Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

29 septiembre 2019

Nuevos fármacos contra el cáncer de ovario

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:07


Dos células inmunitarias (las esferas de la derecha de la foto) atacan una célula tumoral (Getty)

Es un placer encontrar noticias medicas actuales en la vanguardia.
Con información clara y breve, dándonos alegría por los nuevos y continuos avances en oncología.
Un nuevo tipo de fármacos abre la vía a cronificar el cáncer de ovario en numerosas pacientes, y posiblemente a curarlo en algunos casos, incluso cuando se diagnostica en fases avanzadas y ya ha causado metástasis, según tres grandes ensayos clínicos presentados ayer en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus iniciales en inglés) que se celebra en Barcelona.
“Después de décadas estudiando diferentes estrategias con la quimioterapia, esta es la primera vez que conseguimos una supervivencia larga sin enfermedad. Es un avance enorme para pacientes que hasta ahora tenían mal pronóstico”, valora Ana Oaknin, especialista en cáncer de ovario del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO), que ayer analizó los resultados de los estudios en la sesión principal del congreso –el llamado Simposio Presidencial-.
“En los 25 años que llevo dedicándome al cáncer de ovario, nunca había visto nada igual. Estos fármacos cambiarán completamente la perspectiva para las pacientes”, coincide Antonio González Martín, oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra, que ha dirigido uno de los ensayos clínicos y ha participado en otro.
Con más de 3.500 casos diagnosticados al año en España, el cáncer de ovario es el sexto que más muertes causa en la población femenina, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). El tumor no suele causar síntomas en sus fases iniciales, por lo que la mayoría de casos se diagnostican cuando la enfermedad ya está avanzada. Aunque el primer tratamiento de quimioterapia suele ser eficaz, es frecuente que el cáncer reaparezca antes de dos años. Cuanto más tarde en reaparecer, más probable es que las pacientes respondan a nuevos tratamientos.
Los nuevos fármacos inhiben una enzima llamada PARP, que las células utilizan para reparar su ADN. Dado que las células tumorales se dividen con rapidez, y que acumulan alteraciones en el ADN en cada división, recurren a mecanismos de reparación como la enzima PARP. Se estima que el 50% de los cánceres de ovario, y un porcentaje inferior de otros tumores, dependen de esta enzima. Al inhibirla, por lo tanto, las células tumorales mueren al no poder reparar su ADN.
En los tres ensayos clínicos presentados ayer, en los que han participado un total de 2.679 pacientes, se ha complementado el tratamiento inicial de quimioterapia con un inhibidor de PARP, que se toma por vía oral. En los tres se ha registrado un aumento notable de la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes con tumores que dependen de PARP.
Pacientes que tenían mal pronóstico están libres de enfermedad cuatro años después
En el estudio PAOLA, en el que se ha ensayado el fármaco olaparib, la mitad de las pacientes que tenían una alteración genética determinada que las hacía depender de PARP seguían libres de cáncer tres años después del tratamiento. En el grupo placebo, que no recibió olaparib, la mitad había recaído antes de 16 meses.
Los resultados han sido similares para el estudio VELIA (en el que se ha ensayado el veliparib) y para el PRIMA (el que ha dirigido Antonio González Martín, en el que se ha ensayado el niraparib). Estos dos últimos estudios se publicaron también ayer online en la revista The New England Journal of Medicine .
Dado que los estudios se iniciaron hace unos cuatro años, “aún nos falta perspectiva para conocer la eficacia de los inhibidores de PARP a largo plazo”, señala Ana Oaknin. “Tenemos pacientes que terminaron el tratamiento hace dos años y que no tienen ningún rastro detectable de células tumorales; tal vez con las nuevas terapias podamos curar a las pacientes, algo que era impensable hace cinco años”.
Antonio González Martín, oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra que ha dirigido uno de los ensayos clínicos presentados en el congreso (CUN)
“Los datos preliminares que tenemos hasta ahora indican que para algunas pacientes podemos conseguir una supervivencia libre de progresión tan larga que lo llamemos curación”, coincide Antonio González Martín.
Los datos presentados ayer no aclaran si alguno de los tres fármacos es mejor que los demás ni cuál es la mejor manera de combinarlos con la quimioterapia. “Los resultados no son comparables porque los diseños de los estudios son diferentes”, advierte Oaknin.
Así, en el estudio VELIA el inhibidor de PARP se ha administrado desde el principio en combinación con la quimioterapia, mientras que en los otros se ha administrado primero la quimioterapia. En el estudio PAOLA –pero no en los otros dos- se ha administrado en combinación con otro fármaco que impide que el tumor forme sus propios vasos sanguíneos.
Los inhibidores de PARP impiden que las células tumorales puedan reparar su ADN
En cualquier caso, “el mensaje es el mismo en los tres estudios; los inhibidores de PARP abren una nueva etapa en el tratamiento del cáncer de ovario”, señala Oaknin. “Ahora hay que determinar cuál es la mejor manera de utilizarlos a partir de los datos que tenemos”.
Más allá del cáncer de ovario, los inhibidores de PARP podrían ser útiles para otros tumores que dependen de los mecanismos de reparación del ADN. Estos incluyen –entre otros- todos los que tienen mutaciones en los genes BRCA, como algunos de los de próstata, páncreas y pulmón. “El cáncer de ovario puede ser una buena plataforma de aprendizaje para el uso de estos fármacos”, señala Fernández Martín, quien advierte que “es demasiado pronto para saber si tendrán la misma eficacia en otros tipos de tumor”.
Tenemos para elegir, lo que Baselgas llamabado tratamiento de los tumores a la carta
Referencias
JOSEP CORBELLA
28/09/2019 19:27Actualizado a29/09/2019 18:38
ANA OAKNIN Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO)

Antonio González Martín, en el que se ha ensayado el niraparib). Estos dos últimos estudios se publicaron también ayer online en la revista The New England Journal of Medicine .
PAOLA, ha ensayado el fármaco olaparib

