, con instauración repentina, corta duración y recuperación completa [2]. El síncope es un problema clínicamente significativo, responsable del 1% de las admisiones hospitalarias y 3% de las visitas a las salas de urgencias, con una morbilidad y mortalidad superior al 7% [3],[4]. El síncope es una manifestación de diferentes procesos y por lo tanto debe ser visto como un síntoma y no una enfermedad, y debe ser clasificado de acuerdo a la causa de base. Siempre es importante, especialmente en pacientes ancianos, descartar otras causas de síncope, tales como enfermedad carotidea oclusiva, hipersensibilidad del seno carotideo o hipotensión ortostática neural (neuropatía autonómica) [5]. Casi el 40% de la población general sufre de al menos un episodio de síncope a lo largo de su vida [6]. El síncope vasovagal es el tipo más común de síncope. La incidencia pico se da en la adolescencia. La mayoría de los pacientes con síncope vasovagal son mujeres jóvenes entre 15 y 45 años de edad. El síncope vasovagal puede ser resultado de algún tipo de estrés emocional (el cual se comporta como gatillo) o cambio de postura, tal como el adoptar de forma repentina la posición de pie. El síncope vasovagal generalmente va precedido por sensación de mareo, debilidad, náusea, diaforesis o problemas visuales. Es interesante remarcar que el síncope vasovagal, síndrome de taquicardia postural ortostática, el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia tienen una causa de base en común: una disfunción del sistema nervioso autónomo, y por lo tanto se agrupan en un término: “Disautonomías” [7],[8]. El sistema nervioso autónomo regula funciones fisiológicas que no dependen de la consciencia (digestión, frecuencia cardiaca, presión arterial, etcétera). Consiste en dos subsistemas: el simpático y el parasimpático (o vagal). El primero es un estimulante de funciones neurovegetativas mientras que el segundo las deprime. Son tradicionalmente vistos como sistemas antagonistas y normalmente están en equilibrio: si uno está activo el otro es inhibido para compensar. Cuando se pierde este balance, pueden aparecer diversos síntomas incluyendo disnea, taquicardia, fatiga, parestesia, mareo, dolor muscular, síndrome de intestino irritable, dolor torácico, ansiedad, depresión y/o síncope. La manifestación del síncope y la presencia de manifestaciones clínicas de intolerancia ortostática (fatiga, mareo, etcétera) son de gran importancia y magnitud puesto que pueden conducir a una incapacidad [9]; por lo tanto, cualquier intento para disminuirlos o evitarlos debe ser tomado en consideración.
Antecedentes históricos
La primera mención de vagotonía como una entidad clínica corresponde a los doctores Eppinger y Hess, quienes publicaron en libro titulado “Die Vagotonie” [10] en 1910. En su libro mencionan que la bradicardia sinusal podía ser controlada, aunque de forma temporal, mediante la administración de una sustancia vagolítica tal como atropina. Más tarde, muchos investigadores continuaron los esfuerzos para definir vagotonía en una forma más precisa. Para una excelente reseña histórica sobre este tema, incluyendo un análisis exhaustivo de la tesis del Profesor Salvador Zubirán («Vagotonía», publicada en la Ciudad de México en 1923) referimos al lector al artículo escrito por los doctores Delgado y Estañol [11].
El término “síncope vasovagal” fue introducido por Sir Thomas Lewis [12] pero Da Costa había observado previamente manifestaciones clínicas similares en soldados que pelearon durante la guerra civil en los Estados Unidos de América [13] y lo llamó «corazón irritable». Desde entonces, a los síntomas sin explicación médica que surgían en los soldados en tiempos de guerra se les ha otorgado diversos términos genéricos, y aún tan reciente como en 1990 se les agrupó dentro del término “síndromes de guerra” o “desórdenes post-combate”. Para una revisión completa referimos al lector al trabajo de Jones [14]. En breve, durante la Primera Guerra Mundial, doctores británicos encontraron manifestaciones clínicas similares en los soldados y lo llamaron “acción desorganizada del corazón”; Lewis lo llamó “corazón del soldado” o “síndrome de esfuerzo” y Levine le dio un nombre más científico: “astenia neurocirculatoria” [15]. El Profesor Ignacio Chávez, en 1933, en su libro “Cinco lecciones de cardiología clínica” reportó, tras haber estudiado un paciente con síncope: “dado que se queja de dolor en muchos sitios anatómicos al mismo tiempo y con gran intensidad, es muy probable que no tenga lesiones en ninguno de ellos, y que la enfermedad provenga del sistema neurovegetativo” [16]. Durante la Segunda Guerra Mundial, se notó nuevamente que en respuesta al estrés durante el combate aparecían síntomas somáticos en los soldados, incluyendo fatiga, palpitaciones, cefalea, diarrea, dificultad para concentrarse y alteraciones del sueño. Inicialmente conocido como “neurosis de guerra”, el uso de dicho término se rechazó más tarde puesto que implicaba que los soldados estaban enfermos, lo cual ejercía presión en los militares para tomar responsabilidad de ellos como pacientes [12]. En 1941 Wood [17] lo atribuyó a una forma de psiconeurosis, y en la tercera edición (1968) de su libro lo incluyó dentro de las manifestaciones cardiovasculares de psicopatías. La interrelación de los aspectos psicológicos y el síncope vasovagal está hoy en día bien documentada [18],[19]. Los hallazgos más recientes relacionados a trastornos post-combate son aquellos de la Guerra del Golfo (1990-1991). Algunos reportes confirman que puede existir disfunción del sistema nervioso autónomo en veteranos de la Guerra del Golfo con fatiga crónica [20],[21],[22].
Fisiopatología del síncope vasovagal
Tono autonómico basal en el síncope vasovagal
Existen resultados controversiales respecto a parámetros basales del tono autonómico entre pacientes con síncope y los controles (individuos sanos). La Tabla 1 [23],[24],[25],[26],[27] muestra una lista de estudios que incluyen dominios de tiempo y frecuencia, variabilidad de frecuencia cardiaca y microneurografía. La mayoría han fallado en demostrar una diferencia en los valores medios de los índices de variabilidad de frecuencia cardiaca entre sujetos normales y pacientes con síncope vasovagal. Solamente Shim et al [27] encontraron evidencia de un incremento en el tono vagal basal en niños con síncope vasovagal. Una observación interesante fue reportada por Guzmán y colaboradores [24]: encontraron una disminución en la media de la desviación de la raíz cuadrada de los intervalos R-R (RMSD) y un ratio más alto de baja frecuencia/alta frecuencia (BF/AF ratio) en sujetos con una prueba de inclinación positiva (HUT) con una respuesta vasodepresora en comparación con aquellos con una respuesta cardioinhibitoria o mixta. Este hallazgo podría implicar un tono simpático incrementado en el grupo vasodepresor aunque otros investigadores no lo han reproducido.
Recientemente, Efremov y colaboradores [26] reportaron que el análisis de la variabilidad de frecuencia cardiaca dentro de los primeros 20 minutos pasivos en la prueba de inclinación demostraron que los pacientes con síncope inducido por nitroglicerina se caracterizan por presentar una disminución de la actividad parasimpática, lo cual no ocurre en pacientes con una respuesta negativa a la nitroglicerina. En pacientes que tuvieron una prueba de inclinación positiva, dos parámetros espectrales de la variabilidad de frecuencia cardiaca: frecuencia cardiaca y poder total tuvieron una disminución significativa de la fase pasiva a la fase con utilización de nitroglicerina, mientras que en los sujetos negativos la frecuencia cardiaca promedio y los valores de poder total no cambiaron. Estamos completamente de acuerdo con Efremov y colaboradores en que “se necesita más investigación para evaluar si un análisis apropiado de la variabilidad de frecuencia cardiaca puede mejorar la diferenciación entre diferentes tipos de síncope”.

Tabla 1. Estudios sobre tono basal autónomo en syncope vasovagal.

Respuesta neurohumoral a la posición de pie
En los humanos, el mantener un suministro adecuado de sangre a los órganos vitales al estar de pie desafiando la gravedad constituye un reto fisiológico importante. El estar de pie debería ser considerado un esfuerzo para nuestras capacidades reguladoras de la circulación; se requiere que la estructura y el buen funcionamiento del corazón, los vasos sanguíneos, y el sistema nervioso autónomo estén intactos. También es relevante un volumen sanguíneo adecuado y la habilidad de los músculos esqueléticos de las piernas para comprimir las venas y facilitar el regreso de la sangre al corazón. El cambio de la posición decúbito a ortostática resulta en la acumulación de 300 a 800 ml de sangre en las extremidades inferiores y la circulación esplácnica, causando hipovolemia central, debido a una disminución en el retorno venoso al corazón con reducción concomitante del llenado ventricular izquierdo (precarga), con caída transitoria del volumen de salida del ventrículo izquierdo y la presión arterial. Para un mejor entendimiento del reflejo barorreceptor, referimos al lector a un excelente artículo en español publicado por Estañol y colaboradores [28] en 2011. En resumen, la actividad del sistema nervioso simpático es regulada en primer lugar por mecanorreceptores (barorreceptores), los cuales detectan cambios en la presión arterial, y en un grado menor por quimiorreceptores. Los barorreceptores arteriales (receptores de alta presión) están localizados en el seno carotideo y arco aórtico, y los barorreceptores cardiopulmonares (receptores de baja presión) en las grandes venas, aurículas (receptores A y B, reflejo de Bainbridge [un incremento en la presión o una distención aumentada de la aurícula derecho causa aceleración del latido cardiaco, también llamado “efecto Bainbridge”]), y ventrículos (reflejo Bezold-Jarisch). En estos mecanorreceptores, los canales iónicos son activados por estiramiento y modulan la actividad eferente simpática mandando información aferente al núcleo del tracto solitario (tractus solitarius) [29].
Los barorreceptores responden a la disminución en el retorno venoso y presión arterial que ocurre al momento de tomar la posición de pie con un incremento en la actividad simpática eferente y una disminución en el tono p arasimpático, lo cual resulta en un incremento de la frecuencia cardiaca e inotropismo, así como vasoconstricción arterial periférica. Por lo tanto, la hipovolemia central trnasitoria con una caída transitoria concomitante del volumen de salida del ventrículo izquierdo resulta en una distención más baja de los barorreceptores del seno carotídeo y el arco aórtico, con una reducción de la actividad barorrefleja aferente al tronco cerebral, con una consecuente activación simpática eferente e inhibición parasimpática que finalmente incrementa la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica, en un intento, por lo general exitoso, de restaurar el volumen de salida cardiaco y la presión arterial. Para ayudar a minimizar la reducción en la presión arterial ortostática, se ha descrito un incremento en la reabsorción de fluidos asociada con un incremento en resistencias periféricas totales [30],[31]. Tras una recuperación de la caída inicial de la presión arterial durante el ortostatismo, el volumen sanguíneo disminuye lentamente debido a la filtración microvascular.
En condiciones normales, el estrés ortostático evoca vasoconstricción compensatoria en múltiples lechos vasculares incluyendo los músculos esqueléticos. La actividad de los nervios simpáticos de los músculos se podría registrar en los humanos por microneurografía; se trata de una evaluación directa de la actividad nerviosa simpática en individuos conscientes [32] y está estrechamente ligada a la presión arterial vía el mecanismo barorreflejo de cada persona. En respuesta a una inclinación progresiva, en individuos sanos esta actividad simpática incrementa y se correlaciona con el grado de inclinación [33].
Jacob y colaboradores [34], estudiaron los cambios neurohumorales en respuesta al ortostatismo en individuos saludables y notaron un rápido y progresivo incremento en la descarga de noradrenalina, resultando en un incremento en la actividad de los nervios simpáticos y una disminución en la noradrenalina sérica [35]. La correlación estrecha entre la frecuencia cardiaca y la concentración de adrenalina plasmática descrita por Jacob [34] sugiere que esto puede provocar el incremento en la frecuencia cardiaca durante los primeros minutos del reto ortostático. El incremento en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina estimula los receptores alfa-1 adrenérgicos e induce vasoconstricción. Estos autores también mostraron elevación sostenida de la aldosterona e incremento en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estas respuestas estuvieron correlacionadas con la hipovolemia transitoria asociada con el desplazamiento del fluido intravascular a las venas de distintos compartimentos incluyendo abdomen, región pélvica y extremidades. El incremento en la actividad de renina y aldosterona ejerce múltiples efectos compensatorios para mantener la postura: incremento en la reabsorción tubular renal de sodio, vasoconstricción directa y facilitamiento de la descarga de noradrenalina actuando en neuronas noradrenérgicas presinápticas, y posiblemente en el sistema nervioso central.
Respuesta simpática al reto ortostático en la prueba de inclinación y su supresión previa al síncope vasovagal
Dada la importancia del sistema nervioso simpático en regular la respuesta a los cambios posturales, se ha considerado que diversos grados de disfunción simpática están involucrados en la intolerancia ortostática. Los primeros estudios en investigar la fisiopatología del síncope vasovagal mostraron que un reflejo paradójico y compensatorio estaba involucrado. La llamada “teoría ventricular” postula que los barorreceptores reaccionan a la disminución en la presión arterial con una activación del sistema nervioso simpático, causando una mayor respuesta inotrópica y cronotrópica, así como vasoconstricción periférica [36]. Esta teoría sugiere que las contracciones vigorosas de un ventrículo izquierdo depletado en volumen causa activación debido al estiramiento de las fibras C del corazón (mecanorreceptores formados por fibras desmienilizadas encontrados en aurículas, ventrículos y arteria pulmonar). Esta estimulación de fibras C aferentes produce una supresión “paradójica” del tono simpático periférico y un incremento en el tono vagal, causando vasodilatación y bradicardia [37]. Observaciones más recientes refutaron esta teoría. Novak y colaboradores [38] usando mediciones ecocardiográficas del ventrículo izquierdo y la fracción de expulsión no encontraron evidencia de un vaciamiento cardiaco progresivo previo al síncope; y Liu y colaboradores [39], usando medidas del esfuerzo y engrosamiento de la pared segmental del ventrículo izquierdo, no encontraron evidencia de la activación de mecanorreceptores en esta cámara.
La interrupción abrupta de la actividad nerviosa simpática de la vasculatura de los músculos esqueléticos, representando una “caída” simpática, ha sido considerado un paso importante para la vasodilatación que lleva a la hipotensión. Estudios previos mostraron que previo al síncope vasovagal, la actividad simpática eferente medida con microneurografía, disminuía progresivamente o era interrumpida de forma abrupta [40]. Esta reducción en la actividad simpática estuvo directamente relacionada con la presión arterial media, mientras que la actividad parasimpática medida por análisis espectral de la variabilidad de la frecuencia cardiaca permaneció por debajo de lo basal, sugiriendo que el control simpático de la resistencia periférica total fue el mecanismo responsable del síncope vasovagal. Morillo y colaboradores [23] demostraron que durante ≈100 segundos antes del establecimiento del presíncope, las presiones sistólica y diastólica y la actividad simpática de los nervios musculares tendía a bajar (p=0,015, 0,054 y 0,19). Cuando se estableció el presíncope, la microneurogafía promedio y la presión arterial bajaron de forma abrupta. Este estudio estableción el concepto de “retiro simpático” como el principal mecanismo que precede al síncope vasovagal. Mosqueda-Garcia y colaboradores [33] encontraron que el incremento inicial en la actividad simpática (medido por la microneurografía) en respuesta a los cambios en el volumen circulatorio en el ortostatismo, fue diferente entre los pacientes con síncope vasovagal y los controles: estuvo reducida en el primer grupo. Estos pacientes también mostraron una reducción en el incremento máximo en la microneurografía y noradrenalina plasmática que fueron inadecuados para compensar el descenso significativo en la presión arterial. Esta respuesta fue seguida por la inactividad nerviosa y la aparición del síncope. Estos autores también observaron reducciones significativas en las respuestas barorreflejas en pacientes que estuvieron en decúbito; ellos postularon por lo tanto que una disminución en la respuesta barorrefleja podría explicar la incapacidad de estos pacientes para incrementar actividad simpática eferente en respuesta a una caída en la presión arterial. Estos resultados coinciden con los presentados por Bechir y colaboradores [41], quienes también encontraron que pacientes con síncope vasovagal también presentaron una respuesta barorrefleja disminuida durante el reto ortostático y la microneurografía. De forma interesante, estos pacientes tuvieron un tono simpático incrementado en condiciones basales. Este incremento en la modulación del tono simpático vasomotor basal podría depletar su reserva y prevenir el incremento del tono simpático vasomotor eferente para apoyar a las resistencias periféricas durante el estrés ortostático. Sin embargo, observaciones hechas por Vaddadi y colaboradores [42], desacreditan la idea de que el “gatillo” final responsable para una reacción vasovagal ortostática es la inhibición del sistema nervioso simpático, mostrando que la actividad simpática eferente (medida por microneurografía) permaneció normal en nueve de diez pacientes. En estas circunstancias, una hipótesis alterna podría ser que la reducción en la fracción de expulsión es el evento fisiológico predominante que causa la hipotensión. En un estudio reciente conducido en 56 pacientes con sospecha de síncope vasovagal, bajo una prueba de inclinación, se observó una reducción del 50% en la fracción de expulsión, mientras que las resistencias vasculares sistémicas permanecieron estables hasta que se presentó el presíncope [43].
Desórdenes funcionales de las proteínas de los nervios simpáticos
Vaddadi y colaboradores [44] compararon dos grupos de pacientes con síncope vasovagal: aquellos con presión arterial normal en decúbito (sistólica>100 mmHg) con aquellos con presión arterial baja en decúbito (sistólica≤ 100 mmHg). Ambos tipos de pacientes tuvieron un amortiguamiento importante de las concentraciones de noradrenalina plasmática (“rebosamiento” o “derrame” de noradrenalina) en respuesta a la prueba de inclinación, indicando una falla en el sistema nervioso simpático para responder al reto ortostático. Para explicar estos resultados, analizaron las proteínas involucradas en la transmisión neural simpática (síntesis, reserva, salida y recaptación de noradrenalina). Pacientes con síncope vasovagal del grupo 1, que estuvieron “normotensos” en el decúbito, mostraron una reducción en la expresión de tirosin hidroxilasa. Esta enzima es responsable de la producción de noradrenalina, así que un nivel bajo de la misma podría explicar la disminución en la concentración de este neurotransmisor. En contraste, pacientes del grupo 2 (hipotensos en decúbito) mostraron concentraciones elevadas del transportador de noradrenalina. Ese último es responsable del aclaramiento de noradrenalina en la hendidura sináptica para terminar la señal nerviosa. Una expresión aumentada del transportador de noradrenalina podría depurar noradrenalina de una forma más rápida, reduciendo la vasoconstricción compensatoria y predisponiendo a hipotensión postural. Más tarde discutiremos los potenciales usos terapéuticos de este hallazgo.
Inervación miocárdica adrenérgica
Kochiadakis y colaboradores [25] mostraron que pacientes con síncope vasovagal tuvieron un alto grado de disturbio en la inervación miocárdica adrenérgica y múltiples defectos en la inervación adrenérgica. El análisis semi-cuantitativo de la inervación adrenérgica mostró un ratio C/M (corazón/mediastino) significativamente más bajo en pacientes sincopales comparado con el grupo control. Por lo contrario, la tasa de aclaramieinto de 123I-MIBG fue significativamente mayor en pacientes con síncope vasovagal. Ellos sugieren un posible predominio de la actividad adrenérgica cardiaca en aquellos con gammagrafía cardiaca anormal MIBG. El decremento en la toma de MIBG pudiera ser una consecuencia indirecta de ya sea noradrenalina circulante crónicamente incrementada o un incremento en la descarga de noradrenalina miocárdica. La tasa de aclaramiento incrementada pudiera también reflejar un aumento en la actividad nerviosa simpática cardiaca.
Genética del sistema nervioso simpático en el síncope vasovagal
Ha sido bien demostrado que pacientes con síncope vasovagal frecuentemente tienen un familiar de primer grado también afectado [45]. Aunque la participación de la genética en el síncope vasovagal ha sido discutida, alguna evidencia sugiere que hay un componente genético mayor: los receptores adrenérgicos. Los estudios muestran una asociación entre prueba de inclinación positiva en pacientes con síncope y la presencia de polimorfismos de dos receptores adrenérgicos, el Arg389Gly de beta-1 [46] y el Arg347Cys del alfa-1a (α1a) [47]. Desgraciadamente, estos hallazgos no se han reproducido.
Betabloqueadores en síncope vasovagal
Basado en la información previamente presentada, no es sorpresa que los betabloqueadores fueran empleados en el tratamiento del síncope vasovagal desde el inicio [48]. Aunque los resultados iniciales en el uso de betabloqueadores en estudios clínicos no controlados o al ser comparados con tratamiento estándar parecieran prometedores, hay varios estudios controlados, comparados con placebo, en los cuales no se ha demostrado un efecto real de estos fármacos (Tabla 2). Sin embargo, es importante describir algunas de las limitaciones de estos estudios. En primer lugar, debe ser considerado que todos los estudios publicados tienen una muestra pequeña; algunos de ellos incluyeron menos de 10 pacientes. También es importante mencionar que el seguimiento fue corto (Tabla 2) en la mayoría de ellos. El único estudio aleatorizado con un tamaño de muestra adecuado fue síndrome de taquicardia postural ortostática [49] y no pudo demostrar ningún beneficio con el uso de betabloqueadores. Sin embargo, debe ser notado que se utilice una dosis fija de metoprolol en todos los pacientes, sin individualizar la dosis, lo que probablemente justifica la ausencia de resultados positivos. Una dosis fija de metoprolol puede afectar los resultados ya que no todos los pacientes lo toleran. En nuestra práctica clínica hemos aprendido que, dependiendo del individuo, algunas veces es necesario empezar con una dosis muy baja de metoprolol (25-50 mg/día) e incrementarla progresivamente cada 2-4 semanas. En el estudio mencionado (Prevention of Syncope Trial, POST), los investigadores incrementaron la dosis de 50 mg a 100 mg dos veces al día en 3-5 días. Esto pudiera explicar la alta incidencia de abandono del estudio en el grupo que tomó metoprolol (22%). Sin embargo, un subanálisis del estudio mostró que el metoprolol fue efectivo en pacientes mayores de 42 años [50]. Apoyando este descubrimiento, Benditt y colaboradores [51] reportaron que en estos pacientes las diferencias relacionadas con la edad estuvieron relacionadas con la cantidad de catecolaminas circulantes. Ellos encontraron que aunque las concentraciones basales de adrenalina y noradrenalina fueron similares en sujetos jóvenes y en aquellos mayores de 40 años, el ratio de adrenalina y noradrenalina incrementó mucho en pacientes jóvenes. Basado en estos descubrimientos, actualmente está en curso un estudio placebo-controlado sobre el uso de metoprolol en sujetos con síncope vasovagal mayores de 40 años [52]. En una revisión, Raj y Coffin [53], propusieron que los betabloqueadores pueden ser una opción terapéutica razonable para pacientes con síncope vasovagal e hipertensión arterial sistémica.

