Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

18 mayo 2019

LAS CÉLULAS T- CAR

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:54

Linfocito T atacando un tumor.

Las células T son un tipo tipo del sistema inmunitario del paciente que se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade un gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

Las terapias con células T-CAR ha salvado vidas en pacientes con cáncer hematológico, pero plantean un inconveniente en los tumores sólidos, el llamado agotamiento de las células T, cuando estas dejan de reconocer a los antígenos tumorales y por tanto, pierden eficacia. Para contrarrestarlo, un equipo de científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en California, ha demostrado que los factores de transcripción Nr4a mantienen un papel prominente en la regulación de los genes asociados ese fenómeno. En un modelo de ratón, los científicos vieron que las células T-CARadministradas en ratones que carecen de estos factores de transcripción Nr4a produjeron tumores más pequeños y mejoraron su supervivencia. El estudio, que aparece en Nature, está dirigido por Anjana Rao, del LJI.
En estudios anteriores se había mostrado que otra familia de factores de transcripción, conocida como NFAT, activa las proteínas Nr4a en las células T que acuden a los tumores. En 2017, el laboratorio de Rao dirigió un trabajo con el investigador Patrick Hogan que midió los “marcadores de agotamiento” de los linfocitos T en un modelo de ratón de melanoma. Su análisis sugirió que las proteínas NFAT y Nr4a contribuyen al agotamiento en las células T que combaten el cáncer.
Para evitar el ‘agotamiento’ de las células T-CAR en tumor sólido Joyce Chen, primera firmante del trabajo que aparece ahora en Nature, afirma que su investigación arroja luz sobre cómo funcionan las células T y plantea la posibilidad de abordar el agotamiento de estas en las inmunoterapias CAR
Los factores de transcripción Nr4a son elementos que limitan la eficacia de las células T CAR al atacar a los tumores sólidos.
En una serie de experimentos han confirmado que los factores de transcripción Nr4a desempeñan un papel en la regulación del agotamiento de las células T. “Es realmente alentador ver que podemos identificar y demostrar la función de los factores de transcripción que tienen un papel importante en el agotamiento de las células T”.
Una via para mitigar el agotamiento de las células T, en particular, aquellos factores de transcripción que están directamente afectados por NFAT y Nr4a.

15 febrero 2019

VIRUS Y CANCER

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 16:02

VIRUS Y CANCER
Los virus siempre han sido sospechoso de producir cáncer.
No cabe duda que algunas enfermedades están producidas por el virus.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor del 15% de los cánceres humanos son causados por virus. Aparentemente la mayoría de canceres son inducidos por virus.
Relaciones entre tumores Y virus
1.- Por sí mismo virus no causan cáncer y requieren algunos cofactores
2.- Los tumores aparecen después de una prolongada latencia
3.- Asistencia de cofactores cualquier virus puede iniciar un tumor
4.- La formación de tumores es un subproducto de cualquier virus

La interacción entre el huésped y el virus es un proceso continuo que puede terminar en cáncer
Y algunos virus son capaces de producir

cáncer, y lo hacen en determinados casos y no en otros. Posiblemente el virus del herpes en todo su conjunto sean cancerígenos. Y también provocan otras enfermedades, pero hacen falta determinadas condiciones para que esto ocurra.
Los virus y el desarrollo de tumores.
Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formación de tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en 1911, mostraron que existía un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar que se podían inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculación de filtrados libres de células provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de pollos mostró ser un retrovirus oncogénico, que se denomino virus de sarcoma de Rous (RSV) y se convirtió en el prototipo de los virus tumorales de RNA.
Uno de los aspectos que más contribuyó a nuestro actual entendimiento de los procesos que están en el origen del cáncer, lo constituye la idea que la tumorigenicidad podía ser susceptible de explicaciones simples, basadas en un número reducido de genes. Esta idea se originó, entre otros, en estudios con pequeños agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40 (SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales podían inducir la transformación de células in vitro y llevarlas al camino de la malignidad. Esto mostró no sólo que algunos aspectos del cáncer podían ser reproducidos en células en cultivo, sino que existen virus, con elementos genéticos extraordinariamente simples -un millón de veces más simples que el genoma de nuestras células- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformación maligna observada en los tumores humanos.

Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formación de neoplasias tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncogénica, se incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncogénicos, algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos últimos poseen oncogenes capaces de transformar células en cultivo y pueden inducir tumores en modelos animales diferentes al huésped, hasta ahora no han sido asociados de manera directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Desde hace tiempo se ha propuesto que algunos retrovirus oncogénicos pueden estar involucrados en el desarrollo de algunos cánceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formación de tumores similares en animales diversos.

En esta sección se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han mostrado su capacidad para inducir la formación de tumores y que por ello, se asocian con el desarrollo de cáncer, tanto en animales como en el hombre.
Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con la que inducen la aparición de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus que inducen la formación de tumores tras infecciones crónicas del huésped y sólo después de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus «lentos» y su mecanismo de acción tiene más que ver con la inactivación y/o activación de genes celulares durante la integración del genoma viral. El segundo grupo formado por aquellos retrovirus que causan la aparición de tumores de manera masiva y con gran rapidez, pocas semanas después de su inoculación y se conocen como retrovirus «rápidos», «oncogénicos», o «transductores». Estos virus poseen en general oncogenes transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las células que infectan.

Virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo anterior se basa en numerosos estudios que señalan, entre otros, la coincidencia de áreas con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran número de estudios de casos y controles, así como estudios prospectivos que demuestran que las infecciones crónicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto es particularmente evidente en áreas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.

Entre los HPV 16 representa un tipo de virus particularmente «malo», ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cáncer del cuello uterino y denominados tipos de «alto riesgo», lo constituyen los HPV 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.
Virus de Epstein-Barr. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cáncer naso-faringeo, pero también con linfomas de células B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra comprometido después de transplantes o por SIDA. También se ha propuesto que las infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a células Reed-Sternberg.
Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de Kaposi y linfomas de células B, pero también cáncer cérvico uterino las mujeres. Estos tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresión inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgénicos que expresan el gen tat desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.
Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios sero-epidemiológicos y de transformación in vitro de células murinas, diversos estudios recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia sólidas de su participación en el desarrollo de tumores en humanos.

Si bien existen evidencias sólidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18- y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum contagioso), provocan cambios asociados con la transformación maligna de las células, ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociación consistente con algún tipo de tumor en humanos.

Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por algunos de los virus no son suficientes per se para inducir la formación de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de latencia entre la infección primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la necesidad de una interacción específica con algunos factores físicos o químicos, sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para desarrollar cáncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.
Conclusiones. Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de mecanismos variados, que van desde la estimulación de la proliferación celular, la introducción de elementos genéticos capaces de diversos controles celulares vitales, hasta la inducción viral de un estado de supresión inmune que permite la aparición de tumores, que no están ligados directamente al virus supresor.