28 septiembre 2019

INFLAMACIÓN CRÓNICA Y CANCER

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 14:00

.
Recreación de una célula cancerígena en softward 3D (vitanovski / Getty)
Si pudiéramos evitar la inflamación crónica, lo tendríamos más fácil en el tratamiento del cáncer .
Durante mucho tiempo hemos creído que el sistema nervioso es el principal asesor del ser humano y no es que ahora lo neguemos, sino que observamos que el sistema inmunitario es tan necesario y útil como a veces inútil, pero que regulan todo en los procesos de reparación.
El estudio demuestra que una proteína llamada ZEB1 promueve la progresión de inflación hacia el cáncer. Esto no es novedoso aunque si, gratificante.
El estudio lo ha realizado el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer
El IDIBAPS es un consorcio público formado por la Generalitat, el Hospital Clínic de Barcelona, la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC, como centro asociado. Estudios anteriores del grupo de investigadores habían demostrado que el aumento descontrolado de la proteína ZEB1 contribuye al desarrollo de diferentes tipos de tumor pero se desconocía su papel en la inflamación.
El trabajo demuestra que, durante la inflamación, ZEB1 no solo promueve lesiones en el ADN de la célula, sino que también impide la reparación de estas lesiones a través de la inhibición de una enzima llamada MPG. “Nuestro organismo es capaz de auto-reparar las lesiones que continuamente se producen en el ADN. Este estudio demuestra que la proteína ZEB1 inhibe estos mecanismos de auto-reparación”, ha explicado la científica Lidia Sánchez-Moral.
El trabajo que copio continuación, interesantísimo, pero esperado. Muestra una de las señales de la inflamación crónica que induce al tumor.
El tumor comprime estructuras vitales y altera el funcionamiento de vísceras vitales . Y cuando encuentra la circulación apropiada emigra a otros lugares y aparecen las metástasis.
En este estudio también han participado miembros de los Servicios de Gastroenterología y Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona, de los hospitales Ramón y Cajal y Gregorio Marañón, de Madrid, y de la Universidad de Louisville (Estados Unidos). La Fundación La Marató de TV3 y la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación de la Generalitat han colaborado en la financiación del trabajo.
Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han identificado un mecanismo por el que la inflamación crónica de algunos tejidos, como hígado, páncreas o colon, puede dar lugar a un tumor. El estudio, publicado en la revista Gut, demuestra que una proteína llamada ZEB1 promueve la progresión de inflación hacia el cáncer.
Los investigadores han considerado que este trabajo puede permitir abrir nuevas estrategias en el tratamiento de la colitis ulcerosa, así como otras enfermedades inflamatorias crónicas que son factores de riesgo para el desarrollo de tumores, como la pancreatitis o hepatitis crónica.
Los investigadores han encontrado que ZEB1 produce inflamación en las células intestinales que contribuye a su posterior transformación en células cancerosas
Los primeros firmantes del trabajo son Oriol de Barrios y Lidia Sánchez-Moral, expertos en cáncer colorrectal, y Marlies Cortés, experta en inmunología de la inflamación, del grupo Regulación transcripcional de la expresión génica del IDIBAPS.
No obstante hace falta alguien con una idea original, que lo vea todo en conjunto y parta desde cero
No obstante nuestra torpe inteligencia necesita conocer estos pasos para obtener la fórmula que prefería Stephen Hawking. Conocer las fórmula de cómo funciona el mundo.
Por su parte, la doctora Marlies Cortés ha precisado que “el trabajo constata que las lesiones en el ADN causadas por ZEB1 estimulan a los macrófagos, un tipo de células de nuestro sistema inmunitario, para que produzcan un ambiente inflamatorio formando así un círculo vicioso entre inflamación y cáncer”.
Pues bien: cada uno de estos pasos esta guiado por una proteína. De forma que corre de todos estos pasos y bloquear todas estas señales se hace infinito.
Si tuviéramos que hacer un algoritmo sobre cómo nace y se desarrolla alcancer. Primero sería fácil, pero jugando a imaginar, como en primer lugar pondríamos una alteración genómica, congénita o adquirida y a partir de aquí la célula empieza a multiplicarse de una manera anormal. Ya tenemos un cáncer pero a partir de aquí múltiples condicionamientos bioquímicos hacen : que el tumor crezca más más o menos rápido y en ella intervienen múltiples factores el aumento o del metabolismo de la célula tumoral, conduce a su vez a un estado de desnutrición .
Usando muestras de pacientes de colitis ulcerosa (una enfermedad inflamatoria del colon y recto) y modelos experimentales de ratón, los investigadores han encontrado que ZEB1 produce inflamación en las células intestinales que contribuye a su posterior transformación en células cancerosas.

21 septiembre 2019

VACUNAS CONTRA EL GLIOBLASTOMA

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 13:25

Mi amigo Frank Martínez, al que conozco desde hace varios años siempre me complace con sus investigaciones que van más allá de la cirugía, o que no se contentan sólo con la cirugía. Las veces que tengo ocasión de hablar con el , estamos de acuerdo en que el neurocirujano debe ir más allá de la cirugía. Esta es imprescindible, pero no suficiente y la colaboración con otros equipos de investigadores, es muy necesaria, pues nuestro cerebro no puede hacer muchas cosas al mismo tiempo.
Durante muchos años operando glioblastomas, el desespero era la rutina.
Tras extirpar todo lo posible del tumor y agregar, radioterapia y quimioterapia la supervivencia no era demasiada.
Los cantos de desesperanza, no sirven para nada sólo para ser infeliz. Cuando la gente joven no atadas a rutinas, se montan en el carro de la evolución, empezamos a ver la luz.
Estamos interpretando al organismo, que utilizá la inmunidad para defenderse Y esto es lo que busca FRAN
Utilizar medios tan antiguos como las vacunas para curar los tumores maligno gliales del cerebro.
La vacuna ha dado sus resultados en sus trabajos, la respuesta tras la vacuna de forma continuada contra el tumor, es validad y útil ya. No obstante será preciso perfeccionar el antígeno desencadenante de la reacción contra el tumor.
En mi opinión lo más válido de este trabajo fue detectar antígenos concretos contra el tumor.
Voy a copiar y resumir el trabajo de Fran y todo el equipo de Oncologia del valle de Hebrón para hacer una vacuna contra el Glioblastoma.que pública SANDRA PULIDO EN GacetaMedicaCom Madrid 04 ene 2019 – 12:50 h
El estudio internacional Gapvac 101 en fase 1, en el que ha participado el Hospital Vall d’Hebron, muestra la viabilidad de una terapia personalizada contra un tumor cerebral que actualmente cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo.
El estudio se dividió en dos fases en los que los pacientes recibieron dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. La primera, Apvac1, era activamente personalizada y estaba dirigida a antígenos no mutados.
“En la fase preclínica lo que se hizo fue comprobar si éramos capaces de producir este tipo de vacunas personalizadas en un grupo de pacientes que se habían operado de glioblastoma. Analizamos las mutaciones de los tumores que eran comunes en todos los pacientes, seleccionando las más inmunogénicas, y se crearon vacunas ‘genéricas’ que eran comunes a todos los pacientes” explica a GM Francisco Martínez-Ricarte, jefe del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía (Uninn) del Vall ‘d Hebron Institut Recerca (VHIR).
La segunda vacuna, Apvac2, se dirigía preferentemente contra neoantígenos.
“Una vez que vimos que éramos capaces detectar antígenos concretos se pasó a la fase clínica” continúa el investigador. “Al inicio de la quimioterapia empezaron las vacunas genéricas, aquellas que habían salido del pull de la fase preclínica, y luego a partir del tercer mes empezamos con la vacuna del paciente”, afirma Martínez-Ricarte quien especifica “vacunas contra los antígenos más inmunogénicos de ese paciente, es lo que llamamos medicina personalizada”, añade. Las composiciones de las vacunas eran totalmente personalizadas para cada paciente en función del análisis del transcriptoma, el inmunopeptidoma y el mutanoma de los tumores del individuo y, en el caso del APVAC1, también se basaron en la capacidad de cada paciente para desarrollar una respuesta inmunitaria. Las dos vacunas mostraron una seguridad y una inmunogenicidad favorables.
“Lo que se vio es que en los pacientes se generaba una respuesta inmunitaria persistente. La clave de este estudio es que es la primera vez que se trata un tumor cerebral con vacunas hechas contra el tumor de este paciente” puntualiza el investigador quien también detalla que “hay que tener en cuenta que los glioblastomas son diferentes enfermedades, y desde el punto de vista inmunológico no todos son iguales. Por lo que hay que intentar individualizar los tratamientos y tratar a cada paciente acorde al tumor que tenga”.
La vida media de los pacientes que participaron en Gapvac 101 fue de 29 meses cuando la vida media de estos pacientes es de 15 meses.
“Este proceso ha sido tan complejo porque nunca antes se había hecho. Una vez que la tecnología avance, la idea es que se pueda sintetizar la vacuna en un tiempo más corto. La tecnología que hemos usado ha habido que crearla para este estudio. De hecho, la fase preclínica nos valió para ver si se podía llevar a cabo”, concluye el experto.
Actualmente el tratamiento estándar para abordar el glioblastoma se compone de cirugía, radioterapia y temozolomide (Temodal, MSD).
Concluyendo, amigo Fran de nuevo enhorabuena a ti y todos los oncólogos del Valle, por la eficacia y nuevo camino contra este malvado tumor.
SANDRA PULIDO EN GacetaMedicaCom Madrid 04 ene 2019 –