Tabla 2. Resumen de estudios de betabloqueadores (BB) en el sincope vasovagal.*

Vyas y colaboradores [54] publicaron un metanálisis de todos los estudios sobre diferentes opciones de tratamiento en el síncope vasovagal. Se incluyeron trece estudios en el análisis de pacientes tratados con betabloqueadores. En este metanálisis hubo diferencias significativas a favor de los betabloqueadores cuando se lanzaron los 13 estudios. Una revisión sistemática de la literatura mostró que el tratamiento con betabloqueadores fue significativamente mejor en comparación con la terapia estándar. Sin embargo, no se encontraron diferencias en todos los estudios al compararlos con placebo, otros fármacos o marcapasos [55].
Propiedades farmacológicas de los betabloqueadores y su efecto en el síncope vasovagal
Algunos aspectos que no pueden ser cubiertos por el metanálisis y revisiones sistemáticas con las diferentes propiedades farmacológicas de los betabloqueadores. El factor más relevante en sujetos con síncope vasovagal es la actividad simpática intrínseca, lo cual limita el efecto de bradicardia de algunos betabloqueadores tal como el pindolol. Aunque este efecto puede ser útil para evitar más bradicardia en sujetos con tendencia a frecuencia cardiaca baja, también puede estar asociado con palpitaciones, lo cual puede limitar su uso. A este respecto, la titulación de la dosis es un factor muy importante que no se ha tomado en cuenta en estudios previos. También es importante para la especificidad a los órganos objetivo de los betabloqueadores. Las diferencias entre antagonistas no selectivos (con o sin actividad alfa antagonista) en comparación con el selectivo beta-antagonista-1 tampoco han sido abordados de forma adecuada. El uso de agentes con actividad vasodilatadora arteriolar (ej. labetalol, carvedilol, nebivolol) puede ser más util en el subgrupo de pacientes que también sufren de hipertensión reactiva, pero podría dañar a pacientes propensos a presión arterial baja. Finalmente, la afinidad de algunso betabloqueadores, tal como pindolol, para el subtipo de receptors de serotonina 1A (5-HT1A) para depresión pudiera también ser parte del efecto en el síncope vasovagal [56].
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina en síncope vasovagal
Como se mencionó, la recaptación de noradrenalina en la hendidura sináptica, hecha posible por el transportador de noradrenalina, es el mecanismo principal de inactivación de esta catecolamina. Por lo tanto, la acción del transportador de noradrenalina es un factor clave en su regulación. Concentraciones aumentadas del transportador de noradrenalina o un incremento en su función resultarían en una inactivación mayor de noradrenalina y viceversa (una disminución en su concentración o menor actividad del transportador de noradrenalina implicaría mayor acción de los receptores adrenérgicos). En un caso con síndrome de taquicardia postural ortostática, Goldstein y colaboradores [57] encontraron una mutación que disminuyó la función del transportador de noradrenalina en 98%, demostrando por primera vez una relación entre una función disminuida de este transportador con hiperactividad simpática clínica, manifestada por taquicardia postural.
Por otro lado, una actividad incrementada del transportador de noradrenalina, aclarando más rápidamente el neurotransmisor, reduciría la vasoconstricción compensadora predisponiendo a hipotensión ortostática. Esta posibilidad teórica es apoyada por diversos estudios. Schroeder y colaboradores [58] mostraron una mejor tolerancia a la prueba de inclinación bajo tratamiento con inhibidor del transportador de noradrenalina (reboxetina) comparada con placebo en 18 sujetos sanos. La reboxetina es un fármaco que es usado como antidepresivo. Bajo placebo, ocurrió una reacción vagal en el 50% de los individuos (9 de 18), mientras que sólo un individuo sufrió desmayo (5%) bajo reboxetina. Expandieron su observación con 51 sujetos sanos sin historia de síncope [59]. En este grupo, compararon dos inhibidores del transportador de noradrenalina: sibutramina (un fármaco usado para pérdida de peso) o reboxetina. Mostraron nuevamente una mayor tolerancia al ortostatismo pasivo durante la prueba de inclinación; la duración de la prueba antes de que el paciente presentara reacción vagal incrementó de 29 ± 2 a 35 ± 1 min (p = 0,001) cuando el sujeto estaba bajo el efecto de cualquiera de estos dos inhibidores. Una excelente revisión de estos hallazgos y sus implicaciones fue expuesto por el principal autor de estos trabajos en el 2012 [60]. Sheldon y colaboradores [61] reportaron que cinco de siete pacientes muy sintomáticos con múltiple recurrencia de síncope vasovagal (32 eventos en promedio por mes) tratados con sibutramina mostraron una reducción en la frecuencia de desmayos por más del 50%.
Se retiró la sibutramina del mercado en muchos países, incluyendo México, al mostrar un estudio incremento en la tasa de eventos cardiovasculares (infarto agudo al miocardio y evento vascular cerebral) en personas con enfermedad cardiaca previa. Ramírez y colaboradores [62] reportaron que la atomoxetina, un inhibidor del transportador de noradrenalina aprobado para el tratamiento del déficit de atención, podía incrementar la presión arterial en individuos con falla autonómica. La atomoxetina fue aún mejor que la midodrina en mejorar la presión arterial al adoptar la posición ortostática en un grupo de 65 pacientes con falla autonómica severa (causado por enfermedad de Parkinson, atrofia múltiple sistémica o falla autonómica pura). Por lo tanto, la atomoxetina podría ser una opción terapéutica para síncope vasovagal dada su disponibilidad en muchos países en la posibilidad de utilizar dosis pediátricas.
Conclusiones
Al momento, los betabloqueadores son considerados un placebo porque no hay evidencia fuerte sobre su uso. Sin embargo, se necesitan con urgencia más estudios sobre el uso de betabloqueadores en síncope vasovagal basados en la información presentada en este documento y en el hecho de que aún son usados en la práctica clínica dada la excelente respuesta reportada por expertos clínicos. Un estudio multicéntrico (POST-5) se está llevando a cabo en un intento de probar esta hipótesis. Estudios recientes en la inhibición de la recaptación de noradrenalina con agentes específicos han mostrado resultados prometedores en esta entidad y ameritan más investigación.
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El síncope vasovagal.

Filed under: General,vasculo cerebral,Vegetativo — Enrique Rubio @ 21:20

El síncope vasovagal.
El síncope vasovagal es un tipo de intolerancia ortostática. Este término se usa para referirse al síncope que resulta de mecanismos reflejos asociados con vasodilatación inapropiada y grados variables de bradicardia. También es conocido como síncope reflejo, síncope neurocardiogénico o síncope neuralmente mediado.
El síncope es un problema clínicamente significativo, responsable del 1% de las admisiones hospitalarias y 3% de las visitas a las salas de urgencias, con una morbilidad y mortalidad superior al 7% [3],[4]. El síncope es una manifestación de diferentes procesos y por lo tanto debe ser visto como un síntoma y no una enfermedad, y debe ser clasificado de acuerdo a la causa de base.
El 40% de la población general sufre de al menos un episodio de síncope a lo largo de su vida [6]. El síncope vasovagal es el tipo más común de síncope. La incidencia pico se da en la adolescencia. La mayoría de los pacientes con síncope vasovagal son mujeres jóvenes entre 15 y 45 años de edad. El síncope vasovagal puede ser resultado de algún tipo de estrés emocional (el cual se comporta como gatillo) o cambio de postura, tal como el adoptar de forma repentina la posición de pie. El síncope vasovagal generalmente va precedido por sensación de mareo, debilidad, náusea, diaforesis o problemas visuales. Es interesante remarcar que el síncope vasovagal, síndrome de taquicardia postural ortostática, el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia tienen una causa de base en común: una disfunción del sistema nervioso autónomo, y por lo tanto se agrupan en un término: “Disautonomías” [7],[8]. El sistema nervioso autónomo regula funciones fisiológicas que no dependen de la consciencia (digestión, frecuencia cardiaca, presión arterial, etcétera). Consiste en dos subsistemas: el simpático y el parasimpático (o vagal). El primero es un estimulante de funciones neurovegetativas mientras que el segundo las deprime. Son tradicionalmente vistos como sistemas antagonistas y normalmente están en equilibrio: si uno está activo el otro es inhibido para compensar. Cuando se pierde este balance, pueden aparecer diversos síntomas incluyendo disnea, taquicardia, fatiga, parestesia, mareo, dolor muscular, síndrome de intestino irritable, dolor torácico, ansiedad, depresión y/o síncope. La manifestación del síncope y la presencia de manifestaciones clínicas de intolerancia ortostática (fatiga, mareo, etcétera) son de gran importancia y magnitud puesto que pueden conducir a una incapacidad [9]; por lo tanto, cualquier intento para disminuirlos o evitarlos debe ser tomado en consideración .
Fisiopatología del síncope vasovagal