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Lleonart, Biomédica Células Madre de Cáncer del VHIR. ‘Molecular& Cellular Proteomics’.

8 febrero 2019

BENEFICIO DE LA INMUNOTERAPIA EN TUMORES

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:32

Evidencia del beneficio de la inmunoterapia en diferentes tumores
Simposio de Revisiones en Cáncer 2019
Las nuevas tecnologías han impulsado la investigación del cáncer y han propiciado el conocimiento de la biología tumoral y el desarrollo de numerosas opciones terapéuticas impensables hace apenas una década.
Me proporciona verdadera alegría, leer este articulo sobre el beneficio creciente de la inmunoterapia en el crecimiento de los tumores.
Da la impresión estamos ante algo grandioso como ocurrió con los antibioticos, que se van seleccionando dependiendo del germen y a pesar de sus sombras, siguen siendo un arma extraordinaria.
Esto es una copia del resumen del Simposio de Revisiones en Cáncer 2019

Los oncólogos Mariano Provencia, Enrique Aranda, Eduardo Díaz Rubio, Pedro Pérez Segura y Enrique Grande, en la apertura del simposio sobre cáncer.
7 febrero, 2019
Las nuevas tecnologías han impulsado la investigación del cáncer y han propiciado el conocimiento de la biología tumoral y el desarrollo de numerosas opciones terapéuticas impensables hace apenas una década. El avance ha sido tan relevante que Eduardo Díaz Rubio, académico de número de la Real Academia Nacional de Medicina (RANM), destaca que “nos encontramos en una etapa de gran trascendencia de para la oncología médica”.
Todos los cambios que están llegando al abordaje de las neoplasias se han presentado en el XXI Simposio de Revisiones en Cáncer, una de las citas más importantes de la oncología española y que reúne a cerca de 800 especialistas y a más de un centenar de ponentes.
Entre todas las novedades terapéuticas sobresale la inmunoterapia, para la que cada vez hay más tumores candidatos a esta línea de tratamiento. En cáncer urotelial metastásico, “sin duda, la inmunoterapia está cambiando la vida a cientos de pacientes”, destaca Enrique Grande Pulido, del MD Cancer Center, de Madrid, y prueba de ello es que en poco más de un año se han autorizado en Europa tres nuevos fármacos inmunoterápicos para estos tumores.
El experto destaca que los inmunoterápicos se toleran bien y provocan pocos efectos adversos, aunque “en un 20% de los pacientes debemos extremar la precaución y el cuidado ya que una respuesta inmune exagerada puede causar reacciones de autoinmunidad que dañen algunos órganos”. Para prever y controlar estas complicaciones, “es esencial el trabajo en equipo”, subraya.
Encontrar marcadores biológicos es esencial para predecir qué pacientes responderán a nuevas aproximaciones farmacológicas
A pesar de la importancia de los avances terapéuticos, Grande admite que los grandes retos pendientes en cáncer urotelial son “encontrar biomarcadores biológicos objetivos que nos ayuden a predecir de antemano qué pacientes van a responder a esta nueva aproximación farmacológica y lograr convertir en respondedores a los enfermos que inicialmente no lo son con la combinación de fármacos o de técnicas que permitan acondicionar el tumor para hacerlo más sensible a la acción del sistema inmune”.
Cáncer de cabeza y cuello
Pedro Pérez Segura, del Hospital Clínico Universitario San Carlos, de Madrid, insiste en que la inmunoterapia “está cambiando la historia natural de la oncología, de manera global. En los cánceres epidermoides de cabeza y cuello se están reproduciendo los datos obtenidos con otros tumores y se espera que el desarrollo de estos tratamientos en fases cada vez más precoces pueda conseguir incrementar las tasas de curación”, explica.
El oncólogo del Hospital Clínico San Carlos indica que ya hay un fármaco autorizado (nivolumab) para pacientes con cáncer de cabeza y cuello que ha progresado a una primera línea con platino y hay otro medicamento pendiente de incorporar a las guías (pembrolizumab) que “estaría indicado en pacientes recurrente o metastásico cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥ 50% y que progresen durante o después de quimioterapia basada en platino”.
Se espera que los datos obtenidos en cabeza y cuello se trasladen a fases más precoces para incrementar las tasas de curación
Según el oncólogo, la mayor parte de la investigación se centra en los pacientes con cánceres epidermoides de cabeza y cuello (los más frecuentes) pero “también se están desarrollando estudios en cáncer de cavum y de tiroides, algunos de ellos con resultados esperanzadores”.
Secuenciación genética en pulmón
El estudio molecular de los tumores es otro motor de cambio de la práctica oncológica. Reyes Bernabé, del Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla y moderadora, con Ernest Nadal, del Instituto Catalán de Oncología, de Barcelona, de la sesión sobre cáncer de pulmón, confirma que “la secuenciación se está incorporando a pasos agigantados al día a día de los pacientes con cáncer de pulmón y tener más información de los tumores indudablemente mejorara el resultado terapéutico de nuestros enfermos”.
La oncóloga subraya que secuenciar el tumor debe ser “una realidad” en afectados con un perfil clínico indicador de que el tumor presenta una mutación driver (jóvenes, no fumadores, con histología de adenocarcinoma). “Un segundo grupo de pacientes son aquellos donde la secuenciación en biopsia liquida podría solucionar un problema diagnóstico secundario a la falta de material de biopsia”, añade.
Combinaciones en melanoma
Con el arsenal terapéutico disponible, se destaca la importancia de los tratamientos dirigidos contra una diana molecular en este tumor, ya que la mutación en gen BRAF se da en casi la mitad de los pacientes con melanoma, como señala María González Cao, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Dexeus, de Barcelona, que participa en el Simposio de Revisiones en Cáncer qeu se celebra en Madrid.
Asimismo, la oncóloga médica ha querido resaltar que el tratamiento con la combinación de un inhibidor de BRAF y MEK es un estándar de tratamiento en pacientes con mutación de BRAF. “Afortunadamente, en un corto plazo de tiempo podremos disponer de una nueva combinación de inhibidores de BRAF y MEK, como es encorafenib y binimetinib. Cada vez parece más claro que el desarrollo de fármacos con mayor capacidad de bloqueo del BRAF mutado puede ser clave para mejorar los resultados del tratamiento en estos pacientes”.
Además, precisa que esta combinación produce “un efecto beneficioso más prolongado en los pacientes, con un perfil de tolerabilidad que respeta su calidad de vida al minimizar efectos secundarios limitantes, como la aparición de fiebre o de quemaduras solares”.
Concluye señalando que la práctica “habitual y obligada” en algunos tumores es analizar si se trata de enfermedades susceptibles de tratamiento contra una diana molecular. “Hay ya tecnología disponible y comercializada que puede analizar muchas alteraciones genéticas en cualquier tumor de cara a orientar el tratamiento. Una vez conocido que un tumor tiene alguna de estas alteraciones, el abanico de opciones terapéuticas se amplía permitiendo el uso de inhibidores selectivos de estas dian

15 junio 2018

CIRUGIA DE TUMORES CEREBRALES EN ENFERMOS DESPIERTOS

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 18:23

CIRUGIA DE TUMORES CEREBRALES, EN ENFERMOS DESPIERTOS.