19 septiembre 2019

Inmunoterapia la disparidad de las respuestas

Filed under: General,INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 18:23

Tratando el cáncer: la lucha contra las resistencias

El papel de nuestras defensas contra el cáncer se conoce desde finales del siglo XIX, pero ha sido en los últimos años cuando la inmunoterapia se ha consolidado como la nueva gran esperanza contra esta patología.
El sistema inmunitario está constantemente vigilando la aparición de presencias extrañas. Las mutaciones que un tumor origina en las células que lo componen, lo hacen diferente al resto de células que lo soportan e inmediatamente las defensas intentan eliminarlo. Pero esto no es siempre efectivo, porque el cáncer trata de pasar desapercibido. Y se cubre así de una especie de capa de invisibilidad. Para ello disponen en su superficie de moléculas como la llamada PD-L1 que cuando se unen a sus complementarias anulan la acción de los linfocitos del sistema de defensa,.
A partir de entonces se han creado fármacos que son inhibidores del punto de control inmunitario, son anticuerpos que bloquean esta capacidad tumoral.
Y han sido eficaces en el melanoma, y también parecen actuar en tumores como los de pulmón y riñón.
Pero hay otro tipo de tumores en los que no funcionan, sin que todavía conozcamos la razón .El doctor Michael Karin, profesor de Microbiología en la Universidad de California, estudia este tipo de terapia en tumores como los de próstata, hígado o páncreas.
El uso la quimioterapia puede ayudar a reconocerlo. Esta teoría se basa, en parte, en que la quimioterapia provoca la muerte de una gran cantidad de células tumorales y al destruirlas hace que muchas de sus sustancias extrañas se liberen, facilitando que las defensas puedan encontrarlo. Pero en ocasiones sucede algo paradójico. Como explicó Karin: “Suena increíble, pero algunos linfocitos B (los linfocitos que producen anticuerpos) pueden inhibir la lucha que ejercen los linfocitos T contra el tumor provocada por la quimioterapia”. Estos linfocitos rebeldes parecen ejercer su acción a través precisamente de la molécula PD-L1 (la capa de invisibilidad), por lo que “una combinación de quimioterapia e inmunoterapia, si se administran al mismo tiempo, podría ser útil en este tipo de tumores.

©

Otra forma de estimular al sistema inmunitario contra el cáncer son las vacunas. Aunque son una promesa desde hace años, apenas se ha aprobado una contra el cáncer de próstata y su eficacia es más bien escasa. Pero hay nuevas estrategias que buscan aumentar exponencialmente su fuerza diseñando vacunas absolutamente personalizadas a base de buscar las mutaciones presentes en cada uno de los tumores para determinar aquellas que con más probabilidad van a desatar una fuerte reacción del sistema de defensa. En ello trabaja el grupo de Sebastian Kreiter, director del Immune Therapy Development Center (TRON) en la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, y fruto de sus investigaciones han iniciado ya un ensayo clínico de una vacuna personalizada en pacientes con melanoma.
Y hay incluso otra para el abordaje de la quimioterapia. Se trata de usar virus oncolíticos, virus en principio inofensivos que ataquen de forma selectiva a las células tumorales. En ello trabaja el grupo de Ramón Alemany, líder del Centro de Viroterapia en el ICO. “Se busca que la lucha contra el tumor sea a través del virus, pero que este también facilite la acción del sistema inmunitario”. De alguna forma sería algo similar al papel de la quimioterapia, que al destruir células tumorales se las enseña al mismo tiempo a las defensas. Pero no es sencillo, porque en muchos casos los virus no llegan en cantidades adecuadas y porque las defensas tienden a atacar más al virus que al propio tumor. Por eso se trabaja en soluciones. Algunas de ellas: incubar de formas especiales los virus para ocultarlos del sistema inmunitario o insertar partes del tumor en la cubierta del virus para que ataque a ambos a la vez.
De una u otra forma, el futuro parece pasar en buena medida por la inmunoterapia, aunque no en exclusiva , “en muchos casos, el tratamiento del cáncer pasará seguramente por una combinación de terapia inmune y de medicina de precisión sobre dianas moleculares”.

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras”, destaca el experto.
‘El gran misterio’
Uno de los grandes avances se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo
Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal
Dra. Consuelo Díaz Romero
El
Lo N no puede ser o John lo
vamos a hablar sobre los efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento de las neoplasias de tubo digestivo.
Sin lugar a dudas, la inmunoterapia inició en algunos otros tumores sólidos, no obstante, en el área de tumores gastrointestinales también hemos visto el beneficio de esta importante área de efectividad terapéutica. Entre algunos tumores en los que hemos observado beneficio de sobrevida, sin duda se encuentra el cáncer gástrico, cáncer de la unión esofagogástrica; con los estudios KEYNOTE-059 y Checkmate-032, una de las áreas que ha cobrado importancia en el beneficio de los pacientes a quienes se dio tratamiento en primera línea incluye a los pacientes con hepatocarcinoma; de hecho, algunas indicaciones fueron aprobadas en el año 2017; varios tumores con inestabilidad microsatelital, como los tumores de cáncer gástrico y cáncer de colon, pueden ser una indicación de inmunoterapia.
Sin embargo, como todo tratamiento nuevo, nos enfrentamos a situaciones de cuidado, en este caso los efectos secundarios que se llegan a producir. Dentro de las principales toxicidades a las que debemos dar seguimiento en estos enfermos, que pueden presentarse incluso en los primeros dos ciclos de tratamiento, generalmente tenemos las toxicidades a nivel pulmonar y la presencia de neumonitis; en esta área también específica, los efectos gastrointestinales, entre ellos el aumento de transmaminasas, que puede estar presente hasta en 8%, la diarrea, la deshidratación y la anemia.
Cabe destacar que en el estudio KEYNOTE-059, que incluyó tratamiento en combinación con quimioterapia, las tasas de toxicidad no aumentaron con respecto a los pacientes que únicamente recibieron el anticuerpo antiPLD1, a excepción de la deshidratación. Esto también va aunado a los efectos propios de los fármacos citotóxicos.
Algunos otros efectos importantes son los efectos a nivel endocrino, hipofisario y tiroideo, para lo cual creo que todo paciente debe ser seleccionado y monitoreado de forma adecuada para que el beneficio sobrepase los riesgos que lleva esta terapia.

Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras *.
*
Uno de los grandes avances que se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo

Bibliografía.
Lega Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca. José Pichel Andrés. Salamanca 18 septiembre, Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal. Dra. Consuelo Díaz Romero 2019

3 septiembre 2019

INMUNOTERAPIA CONTRA EL CANCER

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:46

La inmunoterapia, también denominada terapia biológica, es un tipo de tratamiento para el cáncer que estimula las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Utiliza sustancias producidas por el cuerpo o fabricadas en un laboratorio para mejorar o restaurar la función del sistema inmunitario. La inmunoterapia puede actuar:
Al detener o retrasar el crecimiento de las células cancerosas.
Al impedir que el cáncer se disemine a otras partes del cuerpo.
Al ayudar al sistema inmunitario para que funcione mejor a la hora de destruir las células cancerosas.
Existen varios tipos de inmunoterapia, incluidos los siguientes:
Anticuerpos monoclonales y terapias agnósticas del tumor.
Inmunoterapias no específicas.
Terapia con virus oncolíticos.
Terapia con células T.
Vacunas contra el cáncer.
Anticuerpos monoclonales y terapias agnósticas del tumor
Cuando el sistema inmunitario del cuerpo detecta algo nocivo, produce anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas que combaten las infecciones.
Los anticuerpos monoclonales son un tipo específico de terapia que se fabrica en un laboratorio. Se pueden utilizar de diversas maneras. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden usar como terapia dirigida para bloquear una proteína anormal en una célula cancerosa.
Los anticuerpos monoclonales también se pueden utilizar como una inmunoterapia. Por ejemplo, algunos anticuerpos monoclonales atacan a proteínas específicas de las células cancerosas. Estos señalan las células para que el sistema inmunitario pueda encontrarlas y destruirlas.
Otros tipos de anticuerpos funcionan liberando los frenos del sistema inmunitario a fin de que este pueda destruir las células cancerosas. Las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4 son cruciales para la capacidad del sistema inmunitario de controlar el crecimiento del cáncer. Estas vías a menudo se denominan puntos de control inmunitarios (inmune checkpoints). Muchos tipos de cáncer utilizan estas vías para evadir el sistema inmunitario. El sistema inmunitario responde al cáncer bloqueando estas vías con anticuerpos específicos denominados inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Una vez que el sistema inmunitario es capaz de encontrar el cáncer y responder a este, puede detener o desacelerar el crecimiento del cáncer.
Los siguientes son ejemplos de inhibidores de los puntos de control inmunitario:
Ipilimumab (Yervoy).
Nivolumab (Opdivo).
Pembrolizumab (Keytruda).
Atezolizumab (Tecentriq).
Avelumab (Bavencio).
Durvalumab (Imfinzi).

Una serie de ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales se encuentran en curso para diversos tipos de cáncer. Si bien muchos puntos de control inmunitarios están aprobados para cánceres específicos, algunos se usan para tratar tumores en cualquier parte del cuerpo centrándose en un cambio genético específico. Estos se denominan “tratamientos agnósticos del tumor”. Por ejemplo, el pembrolizumab ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) para tratar tumores metastásicos o tumores que no se pueden tratar con cirugía. Estos tumores también deben tener cambios genéticos específicos llamados inestabilidad de microsatélites alta (Microsatellite Instability-High, MSI-H) o deficiencia en la reparación del ADN defectuoso (DNA Mismatch Repair, dMMR). Los tumores que tienen MSI-H o dMMR no reparan muy bien el daño en su ADN. Esto significa que a menudo desarrollan muchas mutaciones o cambios en su ADN. Estos cambios hacen que sea más fácil para las células inmunitarias encontrar y atacar el tumor.
El nivolumab es un fármaco similar que ha sido aprobado para tratar el cáncer colorrectal metastásico con MSI-H o dMMR cuando la quimioterapia no funciona. Obtenga más información sobre los tratamientos agnósticos del tumor (en inglés).
Los efectos secundarios del tratamiento con anticuerpos monoclonales dependen del propósito del fármaco. Por ejemplo, los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales usados para la terapia dirigida son diferentes de los que se usan para la inmunoterapia. Los efectos secundarios de los inhibidores de puntos de control inmunitarios podrían incluir efectos secundarios similares a los de una reacción alérgica.
Inmunoterapias no específicas
Al igual que los anticuerpos monoclonales, las inmunoterapias no específicas también ayudan a que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas. La mayoría de las inmunoterapias no específicas se administran después o al mismo tiempo que otros tratamientos para el cáncer, por ejemplo, la quimioterapia o la radioterapia. Sin embargo, las inmunoterapias no específicas se administran como el principal tratamiento del cáncer.
Las dos inmunoterapias no específicas que se usan con más frecuencia son las siguientes:
Interferones. Los interferones ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer y pueden desacelerar el crecimiento de las células cancerosas. Un tipo de interferón elaborado en un laboratorio se llama interferón alfa (Roferon-A [2a], Intron A [2b], Alferon [2a]). Este es el tipo de interferón que se usa con más frecuencia en el tratamiento del cáncer. Los efectos secundarios del tratamiento con interferón pueden incluir síntomas similares a los de gripe, un mayor riesgo de infecciones, erupciones cutáneas y cabello fino.
Interleuquinas. Las interleuquinas ayudan al sistema inmunitario a producir células para combatir el cáncer. Una interleuquina elaborada en un laboratorio se llama interleuquina-2, IL-2, o aldesleuquina (Proleukin). Se utiliza para tratar el cáncer de riñón y el cáncer de piel (en inglés), incluido el melanoma (en inglés). Los efectos secundarios frecuentes del tratamiento con IL-2 incluyen aumento de peso y presión arterial baja. Algunas personas también pueden experimentar síntomas similares a los de la gripe.
Terapia con virus oncolíticos
La terapia con virus oncolíticos usa virus genéticamente modificados para matar células cancerosas. Primero, el médico inyecta un virus en el tumor. Luego, el virus ingresa en las células cancerosas y se reproduce. Como resultado, las células explotan y mueren. A medida que las células mueren, liberan sustancias específicas denominadas antígenos. Esto provoca que el sistema inmunitario del paciente se dirija a todas las células cancerosas del cuerpo que tengan esos mismos antígenos. El virus no ingresa en las células sanas.
En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó la primera terapia con virus oncolíticos para tratar melanomas. El virus usado en el tratamiento se denomina talimogén laherparepvec (Imlygic) o T-VEC. El virus es una versión genéticamente modificada del virus del herpes simple que causa herpes labiales. El médico puede inyectar T-VEC directamente en las áreas de melanoma que un cirujano no puede extirpar. Las personas reciben una serie de inyecciones hasta que no queda ninguna área de melanoma. Los efectos secundarios pueden incluir los siguientes:
Fatiga.
Fiebre.
Escalofríos.
Náuseas.
Síntomas similares a los de la gripe.
Dolor en el lugar de la inyección.
Los investigadores están analizando otros virus oncolíticos para diferentes tipos de cáncer en ensayos clínicos. También están evaluando los virus en combinación con otros tratamientos, como la quimioterapia.
Terapia con células T
Las células T son células inmunitarias que combaten la infección. En la terapia con células T, algunas células T se quitan de la sangre del paciente. Luego, estas células se modifican en un laboratorio para que tengan proteínas específicas denominadas receptores. Los receptores permiten que las células T reconozcan las células cancerosas. Las células T modificadas se cultivan en el laboratorio y se regresan al cuerpo del paciente. Una vez ahí, salen y destruyen las células cancerosas. Este tipo de terapia se denomina terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (Chimeric Antigen Receptor, CAR).
El uso de las células T para terapia con CAR ha sido muy eficaz en el tratamiento de determinados cánceres de la sangre. Los investigadores aún están estudiando esta y otras maneras de modificar las células T para tratar el cáncer.
Vacunas contra el cáncer
Una vacuna contra el cáncer (en inglés) es otro método usado para ayudar al cuerpo a combatir la enfermedad. Una vacuna expone al sistema inmunitario a un antígeno. Esto provoca que el sistema inmunitario reconozca y destruya ese antígeno o los materiales relacionados. Existen 2 tipos de vacunas contra el cáncer: vacunas para prevención y vacunas para tratamiento.
Los ejemplos anteriores no incluyen todos los tipos de tratamientos de inmunoterapia. Los investigadores están estudiando muchos fármacos nuevos. Puede obtener más información sobre la inmunoterapia en cada sección específica de cáncer en Cancer.Net. Consulte las páginas Tipos de tratamiento y Últimas investigaciones. También puede obtener información en inglés sobre las últimas investigaciones sobre inmunoterapia en el blog de Cancer.Net.