Existen resultados controversiales respecto a parámetros basales del tono autonómico entre pacientes con síncope y los controles (individuos sanos). La Tabla 1 [23],[24],[25],[26],[27] muestra una lista de estudios que incluyen dominios de tiempo y frecuencia, variabilidad de frecuencia cardiaca y microneurografía. La mayoría han fallado en demostrar una diferencia en los valores medios de los índices de variabilidad de frecuencia cardiaca entre sujetos normales y pacientes con síncope vasovagal. Solamente Shim et al [27] encontraron evidencia de un incremento en el tono vagal basal en niños con síncope vasovagal.
Estar de pie debería es un esfuerzo para nuestras capacidades reguladoras de la circulación; y para ello se requiere el buen funcionamiento del corazón, los vasos sanguíneos, y el sistema nervioso autónomo estén intactos. También es relevante un volumen sanguíneo adecuado y la habilidad de los músculos esqueléticos de las piernas para comprimir las venas y facilitar el regreso de la sangre al corazón. El cambio de la posición decúbito a ortostática resulta en la acumulación de 300 a 800 ml de sangre en las extremidades inferiores y la circulación esplácnica, causando hipovolemia central, debido a una disminución en el retorno venoso al corazón con reducción concomitante del llenado ventricular izquierdo (precarga), con caída transitoria del volumen de salida del ventrículo izquierdo y la presión arterial.
La actividad del sistema nervioso simpático es regulada en primer lugar por mecanorreceptores (barorreceptores), los cuales detectan cambios en la presión arterial, y en un grado menor por quimiorreceptores. Los barorreceptores arteriales (receptores de alta presión) están localizados en el seno carotideo y arco aórtico, y los barorreceptores cardiopulmonares (receptores de baja presión) en las grandes venas, aurículas (receptores A y B, reflejo de Bainbridge [un incremento en la presión o una distención aumentada de la aurícula derecho causa aceleración del latido cardiaco, también llamado “efecto Bainbridge”]), y ventrículos (reflejo Bezold-Jarisch). En estos mecanorreceptores, los canales iónicos son activados por estiramiento y modulan la actividad eferente simpática mandando información aferente al núcleo del tracto solitario (tractus solitarius) [29].
Los barorreceptores responden a la disminución en el retorno venoso y presión arterial que ocurre al momento de tomar la posición de pie con un incremento en la actividad simpática eferente y una disminución en el tono p arasimpático, lo cual resulta en un incremento de la frecuencia cardiaca e inotropismo, así como vasoconstricción arterial periférica. Por lo tanto, la hipovolemia central transitoria con una caída transitoria concomitante del volumen de salida del ventrículo izquierdo resulta en una distención más baja de los barorreceptores del seno carotídeo y el arco aórtico, con una reducción de la actividad barorrefleja aferente al tronco cerebral, con una consecuente activación simpática eferente e inhibición parasimpática que finalmente incrementa la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica, en un intento, por lo general exitoso, de restaurar el volumen de salida cardiaco y la presión arterial. Para ayudar a minimizar la reducción en la presión arterial ortostática, se ha descrito un incremento en la reabsorción de fluidos asociada con un incremento en resistencias periféricas totales [30],[31]. Tras una recuperación de la caída inicial de la presión arterial durante el ortostatismo, el volumen sanguíneo disminuye lentamente debido a la filtración microvascular.
En condiciones normales, el estrés ortostático evoca vasoconstricción compensatoria en múltiples lechos vasculares incluyendo los músculos esqueléticos. La actividad de los nervios simpáticos de los músculos se podría registrar en los humanos por microneurografía; se trata de una evaluación directa de la actividad nerviosa simpática en individuos conscientes [32] y está estrechamente ligada a la presión arterial vía el mecanismo barorreflejo de cada persona. En respuesta a una inclinación progresiva, en individuos sanos esta actividad simpática incrementa y se correlaciona con el grado de inclinación [33].
La correlación estrecha entre la frecuencia cardiaca y la concentración de adrenalina plasmática descrita por Jacob [34] sugiere que esto puede provocar el incremento en la frecuencia cardiaca durante los primeros minutos del reto ortostático. El incremento en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina estimula los receptores alfa-1 adrenérgicos e induce vasoconstricción. El incremento en la actividad de renina y aldosterona ejerce múltiples efectos compensatorios para mantener la postura: incremento en la reabsorción tubular renal de sodio, vasoconstricción directa y facilitamiento de la descarga de noradrenalina actuando en neuronas noradrenérgicas presinápticas, y posiblemente en el sistema nervioso central.
Dada la importancia del sistema nervioso simpático en regular la respuesta a los cambios posturales, se ha considerado que diversos grados de disfunción simpática están involucrados en la intolerancia ortostática. Los primeros estudios en investigar la fisiopatología del síncope vasovagal mostraron que un reflejo paradójico y compensatorio estaba involucrado. La llamada “teoría ventricular” postula que los barorreceptores reaccionan a la disminución en la presión arterial con una activación del sistema nervioso simpático, causando una mayor respuesta inotrópica y cronotrópica, así como vasoconstricción periférica La interrupción abrupta de la actividad nerviosa simpática de la vasculatura de los músculos esqueléticos, representando una “caída” simpática, ha sido considerado un paso importante para la vasodilatación que lleva a la hipotensión. Estudios previos mostraron que previo al síncope vasovagal, la actividad simpática eferente medida con microneurografía, disminuía progresivamente o era interrumpida de forma abrupta [40]. Esta reducción en la actividad simpática estuvo directamente relacionada con la presión arterial media, mientras que la actividad parasimpática medida por análisis espectral de la variabilidad de la frecuencia cardiaca permaneció por debajo de la opinión y que lo basal, sugiriendo que el control simpático de la resistencia periférica total fue el mecanismo responsable del síncope vasovagal. En un estudio reciente conducido en 56 pacientes con sospecha de síncope vasovagal, bajo una prueba de inclinación, se observó una reducción del 50% en la fracción de expulsión, mientras que las resistencias vasculares sistémicas permanecieron estables hasta que se presentó el presíncope [43].
Luego a para Vaddadi y colaboradores [44] compararon dos grupos de pacientes con síncope vasovagal: aquellos con presión arterial normal en decúbito (sistólica>100 mmHg) con aquellos con presión arterial baja en decúbito (sistólica≤ 100 mmHg). Una expresión aumentada del transportador de noradrenalina podría depurar noradrenalina de una forma más rápida, reduciendo la vasoconstricción compensatoria y predisponiendo a hipotensión postural.
Kochiadakis y colaboradores [25] mostraron que pacientes con síncope vasovagal tuvieron un alto grado de disturbio en la inervación miocárdica adrenérgica y múltiples defectos en la inervación adrenérgica. La tasa de aclaramiento incrementada pudiera también reflejar un aumento en la actividad nerviosa simpática cardiaca.
Los pacientes con síncope vasovagal frecuentemente tienen un familiar de primer grado también afectado [45]. Aunque la participación de la genética en el síncope vasovagal ha sido discutida, alguna evidencia sugiere que hay un componente genético mayor: los receptores adrenérgicos. Los estudios muestran una asociación entre prueba de inclinación positiva en pacientes con síncope y la presencia de polimorfismos de dos receptores adrenérgicos, el Arg389Gly de beta-1 [46] y el Arg347Cys del alfa-1a (α1a) [47]. Desgraciadamente, estos hallazgos no se han reproducido.
Los betabloqueadores fueran empleados en el tratamiento del síncope vasovagal desde el inicio [48]. Pero todos los estudios publicados tienen una muestra pequeña; algunos de ellos incluyeron menos de 10 pacientes. También es importante mencionar que el seguimiento fue corto (Tabla 2) en la mayoría de ellos. El único estudio aleatorizado con un tamaño de muestra adecuado fue síndrome de taquicardia postural ortostática [49] y no pudo demostrar ningún beneficio con el uso de betabloqueadores. y Coffin [53], propusieron que los betabloqueadores pueden ser una opción terapéutica razonable para pacientes con síncope vasovagal e hipertensión arterial sistémica.
Vyas y colaboradores [54] publicaron un metanálisis de todos los estudios sobre diferentes opciones de tratamiento en el síncope vasovagal. Se incluyeron trece estudios en el análisis de pacientes tratados con betabloqueadores. En este metanálisis hubo diferencias significativas a favor de los betabloqueadores cuando se lanzaron los 13 estudios. Una revisión sistemática de la literatura mostró que el tratamiento con betabloqueadores fue significativamente mejor en comparación con la terapia estándar. Sin embargo, no se encontraron diferencias en todos los estudios al compararlos con placebo, otros fármacos o marcapasos [55].
Algunos aspectos que no pueden ser cubiertos por el metanálisis y revisiones sistemáticas con las diferentes propiedades farmacológicas de los betabloqueadores. El factor más relevante en sujetos con síncope vasovagal es la actividad simpática intrínseca, lo cual limita el efecto de bradicardia de algunos betabloqueadores tal como el pindolol. Aunque este efecto puede ser útil para evitar más bradicardia en sujetos con tendencia a frecuencia cardiaca baja, también puede estar asociado con palpitaciones, lo cual puede limitar su uso. A este respecto, la titulación de la dosis es un factor muy importante que no se ha tomado en cuenta en estudios previos. También es importante para la especificidad a los órganos objetivo de los betabloqueadores. Las diferencias entre antagonistas no selectivos (con o sin actividad alfa antagonista) en comparación con el selectivo beta-antagonista-1 tampoco han sido abordados de forma adecuada. El uso de agentes con actividad vasodilatadora arteriolar (ej. labetalol, carvedilol, nebivolol) puede ser más util en el subgrupo de pacientes que también sufren de hipertensión reactiva, pero podría dañar a pacientes propensos a presión arterial baja. Finalmente, la afinidad de algunso betabloqueadores, tal como pindolol, para el subtipo de receptors de serotonina 1A (5-HT1A) para depresión pudiera también ser parte del efecto en el síncope vasovagal [56].
La recaptación de noradrenalina en la hendidura sináptica, hecha posible por el transportador de noradrenalina, es el mecanismo principal de inactivación de esta catecolamina. Por lo tanto, la acción del transportador de noradrenalina es un factor clave en su regulación. Concentraciones aumentadas del transportador de noradrenalina o un incremento en su función resultarían en una inactivación mayor de noradrenalina y viceversa (una disminución en su concentración o menor actividad del transportador de noradrenalina implicaría mayor acción de los receptores adrenérgicos). En un caso con síndrome de taquicardia postural ortostática, Goldstein y colaboradores [57] encontraron una mutación que disminuyó la función del transportador de noradrenalina en 98%, demostrando por primera vez una relación entre una función disminuida de este transportador con hiperactividad simpática clínica, manifestada por taquicardia postural.
Por otro lado, una actividad incrementada del transportador de noradrenalina, aclarando más rápidamente el neurotransmisor, reduciría la vasoconstricción compensadora predisponiendo a hipotensión ortostática. Esta posibilidad teórica es apoyada por diversos estudios. Schroeder y colaboradores [58] mostraron una mejor tolerancia a la prueba de inclinación bajo tratamiento con inhibidor del transportador de noradrenalina (reboxetina) comparada con placebo en 18 sujetos sanos. La reboxetina es un fármaco que es usado como antidepresivo. Bajo placebo, ocurrió una reacción vagal en el 50% de los individuos (9 de 18), mientras que sólo un individuo sufrió desmayo (5%) bajo reboxetina. Expandieron su observación con 51 sujetos sanos sin historia de síncope [59]. En este grupo, compararon dos inhibidores del transportador de noradrenalina: sibutramina (un fármaco usado para pérdida de peso) o reboxetina. Mostraron nuevamente una mayor tolerancia al ortostatismo pasivo durante la prueba de inclinación; la duración de la prueba antes de que el paciente presentara reacción vagal incrementó de 29 ± 2 a 35 ± 1 min (p = 0,001) cuando el sujeto estaba bajo el efecto de cualquiera de estos dos inhibidores. Una excelente revisión de estos hallazgos y sus implicaciones fue expuesto por el principal autor de estos trabajos en el 2012 [60]. Sheldon y colaboradores [61] reportaron que cinco de siete pacientes muy sintomáticos con múltiple recurrencia de síncope vasovagal (32 eventos en promedio por mes) tratados con sibutramina mostraron una reducción en la frecuencia de desmayos por más del 50%.
Se retiró la sibutramina del mercado en muchos países, incluyendo México, al mostrar un estudio incremento en la tasa de eventos cardiovasculares (infarto agudo al miocardio y evento vascular cerebral) en personas con enfermedad cardiaca previa. Ramírez y colaboradores [62] reportaron que la atomoxetina, un inhibidor del transportador de noradrenalina aprobado para el tratamiento del déficit de atención, podía incrementar la presión arterial en individuos con falla autonómica. La atomoxetina fue aún mejor que la midodrina en mejorar la presión arterial al adoptar la posición ortostática en un grupo de 65 pacientes con falla autonómica severa (causado por enfermedad de Parkinson, atrofia múltiple sistémica o falla autonómica pura). Por lo tanto, la atomoxetina podría ser una opción terapéutica para síncope vasovagal dada su disponibilidad en muchos países en la posibilidad de utilizar dosis pediátricas.
Conclusiones
Los betabloqueadores son considerados un placebo porque no hay evidencia fuerte sobre su uso. Sin embargo, se necesitan con urgencia más estudios sobre el uso de betabloqueadores en síncope vasovagal basados en la información presentada en este documento y en el hecho de que aún son usados en la práctica clínica dada la excelente respuesta reportada por expertos clínicos. Un estudio multicéntrico (POST-5) se está llevando a cabo en un intento de probar esta hipótesis. Estudios recientes en la inhibición de la recaptación de noradrenalina con agentes específicos han mostrado resultados prometedores en esta entidad y ameritan más investigación.

7 enero 2020

LA ARTERIOSCLEROSIS

Filed under: General,vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 20:53


La aterosclerosis es un fenómeno patológico focal que afecta a las grandes arterias, principalmente la aorta y las coronarias, carótidas, ilíacas y femorales. El desarrollo de la afección vascular se caracteriza por un comienzo temprano denominado fatty streak o estría grasa. Con el paso de los años este proceso, que es considerado reversible, incrementa su acumulación lipídica y en la adolescencia ya se presentan las primeras lesiones fibrosas. En los años siguientes, estas placas se agrandan y modifican, y en la mayoría de los casos todos estos procesos cursan asintomáticos: la ulceración de la placa, su rotura y trombosis son lo que precipita el evento clínico. Por último, actualmente existe una controversia sobre la clasificación, estandarización y correlación clínica de las placas. Esperamos que los conceptos de este artículo proporcionen al lector los conocimientos y las definiciones objetivas que permitan una mejor comprensión de la implicación de los factores de riesgo, el desarrollo de arteriosclerosis y sus manifestaciones clínicas
La característica fundamental de esta enfermedad es el depósito de material en la luz de la arteria
Una placa de ateroma es un cúmulo de colesterol en la pared de una arteria.
Esto se genera porque en condiciones en que el colesterol en la sangre está elevado este hace que la pared de los vasos sanguíneos sea permeable a este colesterol y se acumule en el interior de las arterias.
Junto con el colesterol van a pasar al interior de las arterias leucocitos, en concreto los monocitos.
Ya dentro de la pared van a comerse el colesterol y se genera una célula muy dañina para la pared vascular que se llama célula espumosa. Que son monocitos cargados de colesterol. muy inflamatorias y producen también muchos radicales libres. Eso va a poder en algún momento facilitar que la placa de ateroma se pueda romper y facilitar que las plaquetas se activen y que se forme un trombo.
Las placas de ateroma más peligrosas son las más pequeñas porque son las más inestables.

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Historia natural de la arteriosclerosis.
Las arterias sufren un proceso natural a lo largo de la vida que se caracteriza por incremento en el espesor del área de la íntima, pérdida de elasticidad, aumento del contenido en calcio y modificaciones en su diámetro; estos cambios ocurren en el sistema arterial principal y se conocen con el nombre genérico de arteriosclerosis. En contraste con este proceso natural, la aterosclerosis es un fenómeno patológico focal que afecta a las grandes arterias, principalmente la aorta y las coronarias, carótidas, ilíacas y femorales. En el año 1958, un estudio realizado por la OMS definió la aterosclerosis como una combinación variable de cambios en la íntima de las arterias consistente en una acumulación focal de lípidos, hidratos de carbono complejos, sangre y productos sanguíneos, tejido fibroso y depósito de calcio, que se asocia con cambios en la íntima media arterial2. Una de las últimas teorías considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria y fibroproliferativa excesiva, que se cronifica y no ejerce efecto protector de una serie de agresiones de la íntima arterial que favorecen el depósito de lípidos, lo que influye en la progresión de la placa3.
Las lesiones arterioscleróticas resultan de una variedad de procesos patogénicos que incluye la formación de macrófagos espumosos y muerte y acumulación de lípido extracelular, desplazamiento y reducción de la matriz intercelular estructural y las células musculares lisas, la generación de depósitos minerales, la inflamación crónica, neovascularización, rotura de la superficie de la lesión y formación o transformación de hematoma o trombo en tejido fibromuscular.
A principios de siglo, fueron identificados dos tipos de lesión que se asociaron con la aterosclerosis: la denominada por Rockitansky estría grasa y la placa fibrosa descrita por Virchow4. Sin embargo, estos dos tipos de lesiones no fueron universalmente aceptados como expresión temprana y avanzada de una misma enfermedad. Ludwig Aschoff reconoció en 1924 dos componentes en la enfermedad, uno lipídico en jóvenes (aterosis o ateromatosis) y otro escleroso, fibrolipídico en la edad adulta, llamado aterosclerosis5-7. De hecho el autor habla de tres estados de desarrollo: aterosis en niños, aterosis en adolescentes y aterosclerosis en adultos, que constituyen las lesiones fibrolipídicas (placas fibrosas).
Los conocimientos actuales comienzan a mediados del siglo xx con los distintos estudios anatomopatológicos llevados a cabo en poblaciones de jóvenes fallecidos de forma violenta, realizados con el propósito de estimar la prevalencia de lesiones, y que han supuesto un avance en el estudio del desarrollo de la lesión aterosclerótica. Estos trabajos se realizaban observando las lesiones en la íntima arterial con la sola ayuda de la vista una vez abiertas longitudinalmente, lo que permitía hacer una rápida estimación del porcentaje de íntima arterial con lesiones ateroscleróticas, y la descripción o clasificación se hacía básicamente con los términos utilizados por Aschoff, además de introducir algunos términos empleados por otros autores. Dentro de este contexto podemos referirnos a los trabajos de Enos de los años cincuenta8 en los que da un sustrato anatómico a la hipótesis de que la aterosclerosis comienza en la infancia y se desarrolla en las décadas siguientes, objetivando en jóvenes soldados fallecidos en la guerra de Corea la existencia de lesiones arterioscleróticas avanzadas (en el 77% de los corazones existía alguna evidencia de arteriosclerosis coronaria, con lesiones que iban desde el mero engrosamiento fibroso hasta la oclusión total). Algunos grupos de investigadores9,10 describen una clasificación que consiste en la secuencia de estría grasa, placa fibrosa y lesión complicada (por hemorragia, fisura o ulceración y desarrollo de hematoma o trombo). Además de estos tres términos mencionados, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)11 de los años cincuenta incluye el término ateroma, que supone lesiones avanzadas con un componente predominantemente lipídico para diferenciarla de aquellas con un componente predominantemente colágeno, que serían las placas fibrosas. La secuencia de Aschoff y las clasificaciones establecidas en los años cincuenta, incluida la de la OMS, fueron aceptadas, y esta organización dirigió a varios grupos de expertos para investigar las características de la lesión aterosclerótica. En 1958 uno de estos grupos dirigidos por Holman10 examinó las aortas de 256 individuos jóvenes de Nueva Orleans y elaboraron un informe al Comité de Lesiones de la Sociedad Americana para el Estudio de la Aterosclerosis, señalando que la calcificación de cualquier lesión aterosclerótica era uno de los procesos que contribuían a su complicación (placa), y estos mismos autores consideraron que las placas calcificadas y las complicadas comportaban igual gravedad, por lo que las llamaron placa complicada. Esta clasificación fue utilizada en el Proyecto Internacional de Arteriosclerosis (IAP) y distinguía entre estría grasa, placa fibrosa y la lesión calcificada o complicada con hemorragia, ulceración o trombosis (tabla 1). En 1969 Strong y McGuill continuaron el estudio de Nueva Orleans e incluyeron las coronarias, detectando placas fibrosas en la segunda década de la vida. Durante los años sesenta y setenta, científicos del IAP que estudiaron autopsias de diferentes orígenes geográficos encontraron estrías grasas en la aorta como un fenómeno universalmente presente en la juventud.