Esta cirugia es mas antigua, que la moderna con anestesia general. Primero porque aun no se conocían los anestesicos generales, y menos su utilización, salvo una serie de hipnoticos y sedantes. Las trepanaciones que nos muestra la historia, excepcionalmente son verdaderas, aunque si algunas.
Todo esto empezó cuando el neurocirujano Ingles Henrich March, se mostro como pionero, en su libro ANTE TODO NO HAGAS DAÑO
Hace 40 años el Dr Alberto Altuzarra y yo, en Sevilla, con anestesia local operabamos pacientes con lesiones focales en áreas expresivas. Con unos resultados estupendos y sin demasiado miedo.

Los había aprendido en la escuela de Penfield, en Canadá. Este autor siempre opero con anestesia local el cerebro y nos aportó unos datos valiosicimos, sobre funcionalidad cerebral.

He recopilado breves publicaciones sobre anestesia local en tumores cererales.

Cirugía neurol. 2009 Mayo; 71 (5): 621-4; discusión 624-5. doi: 10.1016/j. surneu. 2007.12.022. Epub 2008 2 de mayo.
La historia de la craneotomía despierta para el tumor de cerebro y su extensión en Asia. Julio J1, Manninen P, Lai J, Yao Z, Bernstein M.
Resumen en épocas antiguas, la craneotomía despierta fue utilizada para hacer trepanaciones y tratar una variedad de condiciones mórbidas y de una manera mas exotérica, permitir el escape del aire Malvado. En épocas modernas, esta técnica fue utilizada inicialmente para el extirpar focos epilépticos con el uso simultáneo del registro eléctrico del cerebro. EEG. Otros progresos trajeron esta técnica en uso para la resección de los tumores que afectaban la corteza funcional. Recientemente, la craneotomía despierta se ha descrito como acercamiento para extirpar tumores supratentoriales selectivamente, sin importar la implicación de la corteza elocuente. Se ha utilizado en Norteamérica desde los años 80, después Europa, y recientemente se ha extendido en Asia. Su extensión a Asia podría tener impacto significativo basado en la población grande de pacientes y la utilización baja del recurso asociada a craneotomía despierta.

Mejoras en cirugía del tumor de cerebro: la historia moderna de las craneotomías despiertas Ketan R. Bulsara, M.D.; Joel Johnson, M.D.; Alan T. Villavicencio, M.D.
Revelations Neurocirugía Focus. 2005; 18 (4) referencias los registros arqueológicos tempranos indican que las craneotomías despiertas bajo la forma de trepanación fueron practicadas con éxito, mucho antes del advenimiento de la anestesia general. Cráneos desenterrados en Perú muestran curación completa en 55% de 214 pacientes. La posibilidad se ha avanzado que las hojas de la coca pudieron haber permitido para trepanación después de anestesia local cocaína-inducida.
lla era moderna de las craneotomías despiertas comenzó hace más de 50 años cuando Wilder Penfield y André Pasquet publicaron su documento de referencia sobre los aspectos quirúrgicos y anestésicos de la cirugía después de la administración de la sedación local e intermitente y Analgesia. [19] muchos de los conceptos que contornearon siguen siendo relevantes hoy. La capacidad de realizar craneotomías despiertas se ha convertido en una parte del armamentarium de muchos neurocirujanos, con usos significativos en Neuro-Oncología. Un equipo quirúrgico y anestésico experimentado es esencial para realizar estas craneotomías. Los conceptos fundamentales de la localización cerebral y de las técnicas anestésicas mejoradas siguen siendo relevante.

Memoria total: la evolución de las craneotomías despiertas Anh Dang, MD Enero Tsai, MD, David Ferson, MD, SHREYAS Bhavsar, do Departamento de Anestesiología y medicina perioperatoria, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, usa doi: http://DX.doi.org/ 10.1016/j. janh. 2015.07.014 Resumen texto completo la historia de los procedimientos despiertos de la craneotomía se remonta a épocas antiguas. Conocida como trepanaciones o trepanación, la práctica implicaba hacer un agujero en el cráneo para mejorar las pulsaciones y aumentar el volumen del flujo sanguíneo en el cerebro.
a
Despues de esto la necesidad de correr y producir en los hospitales, hizo que despareciera por algún tiempo la cirugía en enfermos depsiertos
Ahora de nuevo esta de moda, y un servicio de neurocirugía que se precie, tienen que tener una unidad que practique este tipo de corigía.

7 junio 2018

Tratamiento experimental con células inmunitarias de un cáncer incurable de mama

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 21:05

inmunidad en cancer


7 junio 2018, 19:32
Santiago Campillo
Un tumor de mama que había sido repetidas veces tratado anteriormente por otros medios sin éxito alguno. Esta nueva terapia utiliza las mutaciones como «guía» para que sea el propio sistema inmune el que ataque a las células causantes del tumor. Esto, explican los investigadores, podría utilizarse para combatir otros tipos de cáncer. Y lo mejor de todo es que la investigación ya se encuentra en fase clínica II.
La inmunoterapia contra el cáncer? consiste en utilizar los mismos procedimientos que utiliza el sistema inmunitario para rechazar y destruir lo que le es extraño, siempre que puede.
Para ello, lo que hacemos es modificar alguna parte del proceso inmunológico para que sea capaz de destruir la fuente de la enfermedad. Por ejemplo, en este caso, se emplea una técnica inmunoterapéutica denominada transferencia adoptiva celular, o ACT por sus siglas en inglés, que consiste en introducir en la paciente linfocitos modificados.
Cuando ya no quedaba esperanza. Esta paciente sufrio una metástasis causada por un cáncer de mama. Esta paciente había probado «múltiples tratamientos», incluyendo diversos tipos de quimioterapias y tratamientos hormonales, sin éxito alguno: ninguno consiguió remitir el avance del cáncer en su cuerpo. Fue entonces cuando la paciente se apuntó a esta terapia experimental.