Un

29 julio 2019

PROTONTERAPIA

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:26


Protonterapia:
• La terapia de protones es un tipo de radioterapia avanzada que utiliza un haz de protones para aplicar radiación directamente al tumor, destruyendo las células cancerosas sin afectar el tejido sano circundante y otras áreas críticas y órganos vitales.
Con la radioterapia convencional, los haces de rayos X atraviesan tanto tejidos sanos como cancerosos, destruyendo todo lo que se encuentre en la trayectoria del haz. Los tejidos cancerosos resultan dañados, pero también el tejido sano que los rodea. En consecuencia, los médicos deben limitar las dosis de radiación tradicional a fin de reducir al mínimo los efectos perjudiciales para los tejidos normales próximos al tumor.
La terapia de protones utiliza haces de protones para apuntar con precisión a los tumores cancerosos y eliminarlos, incluidos los tumores difíciles de alcanzar por estar cerca o dentro de áreas vitales, o alojados en zonas sensibles del cuerpo.
Los protones altamente cargados ingresan al cuerpo con una baja dosis de radiación, se detienen en el sitio del tumor, se ajustan —o se “adaptan”— a la forma y al volumen o a la profundidad del tumor, y depositan la mayor parte de su energía para combatir el cáncer directamente en el tumor.
La terapia de protones permite aplicar poderosas dosis de radiación directamente en el tumor, con poco daño para el tejido sano circundante. Esto es especialmente importante cuando se tratan áreas cercanas a órganos vitales, como los pulmones, o tumores cercanos al ojo, el cerebro o el esófago, y también cuando se tratan cánceres en niños, cuyos cuerpos aún están creciendo y desarrollándose.

La radioterapia con protones estará disponible el año que viene para los pacientes españoles. Su elevada precisión dosimétrica conjuga máxima eficacia y mínima toxicidad.

La modalidad de tratamiento radioterápico con protones es una realidad clínica para la oncología en España y su relevancia estriba en que los pacientes españoles con cáncer van a disponer de una nueva opción de tratamiento con la que se pretende aumentar la efectividad terapéutica reduciendo toxicidades.
La terapia con protones se fundamenta en un tipo de radiación diferente a la convencional que emplea fotones o electrones. Utiliza un haz de partículas aceleradas de alta energía, los protones, cuya peculiaridad es que cuando incide sobre un paciente consigue depositar la mayor parte de su energía en la zona tumoral, “lo que permite dirigir de forma más precisa la radiación contra el tumor, minimizar la irradiación a los tejidos sanos y, por tanto, añadir menos toxicidad
Control total del movimiento interno
Para el profesional, desde el punto de vista radiofísico, el reto inmediato es alcanzar el total control del movimiento interno del paciente originado por la respiración, el latido cardíaco, entre otros, para “asegurar que el haz de protones incide en todo momento en la zona en la que tiene que actuar. Al contrario que en otras modalidades de radioterapia, en protonterapia, si se pierde el objetivo, el tumor se infradosifica.
El proyecto de la CUN comenzó hace dos años y se está materializando con la construcción de una Unidad que incorpora un equipo de tecnología Hitachi, el primero de sus características en Europa y presente en 27 centros académicos, algunos de ellos referentes internacionales en el tratamiento del cáncer: la Clínica Mayo (en sus sedes de Rochester y Phoenix), el Saint Jude Children’s Research Hospital, MD Anderson Cancer Center, todos en Estados Unidos, y el Hospital Universitario Hokkaido, en Japón. Con esta tecnología se ha tratado a más de 50.000 pacientes en todo el mundo.
En protonterapia, al contrario que en otras modalidades de radioterapia, si se pierde el objetivo, el tumor se infradosifica
“El número de pacientes tratados ha crecido de manera vertiginosa en los últimos años: en 2006 se trataron a más de 55.000 pacientes en todo el mundo y esa cifra se ha elevado hasta 190.000 pacientes en 2018. Actualmente existen más de 75 centros en el mundo que ofrecen terapia de protones”, ha detallado Azcona.
‘Finura’ en las indicaciones
En adultos, se considera la radioterapia de elección en los tumores próximos o en la base del cráneo, incluso condromas y condrosarcomas, tumores primarios o metastásicos en la médula espinal y oculares, incluyendo melanoma ocular. También se utiliza para tratar pacientes con síndromes genéticos con riesgo de elevada toxicidad y para la reirradiación en casos seleccionados, en “ tumores clásicamente radiorresistentes: los que no han obtenido los resultados esperados con fotones “pueden revertir el efecto de resistencia con la aplicación de protones: cordomas, sarcomas, hepatocarcinomas, entre otros, entran en la lista en la que los fotones han sido marginalmente activos”, explica.
En tumores radiorresistentes que no han conseguido resultados esperados con fotones, parece posible revertir el efecto de resistencia. En niños, su precisión es esencial porque van a ser largos supervivientes y hay que minimizar secuelas
Felipe Calvo, coordinador de la Unidad de Protonterapia, detalla a DM que sus indicaciones están perfectamente categorizadas en las guías de recomendaciones de las sociedades científicas de radioterapia, con especial atención a los tumores pediátricos porque “la pretensión de dañar lo menos posible a los tejidos normales es relevante en niños, puesto que van a ser largos supervivientes y hay que evitar secuelas y minimizar el riesgo de segundos tumores radioinducidos a largo plazo, lo que se consigue con irradiaciones muy precisas”, explica.

Funcionamiento de la Unidad de Terapia de Protones.
Los protones se introducen en un acelerador lineal a través de un inyector que los traspasa a baja velocidad. En el sincrotrón, cuatro imanes mantienen los protones en trayectorias circulares. Un campo eléctrico incrementa gradualmente su velocidad.
Cuando los protones han alcanzado un 60% de la velocidad de la luz, se desvían a la línea de haz para ser utilizados. Es una fase conocida como extracción.
Posteriormente, los protones llegan a uno de los dos gantries; concretamente al que en cuyo centro se encuentra el paciente, tumbado, preparado para recibir el tratamiento.
Por último, se produce el acto de la radioterapia: cuando el haz daña el ADN de las células cancerosas, se consigue el control tumoral.
Bibliografia
Juan Diego Azcona, especialista en Radiofísica Hospitalaria de la CUN

Terapia con linfocitos T-CAR

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 15:03

Terapia con linfocitos T-CAR:
Representación de cómo el linfocito Tarmado con un receptor de antígeno quimérico (CAR) se une a la célula tumoral.

Terapia con linfocitos T-CAR:
Terapia de células T con CAR es el tipo de tratamiento en el que las células T del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade el gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

Con la terapia de células T con CAR. se cambian las células T (un tipo de célula inmunitaria) de un paciente en el laboratorio a fin de que se unan a las células cancerosas y las destruyan. La sangre de una vena del brazo del paciente pasa por un tubo hasta una máquina de aféresis que extrae los glóbulos blancos, incluso las células T, y devuelve el resto de la sangre al paciente. Luego, en el laboratorio, se inserta en estas células T el gen que produce un receptor especial, que se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). Se reproducen millones de células T con CAR en el laboratorio y después el paciente las recibe mediante infusión. Las células T con CAR se unen a un antígeno de las células cancerosas y las destruyen.
La infusión de células T con receptores de antígeno quimérico es hoy un exponente de la medicina de precisión y de vanguardia. La investigación, académica y de la industria, abre nuevas indicaciones para esta terapia.