Haimovici12 consideró en 1977 que había un estadio preclínico (estría y placa fibrosa no obstructiva) y dos estadios clínicos, el de aterosclerosis sintomática y el de necrosis de diversos órganos. En 1986 Ross resumió los grandes avances sobre la patogenia y planteó la hipótesis denominada monoclonal13.
En los años ochenta un grupo de científicos inició un estudio para investigar la asociación de factores de riesgo de enfermedad coronaria con la aterosclerosis en adolescentes y adultos jóvenes, estudio conocido con las siglas PDAY (Pathological Determinants Atherosclerosis in Youth), que agrupó 14 laboratorios de los EE.UU. y ha aportado datos muy valiosos en este campo.
En 1992 Fuster propuso una clasificación basada en la patofisiología, con tres tipos de lesiones. A partir de ese año y a través de varias publicaciones, Stary propone una nueva clasificación de la lesión aterosclerótica en seis tipos, ampliada posteriormente a ocho, basándose en la microscopia y en datos obtenidos de arterias coronarias y aortas procedentes de 1.286 autopsias1
Las lesiones de aterosclerosis son el resultado de una variedad de procesos patogénicos, desde la formación de la célula espumosa del macrófago, la apoptosis celular, la acumulación del lípido celular, el desplazamiento y la reducción de la matriz intercelular estructural y la proliferación de las células del músculo liso, los depósitos minerales, la inflamación crónica, la neovascularización, las roturas de la lesión y la formación y transformación de hematoma y trombosis, y por último al tejido fibromuscular. Estos procesos varían en su evolución. En las fases avanzadas de enfermedad, muchos de los procesos pueden correr al unísono y otros no.
La progresión de la arteriosclerosis coronaria describe la morfología de la lesión y fases en relación con las manifestaciones clínicas. El color amarillo indica la acumulación lipídica, el rojo la trombosis y la hemorragia y, por último, el verde la calcificación y el tejido fibroso. Los números romanos indican los tipos de lesión. Las fases 1 y 2 son asintomáticas: la fase 1 con lesiones tempranas I-III, que evolucionan en una fase 2 a lesiones IV-Va, lesiones avanzadas que siguen sin producir sintomatología. En la fase 3, la lesión tipo VI (que son placas complicadas con defectos en la superficie, con hemorragia o depósito de trombo) puede producir clínica de angina o bien, en una fase 4, este mismo tipo de lesión VI, si llega a obstruir por completo el vaso, puede producir síntomas agudos de infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable o muerte súbita. Estas mismas lesiones tipo VI pueden evolucionar hacia la fibrosis o calcificación (lesión tipo Vb-c) y en una fase 5, producir sintomatología de angina o bien constituir una oclusión silente14,17.
En los últimos años se han sistematizado los estudios multicéntricos, y el estudio PBDAY es un ejemplo de ello. Se trata de un estudio llevado a cabo conjuntamente por la OMS y la ISFC (International Society and Federation Cardiology)15 y que recoge casos de autopsias realizadas a población juvenil de cuatro continentes. Para caracterizar la aterosclerosis utiliza las definiciones de lesiones lipídicas, que incluyen depósitos lipídicos que se tiñen con Sudán IV, y lesiones sobreelevadas, áreas de lesión intimal elevadas y duras a la palpación.
los nuevos conocimientos en la patogenia de la aterosclerosis han ido modificando la forma de clasificar la lesión aterosclerótica, y así podemos referirnos básicamente a una primera clasificación, la propuesta por la IAP que ha sido utilizada ampliamente en diversos estudios, y que distingue entre: a) estría grasa o lesiones lipídicas, que consiste en depósitos lipídicos que se tiñen con Sudán IV, todas áreas intimales ligeramente elevadas; b) placa fibrosa o lesiones sobreelevadas (raised lesions) que incluyen áreas de lesión intimal elevadas, duras a la palpación en la inspección macroscópica y que corresponden a placas fibrosas o fibroateromatosas con contenido lipídico o sin él, y c) la lesión calcificada o complicada con hemorragia, ulceración o trombosis.
Una nueva clasificación fue la propuesta en 1992 por Fuster17 basada en la patofisiología y diferenciando tres tipos de lesión. El tipo I supone cambios funcionales en el endotelio con acumulación de monocitos y lípidos en la íntima; el tipo II incluye pérdida de células endoteliales, agregación plaquetaria y proliferación moderada de células musculares lisas, y el tipo III, rotura de lesiones con formación de trombos, importante proliferación de células musculares e incorporación del trombo al interior del vaso causando permanente e importante engrosamiento.
Otra de las clasificaciones, la propuesta y llevada a cabo por Stary, basada en los hallazgos histológicos, distingue entre ocho tipos de lesiones. El American Heart Asociation’s Commitee on Vascular Lesions recomendó hace algunos años una clasificación numérica de los tipos de lesiones definidas histológicamente, y esta clasificación se consideró oportuna y apropiada. Diversos estudios realizados en autopsias utilizando estos métodos histológicos aportaron nueva luz sobre la composición de las lesiones y sobre la diversidad de mecanismos implicados en su desarrollo. Tras la revisión de estos nuevos datos, el Comité recomendó el uso de esta nomenclatura numérica estándar para remplazar a una variedad de términos vagos y duplicados. La clasificación de la AHA se ha desarrollado y usado para comunicar los resultados sobre la composición de lesiones en diversos estudios.
De la clasificación morfológica de Stary puede decirse que es muy útil para tipificar las lesiones ateroscleróticas y que además diferencia el engrosamiento intimal adaptativo de la aterosclerosis inicial, aunque reconoce que en ciertas localizaciones este engrosamiento intimal (del que distingue la forma excéntrica y la difusa) puede favorecer el comienzo de la arteriosclerosis (zonas proclives a la aterosclerosis), mientras que otras zonas son resistentes a no ser que existan concentraciones muy elevadas de lipoproteínas aterogénicas.
En las arterias coronarias normales el grosor de la capa íntima es desigual, encontrándose áreas relativamente delgadas con otras de mayor grosor que representan adaptaciones del vaso en las áreas de mayor flujo sanguíneo y tensión de la pared (engrosamiento adaptativo de la media). Estas áreas están presentes desde el nacimiento, se autolimitan en el crecimiento, no obstruyen el flujo sanguíneo a ninguna edad y generalmente cuando se producen lesiones arterioscleróticas se localizan particularmente en las regiones que muestran dicho engrosamiento adaptativo. En general, el engrosamiento adaptativo de la íntima se encuentra en las regiones próximas a las bifurcaciones arteriales, y en estas áreas el número de macrófagos es hasta tres veces superior al número encontrado en las áreas que no evidencian dicho engrosamiento, y algunos de estos macrófagos pueden contener gotas de lípidos en su citoplasma y constituir lo que denominamos células espumosas1.
Este engrosamiento está compuesto por dos capas distintas, una en contacto con la luz formada por proteoglucanos, escasas fibras elásticas y macrófagos aislados, y otra musculoelástica (capa adyacente a la media) llamada así por su riqueza en células musculares lisas y fibras elásticas, y que también contiene mucho colágeno. El engrosamiento excéntrico es focal y está asociado con ramas y orificios de salida de arterias. El difuso en las coronarias es menor que el excéntrico, aunque más extenso.
Este engrosamiento adaptativo intimal ya fue descrito en aortas fetales humanas por Thoma (1883, 1920). Sin embargo, algunos autores no distinguen este engrosamiento intimal y ha sido designado como aterosclerótico porque es en estos lugares donde comienza la acumulación de lipoproteínas cuando exceden un valor crítico. Como fenómeno adaptativo se acepta que es autolimitado y responde a fuerzas hemodinámicas en localizaciones arteriales específicas.
Clasificación de Stary
Lesión de tipo I
Consiste en cambios iniciales y mínimos que no aumentan el espesor de la pared arterial más allá de lo normal para esta zona. El término lesión inicial también se ha utilizado para definir este tipo de lesión. El sustrato anatómico consiste en pequeños grupos de macrófagos que contienen gotas lipídicas citoplásmicas (macrófagos espumosos) observables en la íntima. Estos cambios son en ocasiones tan sutiles que diferenciar lesiones tipo I de lesiones tipo 0 (normalidad) es una tarea bastante subjetiva, y al interpretar los resultados de numerosos trabajos (teniendo en cuenta que se realizan después del año de vida) ha de suponerse que se parte de lesión tipo I, ya que siempre hay un grado mínimo demacrófagos en la íntima (figs. 4 y 5).

Las lesiones iniciales de aterosclerosis ejemplificadas aquí nos presentan el inicio de la lesión con el cúmulo lipídico en la íntima arterial. Estas lesiones, descritas siguiendo la clasificación de Stary, se presentan uniformemente en todas las poblaciones estudiadas, aunque son más predominantes en las sociedades occidentales con dietas ricas en grasa saturada y colesterol. Ambas lesiones ocurren a edades tempranas, la tipo II corresponde a la llamada estría grasa. Estas lesiones contienen principalmente células espumosas (macrófagos cargados de lípido intracelular). Son lesiones asintomáticas que no estrechan la pared del vaso.
Lesión de tipo II
Incluye lo que macroscópicamente se define como estría grasa, que consiste en placas de coloración amarillenta depositadas en la superficie intimal arterial. Con la técnica de Sudán III o IV estas placas adquieren una tonalidad rojiza, visible en el examen macroscópico, por lo que algunos estudios las han definido como lesiones sudanofílicas. Las características microscópicas de las lesiones tipo II son más evidentes que las tipo I, y contienen mayor número de macrófagos espumosos (es lo que se ha denominado cúmulo intracelular de lípidos). Los estudios microscópicos han determinado que si bien todas las estrías fibrosas corresponden a lesiones tipo II, no todas se manifiestan macroscópicamente en forma de estría grasa (figs. 4 y 5).
Lesión de tipo III
También conocida como lesión intermedia, lesión transicional o preateroma, y se aplica a aquellas lesiones que morfológica y químicamente se encuentran entre las lesiones tipo II y las tipo IV (o ateroma), y que están constituidas por abundantes acumulaciones de macrófagos espumosos, algunos de los cuales vierten este material al exterior, dando lugar a acumulaciones de lípidos extracelulares, en general en escasa proporción (fig. 6).

. La lesión tipo IV (siguiendo la clasificación de Stary) se considera una lesión avanzada. Está formada básicamente por un centro lipídico (flecha) de lípido extracelular en el que en algunos casos pueden encontrarse cristales de colesterol. En su desarrollo y evolución puede sufrir rotura de la capa que cubre la acumulación lipídica y tener lugar una complicación.
Conocida como ateroma, este tipo de lesión es considerada como lesión avanzada debido a la desorganización de la íntima. Se define por la presencia masiva de abundantes acumulaciones de lípidos extracelulares que se observan como masas lipídicas (núcleos lipídicos) al microscopio óptico y suelen localizarse en la capa musculoesquelética. Estas lesiones pueden incluir la presencia de cristales de colesterol, y en algunos casos este centro lipídico es lo bastante grande para observarlo a simple vista cuando se corta la arteria; no obstante, en algunos casos no determinan estrechez del lumen vascular. Las lesiones tipo IV comienzan a aparecer en la segunda mitad de la segunda década de la vida, pueden estrechar la luz arterial sólo mínimamente y no ser visibles angiográficamente, pero ser productoras de síntomas (clínicamente relevantes) por el desarrollo de fisuras en su superficie, hematomas o trombo. Este tipo de lesión suele aparecer en la áreas de engrosamiento intimal adaptativo de tipo excéntrico: luego el ateroma es, al menos inicialmente, una lesión excéntrica. Es el equivalente a lo que otros autores describen como placa, placa fibrolipídica, o placa fibrosa18. Cuando la placa se enriquece en colágeno y después en tejido fibroso, la lesión se etiqueta como tipo V. La importancia potencial del tipo IV puede ser muy importante, aunque no estreche la luz, ya que se considera a este tipo de lesión vulnerable a la rotura debido a la abundancia de macrófagos.
Lesión de tipo V
Las lesiones tipo V, VI, VII y VIII son lesiones ateroscleróticas más avanzadas1,14,15,19,20. La medida biológica usada para designar estas lesiones es la desestructuración y deformidad de una parte de la íntima, que incluye entre otros cambios la presencia de depósitos de

calcio. Se dan desde la cuarta década de la vida. No necesariamente son visibles angiográficamente, y tampoco han de ser lesiones clínicamente manifiestas. Tienen un alto predominio de tejido conjuntivo fibroso; cuando el nuevo tejido es parte de una lesión con un centro lipídico (el tipo IV) este tipo de morfología se denomina fibroateroma o lesión Va. Si presenta zonas de calcificación, se denomina tipo Vb y, por último, si el centro lipídico no existe o es en general mínimo, se llama Vc. Estas lesiones, por regla general, estrechan las arterias más que las tipo IV y desarrollan hendiduras, hematomas y trombosis con importantes consecuencias clínicas.
El aspecto clínico más destacado de estas lesiones consiste en causar el 20% de las muertes coronarias súbitas y los infartos de miocardio que generalmente ocurren en ausencia de trombo luminal. Por otra parte, las lesiones de más del 75% motivan la mayoría de los accidentes vasculares clínicos. Por último, en los pacientes con angina estable tienen una reducción de la luz de más del 50% con una frecuencia de presencia de trombo del 20%. En conclusión, estas lesiones graves estrechan la luz del vaso y presentan una importante reducción del flujo de sangre arterial.
La morbimortalidad de las placas se presenta principalmente en las tipo IV y V, en las que se producen frecuentemente rotura de la superficie de la lesión con hematoma o hemorragia y depósito de trombo19.
Rotura de un aneurisma disecante que recorre toda la longitud de la aorta y produjo la muerte de un sujeto de 67 años. La sangre se introduce entre la íntima y la capa media disecando las dos capas y provocando un robo de sangre del torrente sanguíneo.
Son lesiones complicadas que tienen depósitos trombóticos visibles y hemorragia además de lípido y colágeno (fibroateroma complicado o lesiones complicadas). Se suelen subdividir en VIa: rotura de la superficie con trombo y hemorragia como componentes importantes; tipo VIb: presencia de trombo sin hemorragia, y tipo VIc: hemorragia sin trombo. Clínicamente, las lesiones complicadas con presencia de trombo obstructivo pero lábil se conocen como lesiones inestables, y serían el equivalente morfológico de la angina inestable.
Son múltiples las causas que determinan hemorragia y depósito trombótico. La erosión o ulceración de la lesión es una de las causas bien conocidas. La fisura de la superficie causaría una hemorragia masiva dentro de la lesión, depósito trombótico, rápida expansión de la lesión

y síntomas. Las hemorragias que se producen dentro de la lesión a veces tienen su origen en la rotura de los capilares neoformados. El depósito trombótico en la lesión puede formarse en ausencia de defectos de superficie o hemorragia por cambios en el flujo sanguíneo secundarios a la deformidad que imparte a la superficie una lesión sobreelevada, facilitando el depósito de plaquetas en individuos susceptibles. En personas con episodios isquémicos, se han encontrado niveles de fibrinógeno plasmático elevados.
Muchas lesiones tipo VI aparecen tras la tercera o cuarta década de la vida, tras pasar primero la fase de ateroma (tipo IV); sin embargo, también se han encontrado fisuras o hemorragias masivas asociadas a lesiones de tan sólo estría grasa. En realidad este tipo de lesión es una situación extrema y más avanzada de las lesiones ya descritas de tipo IV y V.
Lesiones tipo VII (lesión calcificada)
En la cuarta década, algunas lesiones aterosclerosas avanzadas se mineralizan, y se les aplica el término lesión tipo VII. El depósito de calcio reemplaza el depósito extracelular de células muertas y lípidos. La cantidad de calcio es variable y, aunque a veces en lesiones tipo IV de jóvenes también pueden verse pequeñas partículas de calcio cristalino con ayuda del microscopio, el tipo VII se usa para describir lesiones con mineralización importante, aunque exista también depósito de lípidos y tejido fibroso.
Lesiones tipo VIII (lesión fibrótica)
Algunas lesiones ateroscleróticas, con frecuencia en arterias de extremidades inferiores, pueden estar formadas enteramente por cicatriz de colágeno, con mínimo componente lipídico o sin él (bien porque haya desaparecido o porque nunca lo haya habido). Pueden obstruir severamente la luz de arterias de mediano calibre u ocluirlas totalmente. El término fibrótico es el que mejor definiría este tipo de lesión.
Formación de trombos
El deterioro funcional o la pérdida de pequeños grupos de células del endotelio vascular, podría facilitar la formación de trombos y evolucionar hacia un defecto de la superficie con hematoma o hemorragia. Esta complicación se relaciona con alteraciones del flujo en las divisiones y acodaduras de las arterias, donde se forman turbulencias21,22.
Las lesiones con trombo pueden sufrir tres procesos diferentes: rotura, erosión y, con menos frecuencia, calcificación del nódulo. La rotura de placa se define como un área de solución de continuidad de una capa fibrosa (a diferencia del trombo que está en continuidad con el