Con el tratamiento diseñado, todas las células tumorales desaparecieron, remitiendo hasta más de veintidós meses después. Hablamos de una remisión del 100% cuando ya no quedaba esperanza para esta mujer.
Tom Misteli, director del Centro para la Investigación del Cáncer, del National Cancer Institute: «Este es un caso ilustrativo que destaca, una vez más, el poder de la inmunoterapia». Para la «sujeto», sin embargo, es un ejemplo más de los milagros que puede obrar la medicina moderna.
Linfocitos infiltrantes de tumores. Estos linfocitos han sido preparados en el laboratorio para detectar «las mutaciones» de las células tumorales. La paciente de la que hablábamos mostraba hasta sesenta y dos mutaciones en las células cancerígenas. Así que los investigadores prepararon en el laboratorio unos linfocitos especiales conocidos como «infiltrantes de tumores».
Estos linfocitos infiltrantes de tumores se observan atacando a las células cancerosas, pero no siempre tienen todo el éxito que deberían. Pero al ser modificados en el laboratorio, donde se les prepara para identificar a las células del tumor sin lugar a dudas, se vuelven terriblemente efectivos, tal y como han comprobado los investigadores. Lo que hacen estos linfocitos especiales modificados es detectar la expresión de las mutaciones identificadas en el tumor. Estas se manifiestan como ciertas proteínas y factores tumorales concretos, que no están presentes en las células sanas. Así, los linfocitos pueden ser programados para detectar estas modificaciones y atacar con eficacia a las células peligrosas.
En otras palabras, estamos usando nuestro propio armamento de defensa, nuestro sistema inmune, contra las células descarriadas. Pero para ello hay que prepararlas. Tras diseñarlas en el laboratorio, los pacientes han de ser inmunodeprimidos, es decir, hay que reducir el número de linfocitos normales que tienen para poder infiltrarles los nuevos linfocitos sin que se manifieste ningún problema clínico.
Las mutaciones que causan el cáncer puedan ser los mejores objetivos para tratar la enfermedad»
¿Y por qué los linfocitos no detectan de forma natural los tumores? En realidad sí que lo hacen, al menos generalmente. Cuando ocurre alguna mutación que conlleva una modificación que no es detectada por nuestros sistemas de defensa (apoptosis, control inmunitario…), se produce un tumor.

Lo mejor de esta terapia, explican los investigadores, es que no solo sirve para el cáncer de mama. «Todos los cánceres tienen mutaciones, y se esta atacando con inmunoterapia..
Según los investigadores, esta misma técnica puede emplearse para crear linfocitos preparados para atacar otros cánceres, lo que abre la puerta a un sinfín de posibilidades. «Es irónico que las mismas mutaciones que causan el cáncer puedan ser los mejores objetivos para tratar la enfermedad».
Este trabajo ya ha pasado a fase clínica II Una de las cuestiones más prometedoras de este estudio es su estadio, puesto que ya se encuentra en fase clínica II. Esto quiere decir que ya ha pasado las primeras y más tediosas fases de diseño terapéutico y se están haciendo las pruebas con seres humanos.
El siguiente paso es hacer el estudio de fase III, antes de su comercialización.
En la fase clínica II, el tratamiento ha de probarse con un grupo pequeño de personas para marcar las dosis y métodos de tratamiento más efectivos, así como marcar los posibles efectos secundarios.
Absolutamente nada nos da garantías de que el tratamiento vaya a ver la luz, pues los controles son muy estrictos (y caros). Aun así, cualquiera puede optar a ser un candidato para la fase clínica dos, convirtiéndose voluntariamente en uno de los sujetos de experimentación.

El NCI anunció en 2010 (hace ocho años) los primeros ensayos de esta fase, para que nos hagamos una idea de lo costoso que es hacer este tipo de pruebas. En el anuncio oficial se detallan los sujetos que serán elegibles y cómo funcionan las pruebas.
Es de los resultados más prometedores que hemos podido ver. Y quién sabe si no estamos ante uno de los tratamientos que marcarán el futuro de la batalla definitiva contra el cáncer.