Representación de cómo el linfocito Tarmado con un receptor de antígeno quimérico (CAR) se une a la célula tumoral. El
LaTerapia con linfocitos T-CAR
consiste en modificar genéticamente los linfocitos T del propio enfermo para que expresen receptores quiméricos (CAR) que, una vez reinfundidos en el paciente, se unan a las células tumorales, proliferen y las destruyan.
La terapia con T-CAR es una medicina personalizada y aúna elementos de terapia génica, celular y de inmunoterapia.
Más de 80 pacientes en España han recibido ya terapia con células T-CAR, un tratamiento que por el momento se extiende a tumores hemtologicos, pero tiene un amplio porvenir en tumores solidos.
El cáncer hematológico concentra, en la actualidad sus indicaciones. En concreto, el tratamiento se administra en la leucemia linfoblástica aguda y en el linfoma no hodgkiniano difuso de célula B grande y primario de mediastino, después de que hayan fracasado varias líneas de tratamiento. Es en estas hematopatías donde pueden ofrecer perspectivas de supervivencia a pacientes cuyo pronóstico, sin recibir el tratamiento, no rebasa las semanas. El Grupo Español CAR de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), Álvaro Urbano Ispizúa, recuerda que las células T-CAR no son la panacea ni curarán todos los cánceres, si bien, vista su rápida evolución en los el gen últimos años, es de esperar que se consoliden y amplíen sus indicaciones.
Tanto la industria como los generados en los hospitales (académicos), con los que Ispizúa-Urbano ha sido pionero en el Hospital Clínico de Barcelona. Este grupo de médicos ha puesto en marcha el ensayo clínico público ARI, en el que han participado 26 pacientes con leucemia linfoblástica aguda, obteniendo excelentes resultados. Este ensayo se ha ampliado a otros centros españoles con el fin de consolidar los resultados obtenidos en la fase I.
Según la SEHH, también se preparan otros tres ensayos clínicos públicos: un estudio multicéntrico en el Hospital Clínico sobre mieloma múltiple; uno sobre linfoma de Hodgkin y no Hodgkin en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, y otro en el Hospital Universitario de La Paz para diferentes cánceres hematológicos y sarcoma. Por otra parte, están abiertos 19 ensayos clínicos comerciales, en los que participan doce centros españoles de Madrid, Barcelona, Salamanca y Sevilla. Asimismo, varios centros españoles han puesto en marcha investigaciones en fase preclínica con terapia T-CAR.
Los investigadores se preguntan cuánto tiempo va a durar el beneficio de esta terapia y si es extendible este beneficio a los tumores solido e incluso en otras enfermedades
Los buenos resultados obtenidos en la patología hematológica despertaron el interés de las T-CAR en los tumores sólidos.
En nuestro país ya hay abiertos ensayos en glioblastoma y cáncer de pulmón, y a nivel internacional, se está empezando a explorar, además de en esos tumores, en el cáncer pancreático, en mesotelioma y en el cáncer de mama, entre otros.
Los principales obstáculos para que estas terapias funcionen en la enfermedad oncológica, sino un Lincoln el mundo por un gol uno el con un poco el mundo un genio la donde se resumen en un microambiente hostil, la heterogeneidad intratumoral y dar con la vía efectiva de administración. Las células T-CAR se mueven en los fluídos con más libertad que en el tumor sólido, que está parapetado en entornos acidificados, hipóxicos e inmunosupresores.
Todas esas barreras dificultan a los linfocitos que puedan infiltrarse y perdurar. Además, la heterogeneidad de los tumores sólidos cuestiona que un mismo tipo de linfocito T-CAR, diseñado para dirigirse a un antígeno concreto, sea suficiente para unirse a todas y cada una de las células de un tumor. La selección de esta molécula es crítica, pues además de poder actuar frente al cáncer tiene que resultar inocua para las células del tejido sano. En ello investiga ahora el equipo que ideó esta terapia, el grupo de Carl June en la Universidad de Pensilvania -donde se trató al primer paciente con T-CAR en 2010-. Estos científicos están desarrollando un tipo de T-CAR que en lugar de hacia el antígeno CD19, presente en las células B, actúe frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en concreto a una parte que solo está presente en las células del glioblastoma.
Por otra parte, la fácil infusión de células en la enfermedad hematológica se convierte en una difícil decisión en el cáncer: ¿vía sistémica o intratumoral? Al margen de que no basta una sola dosis, se requieren múltiples sesiones de administración de las células.
A pesar de todos estos obstáculos, hay ejemplos de tentativas esperanzadoras, como la administración intraventricular de estas células en pacientes con glioblastoma, iniciada hace cuatro años en el Hospital City of Hope, en Los Ángeles, o, sin dejar Estados Unidos, la infusión sistémica de T-CAR dirigida a pacientes con sarcoma en la Universidad Baylor de Houston, y el tratamiento de enfermos con mesotelioma, mediante la introducción local de las células, en un ensayo llevado a cabo en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.
CAR alogénicas, NK-CAR e indicaciones en otras enfermedades
La terapia con linfocitos T a los que se añade un receptor quimérico CAR –de ahí, por cierto, “CAR-T”– es el inicio de una estrategia que está en plena evolución. De hecho, los linfocitos T no serán el único tipo al que se añada el receptor. Se está investigando en el empleo de la célula citolítica natural NK (NK-CAR),que ofrecería como principal ventaja frente a los linfocitos T la posibilidad de almacenarlos congelados y utilizarlos en cualquier paciente.
El primer ensayo con células NK-CAR se llevó a cabo en 2016 en China en pacientes con diferentes tipos de cáncer; de momento, los resultados indican que la terapia es segura. Años más tarde, el Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston, inició otro ensayo con estas células en linfoma y leucemia. Los médicos implicados en estos estudios destacan que con las células NK se evita la necesidad de extraerlas del paciente, si bien reconocen como principal objeción que el periodo en el que estas células resultan útiles frente a las tumorales es más limitado que el de los linfocitos T.
También la posibilidad de que las células T-CAR sean alogénicas se está explorando, al igual que la opción de combinarlas con agentes inmunopotenciadores. Ya ha llegado al ensayo clínico la suma de la terapia con T-CAR e inhibidores de punto de control (checkpoint) en tumores sólidos.
El ámbito no oncológico, y en concreto la autoinmunidad, es otra de las paradas que se aventuran para estas terapias de vanguardia. Un equipo en la Universidad de Tennessee, en Memphis, ha demostrado, en modelos experimentales, que los linfocitos T-CAR podrían reducir los síntomas más graves del lupus.
Es impresionante el número de fármacos que se están investigando para tratar los tumores, pero en la vers elatilidad y capacidad de cambio de las células de los t elumores sigue el siendo un desafio

24 junio 2019

LAS SINAPTOPATÍAS AUTOINMUNES

Filed under: psiconeuroinmunologia,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:21

LAS SINAPTOPATÍAS AUTOINMUNES

Josep Dalmau, profesor Icrea y del Idibaps.