núcleo necrótico). Se da típicamente en grandes núcleos necróticos y en capas fibrosas discontinuas, se encuentra en el 60% de los individuos que mueren súbitamente a causa de un trombo intraluminal y, con menos frecuencia, es causa de muerte en varones de menos de 50 años y mujeres mayores de esa edad. Los factores de riesgo más predictivos para este tipo de lesión son la hipercolesterolemia, escaso colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), y elevada razón de colesterol total/cHDL. La erosión de la placa muestra una zona sin endotelio, con exposición de una íntima arterial constituida por células musculares lisas y proteoglucanos y, sorprendentemente, el sitio erosionado contiene mínima inflamación. La erosión de la placa es un fenómeno muy común en mujeres y varones menores de 50 años, constituye el 40% de casos de muertes súbitas cardíacas trombóticas y está asociada al consumo de tabaco, especialmente en mujeres premenopáusicas.
Las lesiones de aterosclerosis avanzadas que contienen trombos son frecuentes en la cuarta década de vida y edades más tardías. En un reciente estudio poblacional con individuos comprendidos entre 30 y 59 años22, se observó que un 38% presentaba trombos en la aorta (figura de trombo ilíaco). Las fisuras y hematomas que se localizan por debajo de los depósitos del trombo en muchos casos pueden repetirse, y esta repetición durante meses o años de hematomas recurrentes y pequeños en una lesión contribuye al estrechamiento gradual de la luz arterial. En algunos casos, el trombo continúa expandiéndose y termina por ocluir el lumen arterial en un lapso relativamente corto (horas o pocos días).
Clasificaciones en controversia
En un reciente artículo sobre muerte súbita de origen cardíaco, Virmany19, después de emitir algunas críticas, lanza una nueva propuesta de clasificación, diferente de la establecida por la AHA. Establece que el esquema de clasificación numérica romana modificada por códigos de letras es una lista muy larga y de difícil recuerdo y que dicha clasificación implica un orden de modelo lineal de progresión de la lesión. Considera que es un sistema ambiguo, porque no deja claro si hay una sola sucesión de eventos durante la progresión de todas las lesiones. Propone un esquema de clasificación más simple y más fácil de utilizar que define siete lesiones: xantoma intimal, engrosamiento intimal, engrosamiento intimal patológico, capa fibrosa de ateroma, capa fibrosa delgada de ateroma, nódulo calcificado y placa fibrocalcificada.
El paradigma actual se basa en la creencia de que la lesión tipo IV (lesión avanzada o ateroma) descrita por la AHA es «estable» porque el núcleo lipídico que constituye el centro de la lesión está cubierto por una consistente capa fibrosa celular. Si aceptamos el argumento de Virchow, esta capa fibrosa que envuelve la masa lipídica (core) de la placa de ateroma, es análoga a la cápsula que contiene un absceso y, al igual que un absceso, la placa puede romperse. La rotura de la capa fibrosa expone el material lipídico «trombogénico», comenzando la agregación plaquetaria, la formación de coágulo y la trombosis y oclusión. La capa fibrosa puede ser gruesa o delgada. Las capas delgadas son las que ser rompen más fácilmente. La cápsula fibrosa delgada se define como aquella con un espesor menor de 65 µm. Como se ha descrito, las lesiones tipo IV y V son las que presentan un centro lipídico y una cápsula fibrosa; pues bien, la rotura de la placa es causante del 60% de las muertes súbitas de origen coronario. Los autores definen la cápsula fibrosa como una capa distinta de tejido conjuntivo que cubre el centro lipídico completamente, formada por células del músculo liso en una matriz de colágeno-proteoglucanos, con grados variables de infiltración de macrófagos y linfocitos.
Progresión de las lesiones y factores implicados
Progresión de la aterosclerosis con la edad
Que el proceso de aterosclerosis se inicia en la infancia es bien conocido desde los años cincuenta, cuando Holman describió, en autopsias de niños norteamericanos de tres o más años de edad, estrías grasas en algunas de las aortas analizadas23.
Las lesiones tipo III pueden aparecer inmediatamente después de la pubertad y por su composición constituyen una transición entre las lesiones tempranas y las avanzadas. Las lesiones tipo IV, frecuentes en la tercera década, son lesiones histológicamente avanzadas. Las lesiones tipo V y VI se inician en la tercera década de la vida y son las lesiones predominantes en personas mayores.
Los resultados obtenidos por McGill et al26, así como los reportados por otros estudios27-30, han mostrado una susceptibilidad especial de la aorta torácica para desarrollar lesiones incipientes tipo estría grasa, pero los estudios anatomopatológicos no encuentran un porcentaje significativo de lesiones avanzadas y no observan por tanto correlación entre la presencia de estría grasa y su progresiva evolución a lesión avanzada, fenómeno este que sí se observa en otros vasos arteriales(coronarias)31.
La extensión de las lesiones en aorta y coronarias, presenta diferencias cuando los grupos de estudio son ajustados por sexo. La estría grasa se desarrolla por igual tanto en aorta como en coronarias de varones y mujeres incluso en la aorta, las mujeres pueden superar al varón en cuanto a número de lesiones24. A mayor edad, las lesiones aórticas son equiparables en ambos sexos, mientras que las lesiones coronarias avanzadas observadas en los varones duplican las observadas en las mujeres32. Diversos estudios de composición química, patrón histológico y con microscopia electrónica evidenciaron que tanto la estría grasa como las lesiones avanzadas en las arterias coronarias y aorta33-38 tienen similitudes en sus componentes estructurales, pero difieren en su cantidad. De ello podríamos concluir que la estría grasa evoluciona a placa fibrosa.
No existe correlación entre la composición y el tamaño de las lesiones con el grado de obstrucción y las manifestaciones clínicas, excepto en el caso de lesiones tipo I-III, las cuales son casi siempre pequeñas y clínicamente silentes. Las lesiones avanzadas del tipo IV al VI pueden obstruir el lumen arterial de arterias de mediano calibre y producir manifestaciones clínicas o, estar presentes y ser clínicamente silentes. Los hallazgos de numerosos estudios anatomopatológicos sugieren que las manifestaciones clínicas están más a menudo asociadas con lesiones menos avanzadas que la lesión tipo VI. Las lesiones tipo IV, por regla general, no obliteran totalmente el lumen arterial, en parte debido a la facilidad de expansión del vaso afectado, pero podrían llegar a obstruirlo totalmente si se incrementan los valores lipídicos con el consecuente aumento de grosor.
Hay pocas dudas o ninguna acerca del papel desempeñado por las placas fibrosas en el desarrollo de coronariopatía. El riesgo se inicia cuando las lesiones avanzadas alcanzan, en sujetos de mediana edad, el 30% de la íntima arterial32. Los individuos con manifestaciones clínicas presentan lesiones avanzadas en aproximadamente el 60% de la superficie intimal27,39,40. Estudios recientes con métodos angiográficos, ultrasonográficos e histoquímicos indican que las características de las lesiones avanzadas son predictivas del riesgo de presentar eventos oclusivos28.
Diversos estudios han servido para explicar el origen de la estría grasa y su evolución progresiva a placa fibrosa. Los macrófagos presentes en la pared arterial poseen receptores con gran afinidad para captar partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas por peroxidación lipídica, dando origen a las células espumosas (macrófagos cargados de lípidos). Este proceso puede acelerarse en presencia de grandes concentraciones plasmáticas de colesterol unido a LDL (cLDL) produciéndose una sobrecarga de células espumosas muertas que forman un cúmulo de lípido extracelular. Los macrófagos estimulan la acumulación de lípidos en las células musculares lisas subyacentes, generándose citocinas que a su vez atraen más macrófagos, lo que determina que el proceso inflamatorio se cronifique41. Por lo anteriormente expuesto, podemos deducir que la estría grasa es una manifestación de un proceso fisiológico que puede evolucionar hacia lesiones patológicas bajo ciertas condiciones en las que intervienen mecanismos moleculares y celulares. El origen del depósito lipídico en las placas fibrosas podría ser explicado por un proceso enzimático de hidrólisis de los fosfolípidos de las LDL, mediado por proteoglucanos presentes en la pared arterial. Esta forma de depósito de lípidos extracelulares es distinta de la ya mencionada vía que involucra captación de LDL por células espumosas32,42.
Relación entre los factores de riesgo y progresión de lesión
Las lesiones del endotelio vascular inducidas por factores de riesgo relacionados con el desarrollo de la arteriosclerosis pasan progresivamente de la estría grasa hasta lesiones más avanzadas. No obstante, estudios anatomopatológicos han puesto de manifiesto que cada factor de riesgo ejerce efectos de diversa magnitud según los territorios vasculares estudiados, así por ejemplo, la hipertensión arterial incide selectivamente en la presencia de aterosclerosis de las arterias cerebrales, mientras que el consumo de tabaco incrementa el desarrollo de aterosclerosis en aorta abdominal, arterias ilíacas y femorales43,33. En cada arteria se ha observado que existen áreas sensibles y resistentes al desarrollo de placa45,46, lo que sugiere que los factores de riesgo puedan afectar selectivamente regiones dentro de una arteria en particular, así como territorios vasculares diferentes.
En un pequeño pero significativo estudio cuyos resultados han sido publicados recientemente, se demuestra que en 20 sujetos de edades comprendidas entre los 35 y 86 años la calcificación de arterias coronarias no aumenta la tensión de la cápsula fibrosa ni favorece su rotura; en cambio, las lesiones de aterosclerosis con gran contenido lipídico en su núcleo determinan un espectacular incremento en la tensión de la cápsula fibro-calcificada, favoreciendo su rotura y la complicación de las manifestaciones clínicas48.
El Bogalusa Heart Study49, en sujetos de edades comprendidas entre 6 y 30 años y con lesiones de aterosclerosis aortocoronaria, observó una correlación positiva entre las concentraciones de cLDL, la edad y el porcentaje de superficie de arteria afectada con estría grasa. El PDAY describe la asociación entre índice de masa corporal (IMC) y la mayor extensión de estría grasa y lesión avanzada en la coronaria derecha de los hombres, pero no de la mujeres. Igualmente se han encontrado asociaciones entre tabaco y presencia de lesiones con incremento de células espumosas, y tabaco asociado con mayor extensión de lesiones avanzadas y estría grasa en aorta abdominal, no encontrándose asociación entre tabaco y extensión de lesiones en la coronaria derecha47.
Volviendo a los factores de riesgo lipídicos, este estudio ha puesto de manifiesto que concentraciones bajas de cHDL y altas de colesterol no transportado por HDL están asociadas positivamente con la extensión de la estría grasa y de lesiones avanzadas tanto en aorta abdominal como en coronaria derecha. Por último, la hipertensión favorece sólo el incremento de lesiones avanzadas en ambas arterias. Las observaciones morfológicas indican que existe una progresión continua de estría juvenil a lesión avanzada, que la asociación entre factores de riesgo con estría y lesión avanzada es similar y que la distribución topográfica de ambas lesiones es similar en las coronarias y en la aorta abdominal. Todo ello lleva a concluir que las estrías grasas, bajo ciertas condiciones y en ciertos sitios anatómicos evolucionan a placas fibrosas y eventualmente pueden sufrir otros cambios que directamente causen oclusión. La estría grasa parece ser la lesión inicial del proceso de aterosclerosis, inofensiva si permanece como tal.
Correlación de las lesiones con los síndromes clínicos
Las lesiones de aterosclerosis son el resultado de una variedad de complejos procesos patogénicos, en los que intervienen diferentes factores: formación de células espumosas, acumulación de lípidos extracelulares, desplazamiento, reducción de la matriz intercelular, presencia de células de músculo liso, depósito de calcio, inflamación crónica, neovascularización y, por último, rotura de las lesiones y formación y transformación del hematoma y la trombosis en tejido fibromuscular. Estos procesos son evolutivos, pueden predominar unos sobre otros y dar manifestaciones clínicas.
Síndromes coronarios
Las placas ateromatosas complicadas con procesos de erosión, fisuración o rotura sufren hemorragia, agregación plaquetaria y trombosis. En la mayoría de los casos, todo este proceso cursará asintomático, con un trombo no oclusivo o una hemorragia intraplaca, seguida de una fase de cicatrización, depósito de colágeno y fibrosis, cuyo resultado suele ser una placa estenótica estable. Pero, a veces, si el trombo es oclusivo, se traduce clínicamente como un síndrome coronario agudo.
Estos síndromes se caracterizan por la rapidez de progresión, y la rotura de la placa con el trombo intraluminal resultante desempeña un papel fundamental en la patogenia de los síntomas de insuficiencia coronaria. El grado de rotura de placa y la lesión resultante determinarán los síntomas clínicos. Si la lesión inicial se encuentra sólo en la superficie del endotelio, el estímulo de la trombogénesis es limitado, y lo más frecuente en estos casos es hallar un trombo mural sin síntomas clínicos. Si la lesión subyacente crece y la rotura es más profunda generando una fisura, ocurre el proceso trombótico-oclusivo que puede ser repetitivo en cuestión de minutos, con la consiguiente aparición de síntomas clínicos.
De hecho, algunos pacientes con angina inestable pueden tener oclusión intermitente del vaso afectado e isquemia. El hallazgo anatomopatológico de trombo y fisura es frecuente en los pacientes con infarto o muerte súbita. Por otra parte, la persistencia de lesión y daño celular no hará más que sostener una situación recurrente de trombosis que puede llevar a la oclusión gradual y, por supuesto, a la clínica de angina inestable, infarto o muerte súbita. Finalmente, si se produce la rotura o ulceración con exposición del centro lipídico y de la matriz de colágeno y se desencadenan los mecanismos inherentes a esta rotura, la oclusión trombótica será frecuente y generalmente se traduce clínicamente como infarto agudo de miocardio (entre 2 y 4 h como mucho) (fig. 10).

Infarto agudo de miocardio y rotura miocárdica.
Angina estable crónica y oclusión silenciosa
Los estudios angiográficos realizados en pacientes con angina inestable también se han correlacionado con los hallazgos obtenidos de autopsias. Estas lesiones generalmente tienen un contorno liso, con zonas de adelgazamiento y generalmente simétricas o excéntricas, otras son lesiones ricas en lípidos, generalmente pequeñas, que son propensas a la rotura; por otra parte las lesiones estenóticas severas tienden a ser fibróticas y estables. La presencia de clínica anginosa ocurre cuando el proceso trombótico no es completamente oclusivo, y generalmente es silencioso hasta el momento en que el coágulo se organiza comienza la clínica de angina de esfuerzo.
Las lesiones estenóticas graves tienden a progresar hacia la oclusión, la trombosis y el infarto, aproximadamente tres veces más que las lesiones menos graves, probablemente debido a los vasos colaterales bien desarrollados. En estudios prospectivos angiográficos ha quedado demostrado que los nuevos episodios coronarios se presentan en los pacientes con coronarias estenóticas entre el 35 y el 65%. Esto apoya el concepto de que el potencial trombogénico de las lesiones no requiere de estenosis avanzadas, sino que depende más de las características de la placa subyacente. Por esta razón en los últimos años los esfuerzos se han dirigido a la búsqueda de medidas de estabilización de las placas, fundamentalmente mediante el control de los valores de colesterol, y a la identificación de placas vulnerables con marcadores bioquímicos o mediante técnicas de imagen (resonancia magnética)51 (fig. 3).

El polígono de Willis es uno de los lugares en que existen aneurismas cerebrales. Dichos aneurismas pueden romperse por diversas causas y provocar la muerte del sujeto.
La enfermedad cerebrovascular es la causa de un elevado porcentaje de muertes, invalidez y discapacidad. La aterosclerosis es la causa más común de accidentes cerebrovasculares. Las lesiones anotomopatológicas típicas se encuentran en las bifurcaciones de las arterias carótida interna, vertebral en su origen y cerebral inferior posterior.
Al igual que en la aterosclerosis coronaria, la superficie luminal inestable en las arterias cerebrales es la causa de la lesión, la rotura, la trombosis y el desprendimiento del trombo, lo que determina en última instancia que la enfermedad se manifieste clínicamente. Las roturas, particularmente las localizadas en la bifurcación carotídea, son a menudo una fuente de embolia distal y oclusión, produciendo síntomas cerebrales de isquemia. Sin embargo, lesiones estenóticas importantes de la arteria carótida común e interna, así como de sus ramas intracraneales, pueden llevar a la obstrucción completa, isquemia y necrosis. La presencia de placas en la bifurcación carotídea es causa del 40% de las manifestaciones clínicas, de las que un 20% de las mismas corresponde a las arterias vertebrales.
Trombosis en la bifurcación ilíaca.
El otro territorio vascular con implicaciones clínicas y anatomopatológicas corresponde a la aorta, cuyo segmento abdominal es el que generalmente se encuentra afectado, inmediatamente por debajo de la emergencia de las arterias renales y con afección de la bifurcación ilíaca. Debido al calibre de la aorta, la obstrucción súbita clínicamente significativa es relativamente rara; sin embargo, son frecuentes las lesiones grandes con formación de aneurismas. La aterosclerosis de las arterias ilíacas y femorales es a menudo grave, y en todos los casos predominan los grados morfológicos avanzados, con potencial de causar embolia u obstrucción distal y manifestaciones clínicas típicas de claudicación intermitente.
La aterosclerosis es una de las causas más importantes de formación de aneurismas aórticos. La placas que se originan en la íntima arterial determinan la destrucción de la capa media con adelgazamiento de la pared arterial y formación de la dilatación aneurismática. Los aneurismas ateroscleróticos suelen localizarse en la aorta abdominal, principalmente entre las arterias renales y la bifurcación de las ilíacas, o en las ilíacas comunes, rara vez se desarrollan antes de los 50 años, y son mucho más comunes en varones. Los aneurismas saculares son esencialmente esféricos. La rotura de un aneurisma aórtico puede ser súbita, con las consiguientes hemorragia y muerte. Los aneurismas de crecimiento progresivo y aquellos con dimensiones superiores a 4 cm son potencialmente peligrosos y propensos a la rotura (un riesgo del 4-5% por año)50. Los segmentos de aorta torácico y abdominal son propensos a la formación de placas; sin embargo, por regla general, la presencia de placa y aneurisma en la aorta torácica es menos frecuente y más bien delimitada, y se origina en los orificios intercostales. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging..
. Un nuevo enfoque en el tratamiento de las placas de ateroma
Con la eliminación de un determinado gen en las células endoteliales se consigue reducir de forma significativa tanto la inflamación como la placa en los vasos sanguíneos

El Médico Interactivo
5 de septiembre 2019. 1:43 pm
En un estudio realizado en la Universidad de Yale, los investigadores han revelado factores previamente desconocidos que contribuyen al endurecimiento de las arterias y el crecimiento de la placa, lo que puede ser la base de un enfoque prometedor para detener la acumulación de placa.
Los tratamientos actuales sirven para retrasar la enfermedad pero no para mejorarla, lo cual puede deberse a la inflamación continua en los vasos sanguíneos, según los expertos. Para comprender los factores que contribuyen a esta inflamación, los investigadores se centraron en un grupo de proteínas llamado factor de crecimiento transformante beta (TGFB), que regula una amplia gama de células y tejidos en todo el organismo.
Utilizando células humanas cultivadas, los investigadores descubrieron que las proteínas TGFB provocan inflamación en las células endoteliales, pero no en otros tipos de células.
A través de una técnica que mide la expresión de cada gen en células individuales, mostraron que el TGFB inducía una inflamación en estas células. Los resultados se publican en la revista Nature Metabolism.
“Este hallazgo es notable han destacado los investigadores, porque se sabe que las proteínas TGFB disminuyen la inflamación en otras células del organismo”.
Los autores también mostraron que cuando se elimina el gen del receptor de TGFB en las células endoteliales, tanto la inflamación como la placa en los vasos sanguíneos se reducen significativamente.
Para probar la terapia, el equipo utilizó ARNi, un fármaco desarrollado en Yale que interrumpe los receptores de TGFB. Este ARN interferente usa la propia secuencia de ADN de un gen para apagar o silenciar el gen. Aplicaron el medicamento sólo a las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Esta estrategia redujo la inflamación y la placa tan efectivamente como la técnica genética.
“Los hallazgos, aseguran, identifican la señalización de TGFB como una causa importante de inflamación crónica de la pared de los vasos, y demuestran que la interrupción de esta vía conduce al cese de la inflamación y a una regresión sustancial de la placa existente”, concluyen. La placa aterogénica: fisiopatología y consecuencias clínicas

A. Bertomeu Ruiza, D. Zambón Radosa
a Secci??n de L??pidos. Servicio de Diet??tica y Nutrici??n. Hospital Cl??nic. Barcelona.
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LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 20:02

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se transmite de padres a hijos, y provoca que el nivel de colesterol LDL (llamado colesterol malo) sea muy alto. La afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad. La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria que se expresa desde el nacimiento, y que cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL).
Es un trastorno muy frecuente y se estima que al menos 1 de cada 250 personas en la población general presenta HF. En España, se calculan en unas 190.000 las personas con HF.
La importancia de su diagnóstico precoz radica en el elevado riesgo de presentar un Infarto de Miocardio (IM) u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas de la vida. La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
La coalición internacional ha vuelto a examinar y actualizar las recomendaciones clave emitidas por la OMS en su informe sobre Hipercolesterolemia Familiar de 1998, tiempo en el que pocas de estas medidas se han llevado a cabo sistemáticamente en todos los países, lo que supone que nueve de cada diez personas nacidas con HF esté todavía sin diagnosticar
El objetivo de este llamamiento es recalcar que se dispone de conocimiento científico y de terapias efectivas para abordar la enfermedad coronaria hereditaria. Sin embargo, generaciones de familias no han recibido todavía atención y es hora de la HF sea una prioridad de salud pública
¿Qué causa la HF y como se hereda?
El defecto principal se produce por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL), que son los encargados de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático. Al disponer de una menor cantidad de receptores, ya sea parcial o total, el colesterol LDL aumenta considerablemente en la sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y el desarrollo de una placa que puede estrechar la luz de las arterias, lo que produce la ateroesclerosis.