5 abril 2018

La biopsia en líquido cefalorraquídeo de los gliomas cerebrales

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:30

La biopsia en líquido cefalorraquídeo mejora el diagnóstico y pronóstico de los gliomas cerebrales
MEDICINA DE PRECISIÓN
Redacción | 2018-04-03 15:00:00
La biopsia líquida permite, por primera vez, hacer un rápido diagnóstico molecular del glioma y un pronóstico en base a la subclasificación tumoral obtenida a partir del líquido cefalorraquídeo.
Francisco Martínez-Ricarte, primer firmante del estudio, lo conocí cuando estudiaba el ulimo curso de licenciaura se me ocurrio ponerle solo un 9 sobre 10 a su examen, Fran como le llama todo el munco, cariñosamente, tardo muy poco en preguntarme y con cierto enfado, porque no un 10, cuando el tenia 10 en todas las asignaturas de la carera.
No muy alto, con un pantalon corto de verano y con una cara muy graciosa que me invitó a la risa.
Yo le hable de lo delicado para su futuro el tener un espediente tan rico, cuando el libro de Godelmant se iniciaba con el mal porvenir de los estudiantes tan buenos.
Despues de reírnos un rato y yo corregir su nota de 9 a 10 como era lógico, Le pregunte si había leído a San Juan de la Cruz, el no se definió mucho pero me dio la impresión que el tema no le interesaba demasiado, pero si al día siguiente me trajo un poemario de San Juan dedicado.
Me encantó y sigue haciéndolo, ser amigo de Fran, se le ve venir su cabeza brillante y que no es como los demás. Le interesa el trasfondo de la medicina y se fue a trabajar al Servicio de Neurocirugia del valle de Hebron en Barcelona del que yo era Jefe, pero solo me quede un año, pues me jubile y el que había decidido despues de nuestra entrevista, hacerse neurocirujano, se sintió fastidiado. Yo que me quiero hacer neurocirujano después de haberle conocido y ahora usted se va.
Ahora como era de esperar sigue brillndole la cabeza que acompaña de un buen carácter y de algo sublime “ayuda a los demás, por lo menos a mi”.
Me cautivo su trabajo desde el principio, que dirige el famosos Profesor Seoane sobre biopsia en el Liquido Cefalo Raquídeo de los tumores cerebrales.
El trabajo es una maravilla de dirección y de ejecución y consigue simplificar la temida biopsia a cielo abierto de los tumores cerebrales.
Tiene el la suerte de su capacidad de comunicarse y ayudar a todo el mundo, con lo que todos le ayuda a el. Y además trabajar en el Valle de Hebrón, tener por Jefe del Servicio al Dr Juan Sahuquillo y el tienen la capacidad de ser trabajador y ver el revés de cada hora y ponerse al lado de Seoane que es otro igual, sabio el y curioso y amante de la colaboración.
Escribo esta nota, porque quiero manifestar mi alegría de que yo tenga aunque de lejos algo que ver con este articulo y que lo nuevo, pensado y colaborado en un grupo no tiene perdida
Joan Seoane, Instituto de Oncología (VHIO) y profesor Icrea.
Un estudio pionero liderado por Joan Seoane, director del Programa de Investigación Traslacional del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) y profesor Icrea, ha demostrado que el gracias al análisis genómico del ADN tumoral circulante (biopsia líquida) en líquido cefalorraquídeo (LCR) permite un diagnóstico más adecuado de los gliomas cerebrales, posibilita su clasificación y, por lo tanto, permite conocer mejor su pronóstico. La cirugía de los tumores cerebrales sigue siendo la pieza fundamental de su tratamiento, pero la biopsia líquida en LCR permite un manejo quirúrgico y clínico más preciso de estos pacientes, con un método menos invasivo, y ayuda a determinar el tratamiento a seguir en base a este pronóstico.
El trabajo, que se publica hoy en la revista Clinical Cancer Research, es un claro ejemplo de investigación traslacional en el que también han participado varios miembros del Valle de Hebrón Barcelona Hospital Campus, entre investigadores de diferentes grupos del VHIO y oncólogos, patólogos y neurocirujanos del Hospital Universitario Valle de Hebrón, entre ellos el neurocirujano Francisco Martínez-Ricarte, primer firmante del estudio.
Una de las principales dificultades a la hora de abordar el diagnóstico de un tumor cerebral e identificar los diferentes subtipos de gliomas cerebrales que existen es su localización anatómica, además de los riesgos que supone realizar una biopsia cerebral para la identificación y el diagnóstico del tumor. Hasta ahora la única posibilidad de conocer qué subtipo tumoral afectaba al paciente era mediante una biopsia quirúrgica. «La biopsia líquida, por primera vez, permite un rápido diagnóstico molecular del glioma y, en base a esta subclasificación tumoral, conocer el pronóstico del paciente», expone Seoane, responsable de esta investigación. «No todos los tumores cerebrales tienen el mismo pronóstico y, en parte, de esto dependerán también las decisiones que se tomen y los riesgos quirúrgicos que se afronten», explica Martínez-Ricarte, primer firmante del trabajo. En el curso del trabajo de investigación encabezado por Seoane se desarrolló una plataforma que ha permitido estudiar, de forma rápida y simultánea, el genotipo de siete genes relacionados con los gliomas.
El estudio detallado de subtipos moleculares del cáncer es imprescindible para el avance hacia una medicina oncológica cada vez más precisa y para llegar a aproximaciones terapéuticas más efectivas. Por ello, se trabajó tanto con muestras tumorales obtenidas por biopsia tradicional como con líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar para llevar a cabo la caracterización histopatológica de los pacientes. «De esta manera, con el análisis del ADN tumoral circulante en el líquido cefalorraquídeo hemos logrado clasificar hasta el 80 por ciento de los gliomas en tres subtipos diferentes. Hay que tener en cuenta que los pacientes de cada uno de estos subtipos tienen una supervivencia media muy diferente, que oscila entre 1 y 15 años. Debido a esta gran diversidad de pronósticos, resulta imprescindible una adecuada clasificación de los gliomas para seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente», afirma Seoane.
«Si le añadimos lo invasivo que resulta hacer una biopsia cerebral y el hecho de que disponer del tejido de una parte del tumor no nos asegura que tengamos una representación exacta del tumor, dada la heterogeneidad intratumoral que existe, las ventajas de poder estudiar el líquido cefalorraquídeo a modo de biopsia líquida son mayúsculas, pues permite el diagnóstico y la subclasificación de los tumores evitando a la vez los riesgos de los procedimientos quirúrgicos», concluye.
La caracterización genómica de los gliomas es crucial para un manejo quirúrgico y clínico más preciso de los pacientes. Sin embargo, la dificultad para acceder a muestras tumorales por la localización anatómica de los mismos hacía necesario llevar a cabo procedimientos quirúrgicos de alto riesgo. Además, la evolución heterogénea intratumoral suponía un reto añadido, pues obligaba a continuas intervenciones para hacer un seguimiento de la evolución del tumor.
Hasta la fecha, la única técnica no invasiva que se empleaba era una imagen de resonancia magnética en aquellos pacientes sospechosos de tener un glioma. Sin embargo, seguía siendo necesaria una biopsia de tejido para confirmar los positivos. Era pues muy necesario desarrollar un método no invasivo que permitiera caracterizar estos tumores de cerebro y de esta forma facilitar su diagnóstico molecular. En los últimos años ha habido diferentes avances que han demostrado la eficacia de la llamada biopsia líquida a la hora de analizar el ADN tumoral circulante en el torrente sanguíneo. En este caso se ha podido demostrar la eficacia de este mismo método, pero en lugar de en sangre, analizando el líquido cefalorraquídeo. Se abre así una nueva vía tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de unos pacientes que tienen pronósticos muy diversos y para quienes resulta crucial una correcta clasificación de los tumores.
Este trabajo que hoy se publica es uno de los primeros pasos de un proyecto de enorme magnitud financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer con un millón de euros para investigar el glioblastoma y la metástasis cerebral, y que dirige Joan Seoane. El proyecto, que incluye a varios grupos de investigación de diferentes centros, busca nuevas dianas terapéuticas y tratamientos, así como el desarrollo de nuevos métodos menos invasivos para el diagnóstico molecular de esta enfermedad, lo cual permitirá caracterizar los tumores y así poder seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente.
Felicidades a todos y gracias.

6 julio 2017

NUEVO TIPO DE VACUNA CONTRA EL CÁNCER

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:22

nueva-vacuna-contra-el-cancer

Siempre me impresiona la capacidad de divulgación de nuestros días.
Este trabajo aparece para todo tipo de lector en LA VANGUARDIA, junto a otros tres periodicos y la verdad es que es alentador
De forma que simplemente me atrevo a transcribirlo
• El producto se personaliza para cada paciente según las mutaciones del tumor
Los análisis genómicos –aquí, en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron– permiten identificar antígenos para estimular la inmunidad (Mané Espinosa)
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JOSEP CORBELLA, Barcelona
06/07/2017 01:32 | Actualizado a 06/07/2017 08:20
Un nuevo tipo de vacunas para tratar el cáncer ha obtenido resultados positivos en los dos primeros ensayos clínicos que las han probado en personas.
Las vacunas, que son personalizadas para cada paciente, se han ensayado hasta ahora en 19 voluntarios que tenían melanomas avanzados. Quince de ellos están aparentemente libres de cáncer entre 13 y 32 meses después de haber recibido las vacunas, según los resultados presentados ayer en la edición electrónica de la revista científica Nature.
La investigación se basa en que las células tumorales tienen mutaciones genéticas que dan lugar a proteínas anómalas llamadas neoantígenos. Estas proteínas, que son características de cada tumor y por lo tanto diferentes para cada paciente, no se encuentran en las células sanas.