LAS SINAPTOPATÍAS autoinmunes, un grupo de enfermedades que se manifiestan con cuadros psiquiátricos y neurológicos muy graves.
Fueron descubiertas por el neuro-oncólogo Josep Dalmau. “Este profesor Icrea, director de Neuroinmunología Clínica y Experimental del Idibaps-Hospital Clínico de Barcelona y profesor en la Universidad de Pensilvania.
Dalmau cuenta el primer caso de una mujer joven que llevaba meses ingresada en la unidad de cuidados intensivos en la Universidad de Pensilvania. Tenía una encefalitis sin causa conocida. Los síntomas, como vimos después, suelen aparecer de golpe. Inicialmente, son de tipo psiquiátrico y pronto progresan a alteraciones neurológicas como crisis epilépticas, movimientos anormales, disminución del habla y del nivel de conciencia. El proceso dura unas semanas y, finalmente, el paciente entra en coma. Estas enferma sufría un teratoma benigno de ovario, y el Dr. Dalmau había podido ver tres casos similares en los meses previos. Eran también mujeres jóvenes, con un cuadro casi calcado.
Dalmau en los últimos 18 años había estudiado pacientes con enfermedades inducidas por el cáncer; primero, en el Memorial Sloan Kettering, y luego, en Pensilvania. Por eso, los colegas contactaban conmigo y me enviaban muestras de sangre y de líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes. Al tener delante los cuatro casos, pudimos identificar una nueva enfermedad, la encefalitis con anticuerpos contra el receptor NMDA, que es un receptor de glutamato clave para la transmisión de información neuronal y la plasticidad cerebral. Pero todo fue un proceso largo, nos llevó meses encontrar en las muestras de sangre y de LCR el anticuerpo, porque las técnicas convencionales no servían.
Tras meses de investigación, se encontraron anticuerpos en una de las pacientes y enseguida lo encontramos en el resto. En 2005 se comunicaron los casos aunque entonces no se conocía contra qué proteína cerebral específica iban dirigidos los anticuerpos. En una segunda publicación en 2007 ya se conocían los targets de los anticuerpos . A partir de ahí, surgió una nueva categoría de enfermedades.
Hasta hoy, han descubierto han descubierto dieciséis de las Dalmau ha descubierto Díez, y cinco de ellas se han descubierto cuando ya estaba trabajando en España.
Tienen en común que todas afectan a proteínas y receptores cerebrales diferentes -NMDA, GABA, LGI1, Caspr2, por citar algunos-, pero cada una tienen sus peculiaridades.
Las crisis epilépticas que presentan estos pacientes son tan intensas que pueden causar la muerte del paciente, en otras el componente psiquiátrico está más presente. En algunas, las alteraciones se localizan en el cerebelo, en otras, en el cerebro.
Las causas son diversas: en ciertas enfermedades, la mitad de los pacientes tienen cáncer, mientras que en otras no se asocia una malignidad sino un tumor benigno, o una infección vírica que induce la respuesta inmunológica. Los pacientes también varían: de mujeres jóvenes y niños a fumadores, mayores de 50.
En el tratamientos, se busca eliminar los anticuerpos, mediante plasmaféresis e inmunoglobulinas endovenosas y esteroides, así como las células que producen esos anticuerpos, con terapias dirigidas. La mayoría de los pacientes suele mejorar, pero tardan un tiempo. En la actualidad están investigando diferentes líneas de la inmunoterapia; en concreto, en la encefalitis con anticuerpos frente a NMDA, indagamos en un tratamiento basado en la modulación de ese receptor. En modelo animal de la enfermedad que esta molécula antagoniza los efectos de los anticuerpos.
P. Estudio de esta enfermedad, supone una nueva vía de investigación en ciertos cuadros psiquiátricos. En algunas de estas enfermedades, como en la encefalitis por anticuerpos contra NMDA, los síntomas iniciales son cuadros puramente psicóticos que pueden confundirse, en un principio, con una patología psiquiátrica pura. Además, está la teoría glutamatérgica de la esquizofrenia, por la que los receptores NMDA tienen un papel fundamental, y es un campo que se está estudiando mucho.
P. Sus trabajos también guardan relación con las toxicidades por la inmunoterapia del cáncer.
R. Los inhibidores de checkpoint inmunes han reavivado el interés oncológico por unas complicaciones que los neurólogos veíamos hace muchos años. De hecho, el doctor Francesc Graus, ahora también en el Idibaps, investigó de forma pionera en el Memorial en esos síndromes neurológicos paraneoplásicos.
Entre trabado pareció sorprendente porque volvía sobre la etiología biología de las enfermedades psiquiátricas.
A nivel personal, me parece qe el estudio de la inmunidad es un paragua que cubre casi toda la patología conocida

La idea de las pluralidad de las enfermedades inmunitarias y su acompañamiento, es solo entendible con estudio analítico sistémico de anticuerpos multiples

18 mayo 2019

LAS CÉLULAS T- CAR

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:54

Linfocito T atacando un tumor.

Las células T son un tipo tipo del sistema inmunitario del paciente que se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade un gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

Las terapias con células T-CAR ha salvado vidas en pacientes con cáncer hematológico, pero plantean un inconveniente en los tumores sólidos, el llamado agotamiento de las células T, cuando estas dejan de reconocer a los antígenos tumorales y por tanto, pierden eficacia. Para contrarrestarlo, un equipo de científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en California, ha demostrado que los factores de transcripción Nr4a mantienen un papel prominente en la regulación de los genes asociados ese fenómeno. En un modelo de ratón, los científicos vieron que las células T-CARadministradas en ratones que carecen de estos factores de transcripción Nr4a produjeron tumores más pequeños y mejoraron su supervivencia. El estudio, que aparece en Nature, está dirigido por Anjana Rao, del LJI.
En estudios anteriores se había mostrado que otra familia de factores de transcripción, conocida como NFAT, activa las proteínas Nr4a en las células T que acuden a los tumores. En 2017, el laboratorio de Rao dirigió un trabajo con el investigador Patrick Hogan que midió los “marcadores de agotamiento” de los linfocitos T en un modelo de ratón de melanoma. Su análisis sugirió que las proteínas NFAT y Nr4a contribuyen al agotamiento en las células T que combaten el cáncer.
Para evitar el ‘agotamiento’ de las células T-CAR en tumor sólido Joyce Chen, primera firmante del trabajo que aparece ahora en Nature, afirma que su investigación arroja luz sobre cómo funcionan las células T y plantea la posibilidad de abordar el agotamiento de estas en las inmunoterapias CAR
Los factores de transcripción Nr4a son elementos que limitan la eficacia de las células T CAR al atacar a los tumores sólidos.
En una serie de experimentos han confirmado que los factores de transcripción Nr4a desempeñan un papel en la regulación del agotamiento de las células T. “Es realmente alentador ver que podemos identificar y demostrar la función de los factores de transcripción que tienen un papel importante en el agotamiento de las células T”.
Una via para mitigar el agotamiento de las células T, en particular, aquellos factores de transcripción que están directamente afectados por NFAT y Nr4a.