Por su mecanismo de transmisión, se reconocen dos variantes:
Heterocigota: uno de los alelos tiene una mutación en el gen y el otro es normal. En este caso, el paciente tiene el 50% de la dotación de receptores-LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes (mutaciones de alelo nulo) o no funcionan adecuadamente (mutaciones de alelo defectuoso).
Homocigota: ambos alelos están defectuosos (el del padre y la madre), lo que produce una ausencia prácticamente total de receptores LDL.

Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas, y un 50% de traspasar la información genética correcta. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los miembros de una familia heredarán la HF. Si un niño o adulto, hijo de un paciente con HF, tiene niveles normales de colesterol, es muy probable que haya heredado el gen normal, y por tanto no desarrollará la enfermedad ni la transmitirá a su descendencia. Algunos estudios han demostrado que puede existir hasta un 8% de personas portadoras de una mutación con niveles normales de colesterol. En este caso pueden transmitir el gen defectuoso a su descendencia. Por eso, es muy importante la realización del diagnóstico genético.

La HF es una enfermedad genética muy frecuente que se transmite de padres a hijos. Las personas afectadas tienen niveles de colesterol alto, debido habitualmente a que el colesterol no es eliminado correctamente en el hígado por una escasez de receptores.

Actualmente, se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones a nivel mundial. Cuando una población se encuentra aislada geográfica o culturalmente, o cuando una gran proporción de personas se encuentra emparentada por descender de antecesores comunes a causa de la migración, podrán existir una o muy pocas mutaciones en un grupo amplio de población. Sin embargo, en otros países como España, donde la población es más heterogénea desde el punto de vista genético, el número de mutaciones suele ser mucho mayor. Hasta la fecha se han reconocido más de 450 mutaciones distintas causantes de HF en España.
La variabilidad en la expresión clínica de la HF en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL.
En cifras: Hipercolesterolemia Familiar
1 de cada 250 personas en la población general presenta HF (190.000 personas en España).
La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas.
Se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL relacionadas con la HF.

Además de la Hipercolesterolemia Familiar, cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras causas de hipercolesterolemia familiar que se expresan de forma similar (Tabla 3).

Tabla 3. Frecuencia de hipercolesterolemias familiares autonómicas dominante
Estas son:
Apo B defectuosa familiar
La apolipoproteína B (ApoB100) es la única proteína de las LDL y la responsable de unirse al rLDL en el hígado. Los defectos moleculares en el gen de la ApoB100 producen una proteína con una capacidad reducida de unirse al rLDL, por tanto los niveles de c-LDL serán similares a los observados en la HF. Hasta la fecha, se han descrito cuatro mutaciones en este gen asociadas a hipercolesterolemia, la más frecuente, sustituye la Arginina de la posición 3500 por Glutamina y se conoce con el nombre de ApoB3500.
Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL, y se conoce como Apo B defectuosa familiar (BDF). Ambas entidades solo pueden distinguirse por el análisis genético.
La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos y poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se cree que esta mutación tiene una antigüedad de más de 6000 años y es de origen Celta. En España representa aproximadamente el 4%-5% de la población con hipercolesterolemia autosómica dominante. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por su origen Celta.
Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en PCSK9
Varios estudios han encontrado familias en las cuales a pesar de presentar un fenotipo de HF, el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B100. En el 2003 se describieron algunas mutaciones en el gen de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) que producen un aumento en la función de esta proteína y se asocia a hipercolesterolemia severa. Esta proteína tiene un papel clave en la degradación de los rLDL hepáticos, y por tanto contribuye a regular los niveles plasmáticos de c-LDL. En este sentido, favorece la degradación intracelular de los rLDL, disminuyendo su reciclaje hacia la membrana del hepatocito, lo que ocasiona una reducción del número de receptores y por tanto un aumento en los niveles de colesterol-LDL. En España, aunque se han encontrado casos esporádicos de HF producidas por mutaciones en este gen, es muy infrecuente.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)
La ARH se produce por mutaciones en la proteína adaptadora del rLDL y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Los síntomas y niveles de c-LDL son similares a los observados en pacientes con HF homocigota. Ambos progenitores son heterocigotos obligados para el defecto molecular en el gen que codifica la proteína adaptadora, pero por regla general, tienen niveles normales de c-LDL a diferencia de los pacientes con HF homocigota. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos.
Sitosterolemia (hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota)
Es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales, entre los que se encuentra el sitosterol y el colesterol de la dieta, además de eliminar menos colesterol a través de la bilis. Los síntomas clínicos son similares a los de la HF homocigota con una elevada incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis. Por regla general este tipo de pacientes responden bien a la restricción de los esteroles vegetales de la dieta y al tratamiento con ezetimiba (un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol). En España se han descrito solamente unos pocos casos.
En pocas palabras

La Federación Mundial del Corazón, la Fundación Mundial de Hipercolesterolemia Familiar (FH)) y una coalición internacional de entidades han hecho un llamamiento público en JAMA Cardiology en favor de una acción mundial para abordar la carga global de la HF, un problema de salud pública muy poco reconocido y mal administrado.
El informe, elaborado por un panel mundial de científicos, líderes en defensa de la causa, funcionarios de Salud Pública y afectados de HF de 40 países, subraya brechas flagrantes en la evaluación y la atención basada en directrices para la FH, la causa más común de enfermedad cardiaca temprana y agresiva.
Según Pedro Mata, presidente de la Fundación española de HF, una de las entidades más proactivas, para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la detección de la HF es “el paradigma de la prevención de la enfermedad cardiovascular porque es una enfermedad que se expresa desde el nacimiento, que posee pruebas diagnósticas acreditadas y un tratamiento efectivo. Si no son detectados y tratados, los enfermos tendrían una esperanza de vida 20 ó 30 años menor que el resto de la población”. Katherine Wilemon, fundadora y directora ejecutiva de la Fundación HF, coincide con el representante español en que “la hipercolesterolemia familiar representa una oportunidad sin precedentes para la prevención de enfermedades cardíacas”.
En España se dispone de un Registro con unos 2.500 casos y se calcula que afectaría a unos 100.000 enfermos. Esta patología afecta a una de cada 400 personas.
“.
No obstante, para Jean-Luc Eiselé, de la Fundación MUndial del Corazón, “el éxito de las recomendaciones concretas emitidas a través de esta publicación depende del apoyo de los gobiernos, por lo que ahora las abordamos conjuntamente como una comunidad global”.

Los depósitos de colesterol en sangre, causa de HF.
DM R. Serrano 6 enero, 2020

6 enero 2020

LOS MICROICTUS EN CAMBIOS DE PERSONALIDAD

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 14:32

Se llaman microictus a los ictus o accidentes vasculares cerebrales leves o accidentes isquémicos transitorios a ictus que afectan zonas muy pequeñas en el cerebro, muchas veces microscópicas, y que en la mayoría de los casos, suelen pasar desapercibidos en forma de malestar general, sensación de náuseas o mareos. Normalmente, remiten sin sintomatología neurológica y sin secuelas aparentes. El mantenimiento en el tiempo de microictus puede desembocar en cambios cognitivos y conductuales

La continuación de estos episodios, con el paso del tiempo, aumentan la zona dañada del cerebro y empiezan a aparecer, síntomas sutiles, en forma de cambios cognitivos o conductuales. Sólo cuando la zona afectada llega tener determinados tamaño, los síntomas pueden llegar a ser físicos como alteraciones de la marcha, alteraciones para tragar líquidos o temblores.
La apreciación del cambio de personalidad a veces no es fácil y podíamos definir el cambio de personalidad como una alteración persistente de la personalidad que constituye un cambio con respecto al anterior patrón característico de comportamiento. Por ello, si un familiar nos advierte sobre alteraciones de comportamiento en un paciente, siempre tenemos que plantearnos la posibilidad de que haya algún daño cerebral que, probablemente, no haya dado síntomas físicos, pero que esté provocando un cambio de personalidad”,
La enfermedad vascular cerebral es una patología silente pero muy devastadora, que puede llegar a provocar cambios en la persona y hacerla una persona distinta. “La mejor forma de evitar que la enfermedad avance es la prevención primaria”, comenta la especialista.
A veces son síntomas sutiles, difíciles de diagnosticar o de diagnóstico complejo
Según Moliner, “los microictus pueden provocar cambios en la personalidad de la persona, sobre todo, en su forma de actuar, en su iniciativa o, incluso, en su manera de expresar los afectos, ya que una de las zonas cerebrales que más suele verse afectada en esta enfermedad es la estructura subcortical, que provocará un enlentecimiento progresivo en la persona, y una tendencia a la apatía”. El microictus puede provocar también alteraciones emocionales, tendencia a la irritabilidad o en algunos casos agresividad. También puede hacer que la persona tienda a estar menos prudente a la hora de relacionarse a nivel social”.
Este cambio de personalidad es muy lento y progresivo, por lo que es difícil de detectar en muchas ocasiones. Empieza con cambios sutiles y con el tiempo va acaparando de forma total el comportamiento de la persona. No es difícil imaginar que muchas de las personas que conocemos pasan por estos episodios la mayor parte de la vejez es el abc que se quedó mudo y
Es muy frecuente cuando nos reunimos con antiguos compañeros de estudios, que mientan a la hora de situar los acontecimientos viividos juntos, pero que rectifican momentos mas tarde. Como si todos pasaramos por episodios de cambios transitorios de facultades mentales.
A veces piensos que la locura y el deterioro mental, no son estables, pero si muy extensos y frecuentes pero también reversibles. Con una buena curiosidad podemos prededir el deterioro mental.

Prevenciones primaria y terciaria
Diagnosticarlo y empezar a tratarlo en un servicio especializado, con apoyos de neurorrehabilitación, es realizar prevención terciaria y puede ayudar considerablemente tanto al paciente como a su familia,“ ya que puede minimizar los síntomas y mejorar la funcionalidad, aprender nuevas pautas de comportamiento y, sobre todo, a conocer y comprender la enfermedad. Una familia que conoce la enfermedad es una familia empoderada y con más recursos, y, por tanto, una familia más feliz”.
Desde Vithas NeuroRHB aconsejan, “realizarse un chequeo anual que incluya una analítica general, para revisar la tensión arterial, el funcionamiento cardiaco y los parámetros analíticos. Evitar los hábitos tóxicos, como el tabaco, las sustancias de abuso y la comida grasa en grandes cantidades, ya que aumentan el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y hacer deporte moderado como caminar, ya que activa la circulación de todo el organismo, lo oxigena y alimenta”.
No creo que la precocidad en el diagnóstico lleve consigo muchas ventajas para enfermo pero sí para el aprendizaje científico.
Mientras no conozcamos con exactitud las bases fisiopatológicas del depósito de proteínas anormales y sobre quién se depositan, sólo estaremos dando pasos decir. Pero se hace camino al andar

17 diciembre 2016

EL ÁCIDO ÚRICO UN ANTIOXIDANTE MUY ÚTIL EN LOS ICTUS.

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 15:09

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Hoy día 17 de diciembre 2 017, aparece en la contra de LA VANGUARDIA, un prometedor artículo, donde el Doctor ángel Chamorro, director de la unidad de patología vascular cerebral del hospital clínico de Barcelona, cuenta como el ácido úrico se muestre eficaz en el tratamiento del ictus.
Durante mucho tiempo el ácido úrico fue considerado un producto de desecho del catabolismo de las purinas en el hombre, sin ningún tipo de papel fisiológico. Cuando está aumentado en el cuerpo humano es considerada un factor de riesgo en diversas patologías. Sin embargo, en los últimos años, diversos estudios han destacado la capacidad antioxidante del ácido úrico confiriéndole algunos beneficios.
Los antioxidantes son sustancias que tienen la capacidad de retardar o prevenir la oxidación en presencia de oxígeno, o sea se encargan de contrarrestar los efectos nocivos de los radicales libres, causantes de envejecimiento y de algunas otras enfermedades.
Los radicales libres son moléculas inestables que buscan su estabilidad recorriendo nuestra organismo intentando captar un electrón de las moléculas estables lo que desencadena potenciales reacciones en cadena destructoras de nuestras células.

Los antioxidantes pueden tener un origen exógeno o endógeno, los primeros son aportados principalmente por los alimentos, mientras que en los endógenos son producidos por el mismo organismo como un mecanismo de defensa intrínseco.
Varios son los antioxidantes endógenos que utiliza nuestro organismo para defenderse de los excesos de oxidación, entre ellos las enzimas y coenzimas súper oxido dimutasas, gatalasa, peroxidasas GSH y el ácido úrico.
Hasta ahora no se había aportado defecto orgánico funcionar en relación con la bajas tasas de ácido úrico en sangre. Esta presente tanto dentro de las células como en la mayoría de los fluidos corporales, lo que posiblemente le permite tener un mayor espectro de acción antioxidante dentro del cuerpo humano. De hecho, el ácido úrico es el antioxidante no enzimático más importante del cuerpo humano, con un espectro de acción amplio, siendo capaz de capturar radicales libres, iones metálicos tales como el hierro y el cobre, inhibir el daño producido por el peroxinitrito (radical libre altamente reactivo) y actuar como una sustancia oxidable capaz de aceptar electrones.
Un estudio del Hospital Clínico de Barcelona ha probado los efectos neuroprotectores del ácido úrico, lo que puede ayudar en el pronóstico de casos de infarto cerebral. El ácido úrico como antioxidante natural, podría combatir el exceso de radicales libres en el cerebro, que actúan perjudicialmente durante el infarto. Esto se interpreta como un signo de que los niveles de ácido úrico son buenos indicadores del estrés oxidativo al que se somete el organismo por la acción de factores de riesgo cardiovascular, lo que ha llevado al Hospital Clínico de Barcelona a perfilar el ácido úrico como un nuevo marcador independiente del pronóstico de la enfermedad.
Esta capacidad neuroprotectora del ácido úrico también ha sido identificada en modelos de isquemia experimental, en estos ensayos con animales la administración exógena de ácido úrico redujo el volumen de lesión y el grado de afectación neurológica de la isquemia. También en un estudio reciente se analizaron 881 pacientes consecutivos con ictus en los que se midieron los niveles de ácido úrico antes del inicio de los síntomas. En estos pacientes, tanto la afectación neurológica inicial como el tamaño final del infarto y la situación clínica en el momento del alta médica estaban inversamente relacionadas con los niveles séricos de ácido úrico, observándose también que por cada mg/dl de incremento del ácido úrico existía un 12% de incremento de la probabilidad de recuperación neurológica completa.

También en la enfermedad de Parkinson, se conocía desde hacía tiempo la utilidad en de los antioxidantes. Según un estudio realizado en 2008 por el Instituto MassGeneral para Enfermedades Neurodegenerativas y la Escuela de Salud Pública de Harvard, los niveles naturalmente elevados del antioxidante ácido úrico podrían frenar la progresión de la enfermedad de Parkinson en el ser humano
En la esclerosis múltiple, también se ha mostrado eficaz la capacidad antioxidante del ácido úrico.
Administrar ácido úrico a pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular, combinado con fármacos trombolíticos para disolver los coágulos de la sangre en las primeras horas, reduce las secuelas del ictus o infarto cerebral. En un estudio realizado a 421 pacientes de diez hospitales españoles que habían sufrido un ictus agudo, casi el 40% de ellos estaba libre de secuelas a los tres meses del accidente, en comparación con el 33% de los pacientes tratados con placebo, es decir, que sólo habían recibido el tratamiento trombolítico habitual. Las mujeres, los pacientes con elevados niveles de glucosa y los que habían sufrido un ictus leve, respondieron mejor al nuevo tratamiento.
El ácido úrico es un compuesto de desecho del metabolismo humano relacionado con la gota –un tipo de artritis que se manifiesta con un dolor intenso-, la diabetes o problemas cardíacos. Sin embargo, parece ser una sustancia que actúa como neuroprotector en el infarto cerebral. “Llevamos 12 años estudiando el comportamiento del infarto cerebral en pacientes a través de diferentes técnicas”, explica el Dr. Chamorro. “Hemos observado tanto en animales como en humanos, que los sujetos que habían sufrido un ictus y tenían el ácido úrico elevado, se recuperaban mejor. Actúa como un potente antioxidante, evitando la formación de radicales libres cuando la arteria se tapa”, matiza.
De esta forma, los investigadores del Clínic colocan al ácido úrico en primera línea de tratamiento para el ictus agudo, proponiendo un cambio el abordaje terapéutico actual de una enfermedad que sufren 12 mil personas en Cataluña, 100 mil en España y 1 millón de europeos al año.
El Dr. Chamorro señaló que el estudio podría explicar por qué las mujeres sufren más discapacidad después de un accidente cerebrovascular que los hombres. “Los niveles de ácido úrico en mujeres es 2mg menor que el de los hombres, por lo tanto están menos equipadas para combatir el estrés oxidativo propio del ictus. Por eso el nuevo tratamiento podría ser más efectivo en ellas”.
La mitad de los pacientes del estudio eran mujeres y la edad media fue de 76. La mayoría tenía otros problemas de salud y fueron tratados en 10 unidades de ictus de toda España. Todos los pacientes recibieron el activador del plasminógeno tisular tPA como tratamiento trombolítico y fueron asignados al azar para recibir el ácido úrico o placebo. El Hospital Clínic de Barcelona está trabajando en un nuevo estudio con fondos europeos para validar los resultados de este estudio en una muestra mayor de pacientes.
Los cuadros patológicos vasculares cerebrales, se acompañan sistemáticamente de inflamación, y el organismo reacciona con un método amplio y complejo del sistema inmunitario, en un intento de reparar los daños. Pero es objetivo que está inflamación en la forma aguda incrementa el daño. De forma que la terapia de estar dirigida a reparar el cuadro de isquemia cerebral, y el edema cerebral que acompaña a los ictus, sean isquémicos o hemorrágicos-
En la tesis doctoral de la Doctora Silvia Núñez Videgaray, y dirigida por mí. Estudio 50 casos de hematomas cerebrales que acompañaban a la contusión cerebral traumática, aparecía un edema cerebral que circunscribía al hematoma y que desde los primeros días, iba aumentando por lo menos durante la semana siguiente. Midió de una manera secuencial el volumen del hematoma y de edema que le acompañaba. Y a medida que el hematoma disminuía de volumen, aumentaba el edema. De forma que el pronóstico estaban relación con el aumento del edema y no con el volumen del hematoma. Esto ocurría tanto serían evacuados quirúrgicamente los hematomas, como si no lo eran. El edema aparece siempre y es muy difícil controlarlo.
La inflamación cerebral con todo su cortejo agudo y crónico aparece siempre en la lesiones cerebrales agudas, tanto traumáticas como vasculares.
De forma que me parece muy acertado ingenioso, utilizar antiinflamatorios, o parte de ellos como es el caso de los antioxidantes en la lesiones vasculares cerebrales.
En la actualidad la inflamación es el centro de la patología. Cuando es aguda pone en peligro la vida del paciente y en utilizar todos los recursos. Desde los antidemás, alardes comprensivas quirúrgicas. Pero la inflamación crónica es mutilante irresponsable del estrés postraumático. Repito; sea traumático, vascular, infeccioso y posiblemente también metabólico. La atracción del fenómeno inflamatorti, nos está mostrando, que esto es más complejo de lo que pensábamos.
Le doy la enhorabuena desde aquí, al Dr. Chamorro, por haber conseguido disminuir el daño que provoca el ictus, inhibiendo la reacción de los radicales libres, con un procedimiento tan sencillo como utilizar el ácido úrico. Esto no va a disminuir la incidencia de ictus, pero sí va a mejorar los resultados.
Queda ahora por saber, como evitar que disminuya el calibre de los vasos cerebrales de manera progresiva y que siempre conducen al ictus sobre todo por isquemia. El ictus hemorrágico es otra cosa, se rompen arterias. Por aneurismas, malformaciones vasculares cerebrales, o porque la reperfusión que sigue a la isquemia cerebral, aumenta de tal forma el flujo local cerebral, que rompe el vaso y produce hemorragia.
Sea como sea, que la inflamación, aguda o crónica está siempre presente. El control de esta mejorarán los resultados.