Nuevas vacunas contra el cáncer (Anna Monell)
El sistema inmunitario es capaz de reconocerlas y de atacar aquellas células que las tengan. Por lo tanto, si se ayuda al sistema inmunitario a reconocer y atacar los neoantígenos con una vacuna, se podrían eliminar células cancerosas sin dañar las sanas.
Esta idea ha sido desarrollada de manera independiente por dos equipos de investigación, uno liderado por el hospital oncológico Dana Farber de Boston y la Escuela de Medicina de Harvard (EE.UU.) y el otro por la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (Alemania). Ambos han desarrollado vacunas similares, las han ensayado por primera vez en pacientes y han obtenido resultados parecidos.
Estos resultados “demuestran que se puede producir una vacuna personalizada, adaptada al tumor de un paciente, y generar respuestas inmunitarias específicas contra el tumor”, concluye el equipo de Estados Unidos en Nature.
Sólo se ha ensayado en 19 enfermos; quince de ellos no tienen rastro de células tumorales
Los investigadores advierten que estos primeros ensayos clínicos no estaban diseñados para evaluar la eficacia de las vacunas, sino únicamente para explorar si representan una línea de trabajo prometedora. Son estudios llamados de “prueba de principio” porque exploran si el principio en que se basan las vacunas es viable.
“Se trata de estudios iniciales”, informa Antoni Ribas, especialista en melanoma de la Universidad de California en Los Ángeles y pionero en el uso de fármacos de inmunoterapia, que no ha participado en esta investigación pero que colabora con el equipo de Boston. “Los próximos estudios requerirán muchos más pacientes para demostrar si la vacuna es lo bastante potente para inmunizar contra el cáncer y para inducir respuestas en los tumores”.
Pero tras los buenos resultados obtenidos hasta ahora, ya se han puesto en marcha estos nuevos estudios con grupos más amplios de pacientes, informan por correo electrónico Patrick Ott y Catherine Wu, primer autor y directora de la investigación del equipo de Boston. Una prueba de las esperanzas depositadas en esta línea de investigación es que tanto el equipo de EE.UU. como el de Alemania han creado compañías de biotecnología para desarrollar las vacunas.
Son necesarios estudios con más personas para confirmar la eficacia y seguridad de la técnica
Aunque por ahora este nuevo tipo de vacuna sólo se ha estudiado en pacientes con melanoma –el tipo más grave de cáncer de piel–, los investigadores sostienen que también debería ser eficaz contra otros tumores.
En Estados Unidos hay un ensayo clínico en curso en el que se ha empezado a administrar la vacuna –en combinación con fármacos de inmunoterapia– a personas con cáncer de pulmón o de vejiga, informan Patrick Ott y Catherine Wu. En los próximos meses, los ensayos se extenderán al cáncer de riñón, un tipo de leucemia y linfomas.
La decisión de empezar por el melanoma se explica porque es un tipo de cáncer que suele presentar una gran cantidad de mutaciones genéticas, y por lo tanto de neoantígenos, causadas por la exposición de la piel a la radiación solar. También cánceres causados por el tabaco como la mayoría de los de pulmón y de vejiga tienen un gran número de mutaciones y son buenos candidatos a ser controlados por el sistema inmunitario.
La inmunización sólo se ha probado por ahora en enfermos con melanoma
Tanto en el ensayo clínico de EE.UU. como en el de Alemania se ha ofrecido la vacuna a pacientes con melanomas que se habían extendido a ganglios linfáticos o causado metástasis. Eran, en todos los casos, tumores de mal pronóstico.
Los investigadores han recurrido a técnicas de secuenciación masiva desarrolladas en los últimos años para identificar los neoantígenos característicos de cada tumor. Han recurrido también a recientes avances en inteligencia artificial para identificar cuáles de estos antígenos son mejores candidatos para estimular una respuesta efectiva del sistema inmunitario. Con esta información, han elaborado vacunas personalizadas para cada paciente que contenían hasta veinte neoantígenos distintos.
En los seis pacientes tratados en EE.UU. y en los trece de Alemania se ha observado que la vacunación suscita una respuesta inmunitaria contra una parte de los neoantígenos de las células tumorales. En ningún caso se han registrado efectos secundarios relevantes.
Se harán estudios con tumores de pulmón, vejiga, riñón, linfomas y un tipo de leucemia
Un detalle importante es que se han activado tanto las células inmunitarias capaces de destruir directamente células del cáncer (o linfocitos T CD8+) como aquellas que contribuyen de manera indirecta a destruirlas (o linfocitos T CD4+). Ambas son necesarias para que el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer sea eficaz.
Dado que los pacientes habían sido operados para extirpar el melanoma antes de recibir la vacuna, no es posible saber cuáles de ellos siguen libres de cáncer gracias a la cirugía y cuáles, gracias a la inmunización. Pero, dado que tenían melanomas avanzados, gran parte de ellos estaban destinados a desarrollar metástasis que por ahora no han aparecido, lo cual sugiere que las vacunas tienen eficacia.
“Si los resultados de los próximos estudios son positivos, una vacuna personalizada tiene el potencial de ser aplicada a cualquier cáncer que tenga suficientes neoantígenos”, señalan Patrick Ott y Catherine Wu. “Pensamos que esta estrategia puede funcionar también en cánceres que tienen pocas mutaciones”.
“Esperamos que sea asequible”
Si las vacunas personalizadas para tratar el cáncer confirman que son eficaces y seguras en próximos ensayos clínicos, el coste podría convertirse en un obstáculo para que el tratamiento sea accesible a todos los pacientes que se beneficiarían de él, admiten los investigadores Patrick Ott y Catherine Wu, de la Escuela de Medicina de Harvard. Obtener cada vacuna requiere en estos momentos unos tres meses de producción en los que deben utilizarse varias tecnologías costosas. Estas tecnologías incluyen técnicas de secuenciación masiva de ADN, programas de inteligencia artificial para identificar la composición óptima de la vacuna para cada paciente; o técnicas de síntesis química para producir las complejas moléculas que formarán cada vacuna. En el caso de la vacuna desarrollada por el equipo de Harvard, por ejemplo, cada vacuna se construye con veinte neoantígenos de cada paciente que se ensamblan en una misma molécula. Pero, del mismo modo que el coste de secuenciar genomas se ha reducido drásticamente en los últimos años, “esperamos que la estrategia de vacunas personalizadas sea asequible en la medida en que se pueden conseguir economías de escala sustanciales si la generación de vacunas se realiza en grandes cantidades”, señalan Ott y Wu.