15 febrero 2019

VIRUS Y CANCER

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 16:02

VIRUS Y CANCER
Los virus siempre han sido sospechoso de producir cáncer.
No cabe duda que algunas enfermedades están producidas por el virus.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor del 15% de los cánceres humanos son causados por virus. Aparentemente la mayoría de canceres son inducidos por virus.
Relaciones entre tumores Y virus
1.- Por sí mismo virus no causan cáncer y requieren algunos cofactores
2.- Los tumores aparecen después de una prolongada latencia
3.- Asistencia de cofactores cualquier virus puede iniciar un tumor
4.- La formación de tumores es un subproducto de cualquier virus

La interacción entre el huésped y el virus es un proceso continuo que puede terminar en cáncer
Y algunos virus son capaces de producir

cáncer, y lo hacen en determinados casos y no en otros. Posiblemente el virus del herpes en todo su conjunto sean cancerígenos. Y también provocan otras enfermedades, pero hacen falta determinadas condiciones para que esto ocurra.
Los virus y el desarrollo de tumores.
Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formación de tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en 1911, mostraron que existía un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar que se podían inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculación de filtrados libres de células provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de pollos mostró ser un retrovirus oncogénico, que se denomino virus de sarcoma de Rous (RSV) y se convirtió en el prototipo de los virus tumorales de RNA.
Uno de los aspectos que más contribuyó a nuestro actual entendimiento de los procesos que están en el origen del cáncer, lo constituye la idea que la tumorigenicidad podía ser susceptible de explicaciones simples, basadas en un número reducido de genes. Esta idea se originó, entre otros, en estudios con pequeños agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40 (SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales podían inducir la transformación de células in vitro y llevarlas al camino de la malignidad. Esto mostró no sólo que algunos aspectos del cáncer podían ser reproducidos en células en cultivo, sino que existen virus, con elementos genéticos extraordinariamente simples -un millón de veces más simples que el genoma de nuestras células- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformación maligna observada en los tumores humanos.

Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formación de neoplasias tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncogénica, se incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncogénicos, algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos últimos poseen oncogenes capaces de transformar células en cultivo y pueden inducir tumores en modelos animales diferentes al huésped, hasta ahora no han sido asociados de manera directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Desde hace tiempo se ha propuesto que algunos retrovirus oncogénicos pueden estar involucrados en el desarrollo de algunos cánceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formación de tumores similares en animales diversos.

En esta sección se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han mostrado su capacidad para inducir la formación de tumores y que por ello, se asocian con el desarrollo de cáncer, tanto en animales como en el hombre.
Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con la que inducen la aparición de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus que inducen la formación de tumores tras infecciones crónicas del huésped y sólo después de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus «lentos» y su mecanismo de acción tiene más que ver con la inactivación y/o activación de genes celulares durante la integración del genoma viral. El segundo grupo formado por aquellos retrovirus que causan la aparición de tumores de manera masiva y con gran rapidez, pocas semanas después de su inoculación y se conocen como retrovirus «rápidos», «oncogénicos», o «transductores». Estos virus poseen en general oncogenes transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las células que infectan.

Virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo anterior se basa en numerosos estudios que señalan, entre otros, la coincidencia de áreas con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran número de estudios de casos y controles, así como estudios prospectivos que demuestran que las infecciones crónicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto es particularmente evidente en áreas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.

Entre los HPV 16 representa un tipo de virus particularmente «malo», ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cáncer del cuello uterino y denominados tipos de «alto riesgo», lo constituyen los HPV 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.
Virus de Epstein-Barr. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cáncer naso-faringeo, pero también con linfomas de células B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra comprometido después de transplantes o por SIDA. También se ha propuesto que las infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a células Reed-Sternberg.
Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de Kaposi y linfomas de células B, pero también cáncer cérvico uterino las mujeres. Estos tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresión inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgénicos que expresan el gen tat desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.
Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios sero-epidemiológicos y de transformación in vitro de células murinas, diversos estudios recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia sólidas de su participación en el desarrollo de tumores en humanos.

Si bien existen evidencias sólidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18- y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum contagioso), provocan cambios asociados con la transformación maligna de las células, ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociación consistente con algún tipo de tumor en humanos.

Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por algunos de los virus no son suficientes per se para inducir la formación de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de latencia entre la infección primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la necesidad de una interacción específica con algunos factores físicos o químicos, sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para desarrollar cáncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.
Conclusiones. Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de mecanismos variados, que van desde la estimulación de la proliferación celular, la introducción de elementos genéticos capaces de diversos controles celulares vitales, hasta la inducción viral de un estado de supresión inmune que permite la aparición de tumores, que no están ligados directamente al virus supresor.

Bibliografia

– Hibner U, Grégoire D. Viruses in cancer cell plasticity: the role of hepatitis C virus in hepatocellular carcinoma. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(1A):A62-7. doi: 10.5114/wo.2014.47132.
– Scheffler RW. Following cancer viruses through the laboratory, clinic, and society. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 2014 Dec;48 Pt B:185-8.
– Schiller JT, Lowy DR. Virus infection and human cancer: an overview. Recent Results Cancer Res. 2014;193:1-10.
doi: 10.1007/978-3-642-38965-8_1. (Únicamente resumen. Solicitar en biblioteca).
– Read SA, Douglas MW. Virus induced inflammation and cancer development. Cancer Letters, 10 April 2014;345(2):174-181.
– Fuentes-González AM, Contreras-Paredes A, Manzo-Merino J, Lizano M. The modulation of apoptosis by oncogenic viruses. Virol J. 2013 Jun 6;10:182. doi: 10.1186/1743-422X-10-182.
– Butt AQ, Miggin SM. Cancer and viruses: a double-edged sword. Proteomics. 2012 Jul;12(13):2127-38.
doi: 10.1002/pmic.201100526.
– Hoppe-Seyler F, Hoppe-Seyler K. Emerging topics in human tumor virology. International Journal of Cancer, 2011; 129 (6):1289-1299.
– Lin Z, Flemington EK. miRNAs in the pathogenesis of oncogenic human viruses Cancer Letters, 28 June 2011;305(2):186-199. doi:10.1016/j.canlet.2010.08.018
– Sarid R, Gao SJ. Viruses and human cancer: From detection to causality. Cancer Letters, 28 June 2011;305(2):218-227
– Gao P, Zheng J. Oncogenic virus-mediated cell fusion: New insights into initiation and progression of oncogenic viruses-related cancers. Cancer Letters, 1 April 2011;303(1):1-8. doi:10.1016/j.canlet.2010.12.021
– Illades-Aguiar B, Cortés-Malagón EM, Antonio-Véjar V, Zamudio-López N, Alarcón-Romero LC, Fernández-Tilapa G, et al. Cervical carcinoma in Southern Mexico: Human papillomavirus and cofactors. Cancer Detection and Prevention, 2009;32(4):300-307
– Maeda E, Akahane M, Kiryu S, Kato N, Yoshikawa T, Hayashi N, Aoki S, Minami M, Uozaki H, Fukayama M, Ohtomo K. Spectrum of Epstein-Barr virus-related diseases: a pictorial review. Jpn J Radiol. 2009 Jan;27(1):4-19.
– Javier RT, Butel JS. The history of tumor virology. Cancer Research 2008;68 (19), pp. 7693-7706.
– Münz C, Moormann A. Immune escape by Epstein-Barr virus associated malignancies. Semin Cancer Biol. 2008 Dec;18(6):381-7.
– Azam F, Koulaouzidis A. Hepatitis B virus and hepatocarcinogenesis. Annals of Hepatology 2008;7 (2), pp. 125-129.
– Carneiro-Proietti ABF, Catalan-Soares BC, Castro-Costa CM, et al. HTLV in the Americas: challenges and perspectives. Rev Panam Salud Publica. [online]. Jan. 2006, vol.19, no.1 [cited 24 July 2006], p.44-53. ISSN 1020-4989.
– Nancy Raab-Traub and Bernard Roizman. Infectious agents and cancer: criteria for a causal relation. Seminars in Cancer Biology, Modern Criteria to Identify Human Carcinogens, Dec 2004;14(6):453-471.
Lleonart, Biomédica Células Madre de Cáncer del VHIR. ‘Molecular& Cellular Proteomics’.

Older Posts »

Powered by WordPress