7 mayo 2016

ANEURISMAS CEREBRALES NO ROTOS. (ACNR)

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 19:05

arbol-que-parece-arteria

Una planta de Vid que simula arterias cerebrales

Se entiende por aneurisma cerebral no roto (ACNR), a los aneurismas cerebrales (AC) descubiertos incidentalmente o que producen  síntomas distintos a la HSA . El diagnostico precoz de los ACNR y su exclusión por cirugía o embolización deberia beneficiar al paciente, teniendo en cuenta que  la  hemorragia subaracnoidea ( HSA) es el accidente cerebro vascular con mortalidad y morbilidad mas alta. (1)

El 65% de los pacientes mueren por la primera HSA (218)

En los pacientes sin déficit neurológicos después de la ruptura del AC, solo el 46% se recupera totalmente y solo el 44% vuelven a su trabajo anterior(1).

Prevalencia de los ACNR

La prevalencía de los AC se estima entre 5 y 10% de la población (1a). Esta prevalencía varia dependiendo  de cómo se han hecho los estudios necropsicos, así cuando se utiliza microscopio quirúrgico para ver los vasos cerebrales, el numero de AC aumenta. Por otra parte el origen de los cadáveres es definitivo para establecer la prevalencia como ejemplo sirve  las autopsias  hechas en la población Japonesa de Hisayama durante 30 años,  procedentes de servicios de Neurocirugía muestran que los AC estuvieron presentes en el 4,3% de las autopsias, y la prevalencia para mujeres fue 2,4 veces mas alta que en varones 7,1% versus 2,9%. Entre los hombres la prevalencia de AC no cambió en los distintos grupos de edades.

En cambio en la mujer existen dos picos de AC, entre 40 y 49 años  (14,3%) y entre 60 y 69 años (14,5%). El lugar mas común de asiento fue la arteria cerebral Media ( 31,5%), seguido de la arteria comunicante anterior (30.1%),arteria cerebral anterior (15.1%), arteria  vertebro basilar (12.3%), y carótida  interna (11.0%). El 39.7% estaban rotos  La mayor frecuencia de ruptura de AC fue en los vertebro basilares   66.7% y la menor frecuencia en los de la cerebral media  13.0% (23).

Historia natural de los ACNR

No se tiene una idea exacta de la evolución de los ACNR y la revisión de la literatura permite solo datos aproximados. Los estudios de ACNR durante 3 décadas demostró  que la ruptura anual fue del 3,8% independientemente de su localización  y de enfermedades intercurrentes  y el riesgo de ruptura acumulativa fue a los 10 años del  diagnostico de un 20% y a los  15 años de un 35%, y es especialmente alto en los ACNR múltiples  (9), otros autores encuentran una cifra mas alta de ruptura anual, hasta el 8%  (14) y la observación de pequeñas series, permite ver que hay ACNR que crecen mas lentamente  independientemente de parámetros tan admitidos, como edad, localización,  hipertensión arterial (14), aunque en  otras publicaciones a la hipertensión arterial  se la responsabiliza de una manera importante  de la ruptura del ACNR (40)

Ruptura  de los ACNR y factores que la influencian

Anual

A los 10 años

A los 15 años

Hipertensión arterial

Yasu et al: 1997

3,8%

20%

35%

No Influencia

Kamitani et al: 1999

8%

Wirth. 1986

1%

Murata et al: 1997

Marcada Influencia

Teóricamente los modelos matemáticos de predicción de resultados son utiles, pero estan enturbiados por lo aleatorio de los parámetros necesarios, como son la historia natural del AC, enfermedades intercurrentes, expectativas de vida mortalidad y morbilidad de la HSA, y mortalidad y morbilidad quirúrgica etc. En general para expectativas de vida mayor de 12 años, aumenta el riesgo de HSA y aumenta la mortalidad  (222)  si bien hay un 5% de causas inesperadas relacionados con la cirugía y  el temor del enfermo y sobre todo al riesgo de rotura se cuando la expectativa de vida es larga (222.)

Datos usados en el análisis de decisiones en el manejo de ACNR, según van Crevel et al. 1986, para pacientes con ACNR entre 6 y 10 mm. Teniendo en cuenta que los pequeños ACNR pueden crecer

Valores tipicos

Rango

Riesgo anual de ruptura

1%

0,5-2%

Mortalidad por HSA a los 3 meses

55%

50-60%

Morbilidad importante después de la HSA

15%

15-20%

Mortalidad & Morbilidad Quirúrgica

2% & 6%

4-10%ñ

Factores que predicen la HSA en los ACNR

Los factores predictivos de la evolución de un ACNR son exclusivamente físicos y  tales como:

Edad, tamaño, forma, localización, único o múltiple, enfermedades acompañantes, incidencia familiar. Los parámetros biológicos que serian los de verdadero valor no han podido ser estandarizados todavía, pero en conocimiento del equilibrio entre proteasas digestivas de la pared arterial y antiproteasas , que expresarían la debilidad de la pared arterial y la posibilidad de formación y rotura de un ACNR,  serán sin duda valores a establecer para aplicar una terapéutica oportuna en el tiempo

Edad

Al ser el hombre mas longevo y existir  mejores métodos diagnósticos, se ven mas ACNR en personas mayores, de hecho La incidencia de ACNR en mayores de 70 años  esta aumentando de manera notable y concretamente en Japón ha aumentado un 30% (19).  La proporción de ACNR que terminan en HSA oscilan marcadamente y  tiene una clara relación con la edad, mientras que la mortalidad para los jóvenes de  20 años es de 16%, para los 60 años de edad  es el 5% y la estimación global de ruptura de ACNR  actualizada es del 1% anual. (1A).

Las  series en los que los AC NR son detenidamente estudiados muestran de manera evidente que terminan rompiéndose independientemente de la edad (29),  incluso  los AC operados y clipados parcialmente o envueltos  terminan rompiéndose (5) ,

HSA y mortalidad de los ACNR dependiendo de la edad

Edad

Mortalidad

20 años

16%

60 años

5%

Localización.

Aunque con discreta diferencias, los ACNR de determinadas localizaciones tienen mas tendencia a romperse dar HSA y aumentar la mortalidad

art Cte. posterior

4,8%

art C. media

8,1%

art.oftalmica

11,8%

art cte. Anterior

15,5%

Bifurcación carótida

16,8%

El tamaño de los ACNR.

El factor que mas se valora al predecir la ruptura de los ACNR es su tamaño , y el diámetro a partir del cual tienen  peligro de producir una HSA, ha tenido distintas lecturas.   Juvela et al en 1993, afirma que el porcentaje de rotura anual de los ANR de menos de 10 mm era de 0 al 4% (219), esto  es corroborado por el estudio cooperativo de EEUU, Canadá y Europa de 1998,  que afirman, que el peligro de ruptura de los ACNR  de menos de 10 mm de diámetro es muy baja,  0,05 por año  y   en un ACNR de menos de 10 mm de diámetro tanto si es único como múltiple,  la proporción  que  se rompe  cada año es menor del 1%  (3.), sin embargo  el diámetro mayoritario de los AC rotos es de 7,5 mm, posiblemente disminuidos por el espasmo (1ª. 33). Otros estudios afirman que en los AC rotos, un 38% tenían un diámetro de 6 mm o menos (10). Mizoi et al: añaden un nuevo parámetro , el espesor del AC,  y en  51 pacientes con 78 ACNR operados y registrados por video, que tenían  menos de 10 mm de diámetro eran  los que mas frecuentemente se habían roto y que independientemente de su tamaño, lo que predispone a la ruptura  es el grosor de su pared (33). Un  (30%) de los ACNR operados tenia una  pared gruesa y su diámetro oscilaba entre 3 y 22 mm. Un 50% de los ACNR operados tenia una pared  parcialmente adelgazada, en estos el diámetro oscilaba entre 4 y 25 mm y el grupo con la pared totalmente adelgazada fue del 20% y el diámetro de estos fue el menor de todos, entre  2 y 12 mm, y de ellos dos tercios tenían 4 mm de diámetro (33). Sabemos por la angiografía que el AC no es estático y que con frecuencia aumenta  aumentan su tamaño (221) y no es del todo infrecuente que los AC, sobre todo los de gran tamaño se trombosen

Tamaño a partir del cual un ACNR tiene peligro de dar una HSA

Autor

Tamaño

Salomón et al: 1988

3 mm

Ausman et al: 1881

5 mm

Ojeman et al:  1981

7 mm

Wieber et al:   1987

9 mm

Mizoi et al: 1996

< 10 mm

Juvela et al: 1993

10 mm

Estudio cooperativo 1998

10 mm

Relación entre el espesor de la pared del ACNR y su ruptura según Mizoi et al : 1996

Espesor pared

Porcentaje      operatorio ACNR

Diámetro

Diámetro predominante

Gruesa

30%

3 y 22 mm

Adelgazada parcialmente

50%

4 –25 mm

Totalmente adelgazada

20%

2 – 12 mm

2/3 tenian < de 4 mm

Enfermedades Acompañantes

También es divergente la opinión; desde el grupo de Yasui et al que en  360 ACNR tratados conservadoramente y seguidos durante 23 años, ven que la aparición de HSA no tienen relación con  enfermedades intercurrentes y solo esta fue mayor en los ACNR múltiples (9).

En los pacientes con enfermedad coronaria  la frecuencia de AC fue , 3,4% para hombres y 15,4% para las mujeres mientras en los que no tenia historia coronaria la frecuencia fue .2,6% para hombres y 3,6% en las mujeres

Historia Familiar

Los pacientes con historia familiar de SAH con o sin enfermedades acompañantes  tienen un alto riesgo de AC , que deben ser periodicamente escrutados y tratados (11).

Forma del ACNR

Los parámetros de forma y tamaño del cuello del AC han sido repetidas veces valorados como predictores del riesgo de HSA, sin que sean hasta la fecha verdaderamente validos (37)

La existencia de placas de ateroma o calcificaciones, que modifican el cuello del ACNR  se complica frecuentemente  con isquemia y se suelen seguir de malos resultados ya que se suele romper el  ACNR durante el clipaje, y al mismo tiempo estas calcificaciones impiden o dificultan la embolizacion   (21.35)

AC  Múltiples.

Los AC multiples están presentes entre el 15 y el 33% de las HSA (1 A) y también lo están en los ACNR . En grandes series, el 12,8% de los pacientes con HSA tienen múltiples AC  y el 18,3% de los pacientes de los ACNR.  El tamaño de estos AC múltiples no es diferente en ambos grupos (10). A pesar de esta igualdad en general se piensa que el riesgo de ruptura es mayor para los pacientes con múltiples AC (9)

La hipertensión arterial se suele asociar con los AC múltiples (229). Cuando en la HSA existen varios AC, los parámetros para identificar al que ha sangrado, no son siempre validos, pero en general se tiende a valorar lo que sigue:

1.- La  mayor concentración de sangre en el TC y RMN (40 A)

2.- Área de vaso espasmo en la angiografía

3.- Irregularidad en el tamaño del AC, el llamado “Murphy’s tit”

4.- Si no se dan ninguna de las anteriores condiciones, se sospecha del AC de mayor tamaño

Diagnostico y Coste-Beneficio

En países con un alto desarrollo de la medicina,  el diagnostico de los ACNR se va incrementando lo que permite tratar el AC antes de la HSA y sin duda obtener mejores resultados que cuando se ha producido la HSA, en  Japón como ejemplo en  1994 siguiendo el  “Brain Check-up System”  de  80 AC operados,  el   (40%) eran ACNR  y el (60%) se habían roto (12). Ello se esta produciendo en parte por la facilidad con que los modernos medios de diagnostico por la imagen permiten diagnosticar estos AC sin angiografía.

El uso de procedimientos diferentes de la angiografía, tales como angioresonancia   (MR) y la tomografía axial angiografía tridimensional (3D CT) para el diagnostico de ACNR tuvo una efectividad del 88%  en pacientes con historia familiar de AC (2) y hasta del 95% en AC de mas 2 mm en población en general (8), otros autores creen que el tamaño del AC debe ser de mas de  3 mm de diámetro para diagnosticarlos con estos métodos  (20) y otros solo validan el método en pacientes con AC mayores de 5 mm de diámetro (36). En general la combinación de los métodos  de diagnostico para los ACNR  diferentes de la angiografía,  confirman la existencia del AC   entre el 60% y 85% de los pacientes (45)

La efectividad económica en el diagnostico de ACNR,  parece conseguirse en general con algunas comnotaciones. Así el diagnostico y tratamiento de ACNR  tanto en familiares de pacientes que sufrieron AC , como en la población general, tiene un dudoso costo-beneficio, que solo es claramente beneficioso   en  ACNR de mas de 10 mm de diámetro y dudoso en los menores de este tamaño (1.4) El tratamiento de los pequeños aneurismas asintomático que no se han roto en pacientes sin historia de HSA empeora los resultados y el costo no es efectivo (4)

Tratamiento.

No ofrece ninguna  duda  el  tratamiento de la  HSA producida por la  ruptura de un AC. Es necesario excluir el AC por medio de la cirugía o de la embolización,  o de ambas simultáneamente para evitar el resangrado casi  siempre de fatales consecuencias.

No esta tan claro el tratamiento un  AC NR, descubierto en el curso de exploraciones la mayoría de las veces con imagen de alta resolución y algunas vez en el curso de la angiografía . El Neurocirujano se encuentra en una encrucijada,  donde caben varias posibilidades. Dejarlos a su evolución espontánea o a lo que es lo mismo terapéutica conservadora, tratarlos mediante cirugía, embolizarlos o utilizar un sistema mixto.

Terapeutica conservadora.

Aunque la proporción de ACNR que se rompen  oscila dependiendo de los estudios,  el general acuerdo soporta la creencia de que dejados a su evolución espontánea  terminan rompiéndose (5.9.14.29.40). y por otra parte el numero de ellos que diagnostican cada año esta aumentando (12), por lo tanto es necesario precisar mas e indicar que parámetros han de elegirse para indicar una terapéutica mas agresiva

Resultados de la terapia conservadora

Autor

Nº casos

Edad

Diámetro

Tiempo seguimiento

HSA

Malos resultados

Buenos resultados

Niwa et al: 1999

4

> 70

> 10 mm

100%

Yasui et al: 1997

234

75 meses

12,5%

50%

Tratamiento Quirúrgico de los ACNR

Aunque en determinadas series la cirugía de los ACNR es beneficiosa; la localización, el tamaño  la edad, la expectativas de vida y las enfermedades asociadas son evidentemente un limite a la cirugía. Al igual que con los demás parámetros, existen marcadas controversias en la aplicación de esta terapia  y existen publicaciones  con marcados buenos resultados frente a otras con malos resultados que la rechazan.

Resultados de la cirugía en los ACNR según diversos autores

Autor

Edad del paciente

Nº. de ACNR

Tamaño

Localización

Malos resultados

Buenos resultados

Aumento expectativa vida

Wirth: 1986

260

5 a 25     mm

6,5%   %º

93.5%

.- The International Study 1998

10 mm

7,5 años

Yoshimoto Mizoi

1997

< 70 años

32

> 5 mm


100%

Niwa et al: 1999

> 70 años

14

< 10 mm

1 gigante

14,5%

85,5%

Malisch et al: 1998

>70 años

24%

76%

Yamashita et al: 1997

> 70 años

30,6%

Murata et al: 1997

> 70 años

24%

Johnston et al 1999

2357

20,3%

Raaymakers et al: metaanalisis 1998

50 años

2568

27% > de

25 mm

30% circulación posterior

36,9%

El estudio  multicentrico sobre un grupo de 260 pacientes  con ACNR, no tuvo mortalidad quirúrgica y la morbilidad fue del 0 al 10% ( 6,5% mayor morbilidad y 8% menor morbilidad) (1), en la misma línea son los buenos resultados de Mizoi et al que tienen un 100% de buenos resultados . Unos resultados mas moderados ofrecen  Niwa et al con 14,5 de malos resultados y a partir de aquí se disparan los malos resultados: El 20,3% de Johnton et al, el  24% para Malisch et al, y Murata et al 30,6% para Yamashita et al: y hasta un 30% de malos resultados para el metaanalsis de Raaymakers et al. Los rssultaddos se hacen según las escala de resultados de Glasgow.