VACUNAS CONTRA EL CANCER

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:09

Vacunas contra el cáncer
Todos soñamos con que se pueda obtener una vacuna eficaz contra el cáncer y convertir en una enfermedad crónica pero no necesariamente mortal, esta enfermedad.
Que duda cabe que las vacunas han sido, si, uno de los mayores remedios contra las enfermedades infecciosas, pero esta costando trabajo que las vacunas se puedan aplicar a sistemas patógenos no infeccioso, no obstante los repetidos trabajos desarrolldos, demuestran que esto puede ser posible.
A continuación hago un resumen de inmunidad y vacunas en el cáncer del NIH, instituto Nacional del cáncer, que me parece muy interesante aparecido en 2015.
El sistema inmunitario es una compleja red de células, tejidos, órganos y sustancias producidas por ellos que ayuda al cuerpo a combatir infecciones y otras enfermedades. Por mucho tiempo se ha reconocido la función del sistema inmunitario en la defensa contra microbios que causan enfermedades. Los científicos han descubierto también que el sistema inmunitario puede proteger al cuerpo contra peligros que presentan ciertas células dañadas, enfermas o anómalas, incluso células cancerosas (1).
Los glóbulos blancos, o leucocitos, tienen la más importante función en las respuestas inmunitarias. Estas células llevan a cabo las muchas tareas requeridas para proteger al cuerpo contra los microbios y las células anormales que causan enfermedades.
Algunos tipos de leucocitos recorren el sistema circulatorio en busca de invasores foráneos y de células enfermas, dañadas o muertas. Estos glóbulos blancos de la sangre proveen un grado de protección inmunitaria general— o no específico.
Otros tipos de leucocitos, conocidos como linfocitos, proveen protección dirigida contra amenazas específicas, ya sea de un microbio específico o de una célula enferma o anormal. Los grupos más importantes de linfocitos responsables de llevar a cabo respuestas inmunitarias contra tales amenazas son las células B y las células T.
Las células B producen anticuerpos, los cuales son proteínas grandes secretadas que se unen a invasores foráneos o a células anormales y las vuelven pasivas y ayudan a destruirlas. Las células T citotóxicas, las cuales se conocen también como células T asesinas, destruyen a las células infectadas o anormales al expedir compuestos químicos tóxicos o al incitar a las células a que se autodestruyan (en un proceso conocido como apoptosis).
Otros tipos de linfocitos y de leucocitos tienen funciones de apoyo para asegurar que las células B y las células T asesinas llevan a cabo sus trabajos efectivamente. Estas células de apoyo son las células T auxiliares y las células dendríticas, las cuales ayudan a activar tanto a las células B como a las células T citotóxicas y facilitan su respuesta a amenazas específicas.
Los antígenos son sustancias que tienen la posibilidad de causar que el cuerpo arme una respuesta inmunitaria contra ellas. Ayudan a que el sistema inmunitario determine si algo es foráneo o “no es propio”. Las células normales en el cuerpo tienen antígenos que las identifican como “propias”. Los antígenos propios comunican al sistema inmunitario que las células normales no son una amenaza y que deberá ignorarlas (2). Al contrario, los microbios son reconocidos por el sistema inmunitario como una amenaza posible que deberán ser destruidos porque llevan antígenos foráneos, o no propios.
Las células cancerosas pueden llevar antígenos propios y antígenos que se conocen como asociados con cáncer. Los antígenos asociados con cáncer marcan las células cancerosas como anormales o foráneas y pueden hacer que las células T citotóxicas lancen un ataque contra ellas (1-7). Los antígenos asociados con cáncer pueden ser:
• Antígenos propios producidos en cantidades mucho más grandes por las células cancerosas que por las células normales y, en esa forma, el sistema inmunitario las ve como foráneas.
• Los antígenos que no son producidos normalmente por el tejido en donde se forma el cáncer (por ejemplo, los antígenos que son producidos normalmente solo por tejido embriónico pero que se expresan en un cáncer adulto) y, así, son vistos como foráneos por el sistema inmunitario.
• Los antígenos que se forman recientemente, o neo-antígenos, que resultan de mutaciones de genes en células cancerosas y que el sistema inmunitario no había visto antes.
Sin embargo, varios factores pueden dificultar que el sistema inmunitario se apunte a cánceres que crecen para destruirlos:
• Muchos antígenos asociados con cánceres son solo versiones ligeramente alteradas de antígenos propios y, por esto, puede ser difícil que el sistema inmunitario los reconozca.
• Las células cancerosas pueden sufrir cambios genéticos que puedan conducir a la pérdida de antígenos asociados con cáncer.
• Las células cancerosas pueden evadir las respuestas inmunitarias de las células T citotóxicas contra el cáncer. Como resultado de esto, aun cuando el sistema inmunitario reconozca como amenaza a un cáncer en crecimiento, el cáncer puede todavía escaparse a un fuerte ataque del sistema inmunitario (8).
Las vacunas son medicinas que refuerzan la habilidad natural del sistema inmunitario para proteger al cuerpo contra “invasores foráneos”, principalmente de agentes infecciosos que puedan causar enfermedades.
Cuando un microbio infeccioso invade al cuerpo, el sistema inmunitario lo reconoce como foráneo, lo destruye, y “recuerda” impedir otra infección en caso que el microbio invada de nuevo al cuerpo en el futuro. Las vacunas aprovechan esta respuesta defensiva de memoria.
La mayoría de las vacunas se producen con versiones inocuas de microbios— destruidos o debilitados, o partes de microbios— que no causan enfermedades pero pueden estimular una respuesta inmunitaria contra los microbios. Cuando el sistema inmunitario encuentra estas sustancias por medio de una vacunación, responde a ellas, las elimina del cuerpo y se forma una memoria de ellas. La memoria inducida por la vacuna hace que el sistema inmunitario actúe rápido para proteger al cuerpo si se infecta por los mismos microbios en el futuro.
Las vacunas contra el cáncer pertenecen a una clase de sustancias que se conocen como modificadoras de respuesta biológica. Los modificadores de respuesta biológica trabajan al estimular o restaurar la habilidad del sistema inmunitario para combatir infecciones y enfermedades. Hay dos tipos amplios de vacunas contra el cáncer:
• Vacunas preventivas (o profilácticas), las cuales tratan de impedir que se presente el cáncer en gente sana.
• Vacunas de tratamiento (o terapéuticas), las cuales tienen como objeto el tratamiento de un cáncer existente al reforzar la respuesta inmunitaria natural del cuerpo contra el cáncer (9). Las vacunas de tratamiento son una forma de inmunoterapia.
Dos tipos de vacunas preventivas de cáncer (las vacunas contra el virus del papiloma humano y las vacunas contra el virus de la hepatitis B) están disponibles en los Estados Unidos, y una vacuna de tratamiento (para cáncer metastático de próstata) está disponible.
Las vacunas preventivas de cáncer se dirigen a sustancias infecciosas que causan o contribuyen a que se forme el cáncer (10). Son semejantes a las vacunas tradicionales, las cuales ayudan a impedir enfermedades infecciosas, como el sarampión o la polio, al proteger al cuerpo contra la infección. Tanto las vacunas de prevención de cáncer como las vacunas tradicionales están basadas en antígenos que llevan las sustancias infecciosas y que son relativamente fáciles de reconocer como foráneas por el sistema inmunitario.