Cuando se asociaron los resultados al diámetro del ACNR y a  su localización, el diámetro > de 14 mm y los situados en el seno cavernoso y en la circulación posterior, tuvieron malos resultados (26) de ello surge que ante la localización en determinadas zonas como en el circulo posterior se recomiende la embolización y solo la cirugía en los situados en el circulo anterior  (30) Los pacientes con ACNR de menos de 10 mm de diámetro llegan a obtener según el estudio cooperativo internacional de 1998 una expectativa de vida de  7,5 años (3). No falta quien obtienen buenos resultados independientemente del diámetro del ACNR (30).33)

Mortalidad según tamaño Wirth 1986

Tamaño

Mortalidad

< 5mm

2,3 %

6- 15 mm

6,8%

16-25%

14%

Aunque la edad, se toma como uno de los parámetros mas fieles en la predicción de la terapéutica, también es divergente la interpretación, así,  la mayoría de los autores estima que los 70 años es la edad limite de intervención por encima de la cual los resultados son malos (19.32.40), los pacientes con mas de 70 años, corta expectativa de vida, ACNR  grandes o  muy pequeños de la circulación posterior, la intervención ofrece pocas ventajas sobre su  evolución natural, y tienen un alto porcentaje de malos resultados 30,3%, y la cirugía debe hacerse solo si progresan los síntomas  o crece el ACNR (19.42).  Otras publicaciones sostienen que la edad por encima de 70 años no entraña necesariamente malos resultados y que estos  no  difieren  de los jóvenes (19). Hasta 75 años cree el grupo de Yasui et al (7) esta indicada la cirugía. Quizás el estudio mas amplio, sea el metaanalisis de Raaymakers et al: de 1999, en la que la media de edad fue de 50 años, el numero de ACNR de 2568, con un diámetro de > de 25 mm en el 27% de los casos, el 30% localizados en la circulación posterior y una mortalidad del 26% y morbilidad del 10,9% (21)

Es importante a la hora de plantear la cirugía tener en cuenta la forma del ACNR y de su calcificación y existencia de ateromas pues es la opinión general que estos procesos son difíciles de embolizar y se rompen frecuentemente durante el clipaje dando malos resultados  (21)

.

La localización de ACNR tiene importancia a la hora de plantear la terapia y todos los autores se muestran de acuerdo con esto, y el consejo mas lógico es plantear la cirugía a los localizados en la circulación anterior y la embolizacion para los situados en la posterior (30), los ACNR de la carótida sobre todo en personas mayores suelen seguirse de malos resultados (40)

Mortalidad según localizacion Wirth 1986

Localizacion

Mortalidad

art Cte. posterior

4,8%

art C. media

8,1%

art.oftalmica

11,8%

Art cte. Anterior

15,5%

Bifurcación carótida

16,8%

Es frecuente el deterioro de mas del 50% de los pacientes después de la cirugía, pero estos enfermos suelen recuperarse en un alto porcentaje, y el origen de su deterioro es isquemia cerebral (16)

Embolización

Los resultados aportados con la embolización de los ACNR tanto en estudios individuales como cooperativos, ofrecen unos resultados mas favorables  que la cirugía, con menor mortalidad y morbilidad  (15,22.32). No obstante la embolizacíon tienen unas indicaciones que son, los localizados en la circulación posterior, cuello pequeño y pacientes con mal estado (22) .

Los ACNR situados en la art. Silviana, suelen ser difíciles de embolizar, y solo se consigue según algunos trabajos en 1/3 de los (6)

La duda instaurada en los ACNR que ocupan espacio y comprimen pares craneales , parece aclarase con las series de Malisch y Connolly, donde ,la observación tras la embolización de los oculomotores comprometidos durante un tiempo medio de 32 meses mejoran claramente en un 75 % de los casos y solo empeoraron en un 5%, (35.42)

Los intentos de ver si el coste de la embolización era mas ventajoso que el dejar los ACNR a su evolución espontanea esta lleno de complejas disquisiciones de las que se deducem, que cuando se suponen una moderada larga supervivencia del paciente con ACNR esta indicada económicamente la embolización (18)

No es infrecuente que grandes ACNR se trombosen espontáneamente (51)

Resultado de la embolización de los ACNR

Autor

Edad

Malos resultados

Buenos resultados

32

6,5%

73,5%

La terapia Combinada

Cada vez su uso se esta extendiendo y todos tenemos alguna experiencia, que viene como consecuencia de que ha fallado o bien la cirugía o bien la embolización y es necesario complementar la oclusión del ACNR con el otro sistema. Las publicaciones con las dos técnicas no son excesivas, pero los buenos resultados obtenidos aconsejan su aplicación (32).

Conclusiones

Se puede concluir,  que todo ACNR tiende a romperse y a dar una HSA (5.9.14.29.40) , y que esta entidad tienen una alta mortalidad y (1ª,218),  por otra parte el numero que diagnostican cada año esta aumentando (12). Dentro de la tendencia que tienen los ACNR a dar HSA, lo hacen con mas facilidad, los múltiples(9), y los que tienen una historia familiar (2) y por supuesto los que dependen de una conectivopatia a la cabeza de las cuales esta la poliquistosis renal

Si se puede demostrar por medio de la imagen que un ACNR crece, es necesario tratarlo lo antes posible (14)

Hace falta pues un método de tratamiento que aporte buenos resultados, fácil, económico. Esto lo reúne en principio la embolización, sobre todo de algunas localizaciones, circulo posterior  (22).

Los ACNR  se rompen , y aunque los pacientes sean ancianos la negativa a operarse no es buena, ya que suelen estar deprimidos el tiempo de su supervivencia  (7.29).

Aunque las afirmaciones en esta patología son con frecuencia rebatidas se puede defender la que hacen Matsumoto et al:  La existencia de enfermedades asociadas, el tamaño mayor de 14 mm del ACNR, la localización en la parte posterior del polígono de Willis o la existencia de AC NR múltiples, son condiciones que  posibilitan los malos resultados  (26).

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16 abril 2016

EL DEFECTO DE INMUNIDAD EN LOS ICTUS

Filed under: vasculo cerebral,Vegetativo — Enrique Rubio @ 20:44

celula NKTcelula-nk

Los neurotransmisores tienen una actuación global en la regulacion de la inmunidad, pero. actuando de forma global y no individualmente.

Su equilibrio como sistema de defensa se está actualizando cada vez mas de una manera acertada, pero la falta de visión del conjunto dificulta el verdadero conocimiento. El equilibrio entre adrenérgicos y colinérgicos, entre vago y simpático, son imprescindibles para la defensa. El exceso o defecto de cada uno de ellos induce a una inmunidad excesiva o defectuosa, ambas son inductoras de la enfermedad, el sistema nervioso pone freno a una respuesta inflamatoria demasiado entusiasta, pero también le interesa mucho una buena defensa. La observación de una inmunodepresión durante las enfermedades cerebrovasculares nos ha puesto en contacto una vez mas  con la necesidad de equilibrio entre ambos sistemas.
Estos hallazgos podrían tener implicaciones para el tratamiento de los trastornos inflamatorios y en los pacientes con ictus.


Tracey, que en 2006 pontificó que «La regulación del sistema inmune con reactivos farmacológicos o con dispositivos médicos que estimulan el nervio vago, ofrecen una promesa real ante las enfermedades inflamatorias«,.

La supresión inmunológica que se ve con frecuencia en las víctimas de accidentes cerebrovasculares, parece estar regulada por el neurotransmisor noradrenalina, que tiene una actividad inmunodepresiva, que facilita la infección y está a su vez incrementa la inflamación. Los centinelas inflamatorio encargado de detectar patógenos infecciosos son imprescindibles para mantenimiento del homeostasis.


El sistema inmunológico está diseñado para proteger el cuerpo de patogenos, Desde hace ya unas dos décadas sabemos que las

enfermedades crónicas son producto de una inflamación no controlada pero también un defecto del sistema inmunitario favorece las lesiones sobre todo por infecciones.

Una serie de hallazgos facilitan la compresión del complejo problema:

Suzanne Felten de la Universidad de Rochester estudiando al microscopio los trayectos vasculares vio que las terminaciones nerviosas alcanzaban los linfocitos.

Kevin Tracey, inmunólogo del Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York, descubrió al estudiar el sistema autónomo en la inflamación, que los linfocitos estaban regulados por el sistema parasimpático a través del nervio vago» y los linfocitos T del bazo del ratón estaban en realidad liberando acetilcolina por sí mismos después de recibir la señal del nervio vago. Se estaban comportando como reguladores de la inflamación a través del sistema nervioso y podrían bloquear la inflamación. Aunque los linfocitos T son parte del sistema inmunológico, en este contexto, están básicamente funcionando como neuronas. El nervio vago pues conecta el cerebro con el cuerpo y controla la respuesta inflamatoria. Una molécula en particular, el neurotransmisor acetilcolina, es liberada por el nervio vago para disminuir la respuesta inmunológica antes de que cause daños colaterales.

En el Ictus, Paul Kubes, inmunólogo  de la Universidad de Calgary, vio que el funcionamiento que los linfocitos T citotóxicos del hígado, no se producían porque estaba incrementada la   noradrenalina. En lugar de estar controlado por las normales señales de peligro, como ligandos de CD1d o las citoquinas que alertan a las células NKT de la infección, los investigadores encontraron que; Después de un accidente cerebrovascular  se activan las vías inhibitorias que causan la inmunodepresión en ratones.  Los linfocitos T desde el hígado, en lo que se conoce como un rastreo intravascular, y después de las lesiones cerebrales se detiene esta busqueda porque las células NKT la impiden y en consecuencia, deprimen en la inmunidad de igual forma que en cultivos de células NKT, la noradrenalina detuvo la «conducta normal de patrulla por el hígado. El bloqueo de la noradrenalina, por otro lado, permite a las células volver de nuevo a sus movimientos regulares, lo que sugiere que el neurotransmisor era esencial para el comportamiento de las células NKT.

De forma que el vago actúa inhibiendo la inflamación a través de la producción de acetilcolina  y de igual forma la noradrenalina impide que las células NKT localicen la inflamación,  y desde el hígado inmunodeprimen y no se defienden en la infección.

Los resultados tienen consecuencias importantes para la atención post-accidente cerebrovascular,  dado que estos pacientes a menudo enferman de infecciones durante este período de depresión inmunológica. De hecho, cuando los investigadores bloquearon los neurotransmisores en ratones con estimulantes de células NKT o el bloqueo de la noradrenalina, se estimulaba la inmunidad en los animales y controlaban la infección  y el ratón era menos propenso a sucumbir a una infección después del accidente cerebrovascular.

Este hallazgo es de vital importancia para evitar los daños tan frecuentes en enfermos vasculares cerebrales.

Bibliografia .

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3) Rachel Nuwer. Science Express [1 y 2], TheScientist.com vie, 15 ago 2014 00:00 UTC

4) Kevin Tracey, President & CEO Feinstein Institute for Medical

5) Suzanne Y. Felten University of Rochester Neuroscience, Immunology, Cell Biology

6) Paul Kubes, inmunólogo  de la Universidad de Calgary,   Snyder Institute

27 abril 2013

Dolor crónico es frecuente después de Ictus leves a moderados

Filed under: vasculo cerebral,Vegetativo — Enrique Rubio @ 21:34

Apr 23, 2013

Los dolores crónicos son frecuentes después de Ictus Isquemicos, incluso en pacientes con Ictus leves a moderados y ademas se asocian a deterioro cognitivo y una mayor dependencia funcional,

Los investigadores, dirigidos por Martin O’Donnell, MB, PhD, de la Universidad McMaster, Hamilton, Ontario, Canadá, llaman la atención sobre un ensayo clínicos sobre dolor y deterioro mental en pacientes después de ictus isquemico con la intencion de prevenirlos.

Aunque se sabia que el dolor se puede producir después de ictus isquemia no se conocia la frecuencia de este hecho, ya que las muestras estudiadas eran pequeñas y los resultados variaban de unas a otras.

Los recientes estudios de estos autores encuentran que el dolor crónico ses frecuente después de un accidente cerebrovascular isquémico no grave, y afecta a 1 de cada 10 pacientes aproximadamente. El dolor central es el mas común del síndrome, y se presenta en una cuarta parte de los casos, y el aumento de la gravedad del ictus y la depresión anterior predice el riesgo y este estudio tinene la intencion de prevenir el dolor post ictal

«Previamente unos ensayos clínicos diseñados para prevenir los síndromes de dolor post-accidente cerebrovascular fueron publicados el 4 de abril en Stroke y marcaron el camino de futuros ensayos clínicos» ,.

Nuevos resultados han sido publicados previamente en la revista New England Journal of Medicine, y reportado por Medscape Medical News.

Los investigadores estudiaron estas cuestiones con detalle en el juicio PRoFESS, un estudio aleatorizado que comparó varias estrategias diferentes de tratamiento de drogas y placebos en 20.332 pacientes que habian sufrido recientemente ictus isquemicos leves a moderados y fueron seguidos durante una media de 30 meses.
En el estudio, se hizo un cuestionario estandarizado sobre dolor crónico en la penúltima visita de seguimiento a todos los participantes que se quejaban de dolor crónico y que no tenian un historial de dolor crónico antes de su accidente cerebrovascular. Los análisis de regresión logística multivariable se utilizaron para determinar los factores de riesgo para el dolor ictus y subtipos de dolor, así como la asociación entre el dolor deteriror cognitivo y funcional post-ictal.

Las variables que podian someter a confusion fueron tenidas en cuenta tales como, la gravedad del ictus, etnia, antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, la hipertensión, la diabetes mellitus, la hipercolesterolemia, la fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad vascular periférica, depresión, tabaquismo, ejercicio, consumo de alcohol, el estudio asignación de las drogas, y el índice de masa corporal.

En el análisis, se incluyeron 15 754 participantes, de los cuales 1.665 (10,6%) informaron de un nuevo dolor crónico posterior al accidente cerebrovascular.

Esto incluyó 431 (2,7%) con dolor post-apoplejía central, 238 (1,5%) con dolor neuropático periférico, 208 (1,3%) con dolor de la espasticidad, y 136 participantes (0,9%) con dolor de hombro subluxación. Más de 1 subtipo se informó de dolor en 86 pacientes (0,6%).

Después de análisis multivariable, los factores de riesgo significativos para todo el dolor posterior al accidente cerebrovascular incluyen aumento de la gravedad del ictus, el sexo femenino, la ingesta de alcohol, la depresión anterior, el uso de estatinas o hiperlipidemias, diabetes y enfermedad vascular periférica.

La diabetes mellitus y el tabaquismo fueron preeditores significativos de dolor neuropático periférico, pero el dolor posterior al accidente cerebrovascular no central, que llevó a los autores a sugerir que estos síndromes no pueden compartir factores de riesgo.

El deterioro cognitivo, que se define como una pérdida de más de 3 puntos en el Examen Mini Mental, se produjo en el 8,8% de los pacientes que no desarrollaron dolor posterior al accidente cerebrovascular crónica en comparación con el 10,7% de los pacientes con un dolor.

Y empeoramiento de la discapacidad según la evaluación de una disminución de la puntuación en la escala de Rankin modificada de 1 punto o más se produjo en el 8,7% de los pacientes que no desarrollaron dolor posterior al accidente cerebrovascular crónica en comparación con el 13,7% de los pacientes en los que se produjo tal dolor.

La conclusión es que tanto el dolor cronico como el deterioro psiquico son factores importantes en las secuelas del Ictus isquemico

4 noviembre 2007

El Minocin puede mejorar el resultado de los Ictus cuando se suministra dentro de las 24 horas

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 14:19

Los resultados de un ensayo seleccionando al azar en enfermos con Ictus isquemico sugieren que el uso del minocin instaurado de 6 a 24 horas después de el cuadro isquémico agudo mejora claramente los resultados
“La mejoria de los pacientes se constato dentro de una semana del ictus El autor del trabajo es Yair Lampl, MD y el estudio se hizo en el centro médico de Edith Wolfson de la universidad de Tel Aviv, en Israel, Neurology. 2007;69:1404-1410.
El Minociin es un derivado semisintético de segunda generación de las tetraciclinas y se ha demostrado que tiene un “efecto protector beneficioso claro » en los modelos animales de la esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
El mecanismo de actuación puede relacionarse con su acción antibiótica pero también con sus propiedades antiinflamatorios, reduciendo la activación microglial, y a su vez reduce la liberación de las metaloproteinasas de la matriz, disminución de óxido nítrico, o a la inhibición de la muerte apoptosis s celular
Los investigadores realizaron un estudio seleccionando al azar los enfermos. La dosis de minocidin fue de 200 mg oral durante 5 días, comparado con el placebo. La ventana terapéutica fue a partirde las 6 a las 24 horas después del inicio del ictus.
La avaluación se hizo a los 90 días de instaurado el tratamiento según la escala de movimientos (NIHSS).
De 152 pacientes seleccionados al azar, 74 recibieron minocidin y 77 placebo . Las cuentas de NIHSS en la admisión eran similares entre los grupos.
Cuentas de NIHSS del Grupo tratado
Punto final Minocycline Placebo
Cuenta de NIHSS en la admisión 7.5 + 3.2 7.6 + 3.8
Cuenta de NIHSS en 90 días 1.6 + 1.9 6.5 + 3.8
El patrón de la ventaja fue evidente a los 7 y 30 días Las muertes por el infarto de miocardio, los movimientos recurrentes, y las transformaciones de los infartos isquemicos en hemorrágicas no fue diferente en ambos grupos.

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