La mayoría de las vacunas de prevención, incluso las que se dirigen a virus que causan cáncer (virus de la hepatitis B y virus del papiloma humano), estimulan la producción de anticuerpos que se unen a microbios específicos en el blanco y bloquean su habilidad para causar infecciones.
¿Cuáles vacunas de prevención de cáncer están aprobadas en los Estados Unidos?
• Vacunas contra los virus del papiloma humano (VPH). Las infecciones persistentes por tipos de VPH de alto riesgo pueden causar cáncer de cuello uterino, cáncer de ano, cáncer de orofaringe y cánceres de vagina, de vulva y de pene.Tres vacunas están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para prevenir la infección por VPH: Gardasil®, Gardasil 9® y Cervarix®. Gardasil y Gardasil 9 están aprobadas para usarse en mujeres de 9 a 26 años de edad para la prevención de los cánceres de cuello uterino, de vulva, vagina y de ano causados por VPH; de lesionesprecancerosas de cuello uterino, de vulva, vagina y de ano; y de verrugas genitales. Gardasil y Gardasil 9 fueron aprobadas también para usarse en hombres para la prevención de cáncer de ano causado por VPH y para lesiones precancerosas de ano y verrugas genitales. Gardasil fue aprobada para usarse en hombres de 9 a 26 años de edad, y Gardasil 9 fue aprobada para usarse en hombres de 9 a 15 años de edad. Cervarix fue aprobada para usarse en mujeres de 9 a 25 años de edad para la prevención del cáncer cervical (o cuello uterino) causado por VPH.
• Vacunas contra el virus de la hepatitis B (VHB). La infección crónica por el virus de la hepatitis B puede conducir a cáncer de hígado. La FDA ha aprobado muchas vacunas que protegen contra la infección por el VHB. Dos vacunas, Engerix-B y Recombivax HB, protegen solo contra la infección por VHB. Ambas vacunas están aprobadas para usarse en individuos de todas las edades. Algunas otras vacunas protegen contra la infección por VHB así como por otros virus. Twinrix protege contra el VHB y contra el virus de la hepatitis A, y Pediarix contra el VHB, contra el poliovirus y la bacteria que causa difteria, tétanos y tosferina. Twinrix está aprobado para usarse en personas de 18 años y más. Pediarix está aprobado para usarse en infantes cuyas madres no tienen el antígeno de superficie de VHB (HBsAg) y se administra tan pronto como desde las 6 semanas de edad hasta los 6 años. La vacuna original contra el VHB fue aprobada por la FDA en 1981, y así fue la primera vacuna de prevención de cáncer en ser producida y comercializada con éxito. Hoy en día, la mayoría de los niños de los Estados Unidos están vacunados contra el VHB al poco tiempo después de nacer (11).
¿Cómo se diseñan las vacunas de tratamiento de cáncer para que funcionen?
Las vacunas de tratamiento de cáncer se usan para tratar cánceres que ya se han formado. La intención es que retrasen o detengan el crecimiento de células cancerosas; causar que se reduzca el tumor; impedir que regrese el cáncer; o eliminar las células cancerosas que no hayan sido destruidas por otras formas de tratamiento.
Las vacunas de tratamiento de cáncer se diseñan para que funcionen al activar las células T citotóxicas y para dirigirlas a que reconozcan y actúen contra tipos específicos de cáncer o para inducir la producción de anticuerpos que se unan a las moléculas en la superficie de las células cancerosas. Para lograr esto, las vacunas de tratamiento introducen uno o varios antígenos en el cuerpo, generalmente por inyección, en donde causan una respuesta inmunitaria que resulta en la activación de las células T o en producción de anticuerpos. Los anticuerpos reconocen y se unen a los antígenos en la superficie de las células cancerosas, mientras que las células pueden detectar también antígeno de cáncer dentro de las células cancerosas.
La producción de vacunas efectivas de tratamiento ha resultado más difícil y problemática que la formulación de vacunas preventivas de cáncer (12). Para ser efectivas, las vacunas para tratamiento de cáncer necesitan lograr dos propósitos. Primero, como las vacunas preventivas, las vacunas de tratamiento de cáncer deben estimular respuestas inmunitarias específicas dirigidas al blanco correcto. Segundo, las respuestas inmunitarias deben tener la potencia suficiente para traspasar las barreras que usan las células cancerosas para protegerse de los ataques de las células T citotóxicas.
En abril de 2010, la FDA aprobó la primera vacuna de tratamiento de cáncer. Esta vacuna, sipuleucel-T (Provenge®), está aprobada para usarse en algunos hombres con cáncer metastático de próstata. Está diseñada para estimular una respuesta inmunitaria a la fosfatasa ácida prostática (PAP), un antígeno que se encuentra en la mayoría de las células cancerosas de próstata. En estudios clínicos, sipuleucel-T aumentó cerca de cuatro meses la supervivencia de hombres con cierto tipo de cáncer metastático de próstata (13).
Al contrario de algunas otras vacunas de tratamiento de cáncer, sipuleucel-T se ajusta a cada paciente. La vacuna se formula al aislar células del sistema inmunitario llamadas células dendríticas, las cuales son un tipo de células que presentan antígenos (APC), de la sangre de un paciente por un procedimiento llamado leucocitaféresis. Estas células se envían al fabricante de la vacuna, en donde se cultivan junto con una proteína llamada PAP-GM-CSF. Esta proteína consiste de PAP unida a una proteína llamada factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). El GM-CSF estimula al sistema inmunitario y mejora la presentación de antígenos.
Las células APC cultivadas con PAP-GM-CSF forman el componente activo de sipuleucel-T. Las células se regresan al médico que trata al paciente y se infunden en el paciente. Los pacientes reciben tres tratamientos, ordinariamente con una separación de dos semanas, y cada ronda de tratamiento requiere el mismo proceso de fabricación. Aunque no se conoce el mecanismo preciso de acción de sipuleucel-T, parece que las células APC que han absorbido PAP-GM-CSF estimulan a las células T del sistema inmunitario para que destruyan las células tumorales que expresan PAP.
En octubre de 2015, la FDA aprobó la primera terapia oncolítica con virus, talimogene laherparepvec (T-VEC, o Imlygic®) para el tratamiento de algunos pacientes con melanoma metastático que no puede ser operado quirúrgicamente. Además de infectar y de causar lisis en las células cancerosas cuando se inyecta directamente en tumores de melanoma, T-VEC induce respuestas en lesiones en donde no se inyectó, lo que sugiere que desencadena una respuesta inmunitaria contra el tumor semejante a las de otras vacunas anticancerosas.
Todas las vacunas preventivas contra el cáncer aprobadas por la FDA hasta la fecha se han producido mediante el uso de antígenos de microbios que causan o contribuyen a la formación de cáncer. Esto incluye a antígenos de VHB y a tipos específicos de VPH. Estos antígenos son proteínas que ayudan a formar la superficie externa de los virus. Ya que solo se usa una parte de los microbios, las vacunas resultantes no son infecciosas y, por lo tanto, no pueden causar enfermedades.
Investigadores están creando también versiones sintéticas de antígenos en el laboratorio para usarse en vacunas preventivas para cáncer. Para hacer esto, ellos modifican con frecuencia la estructura química de los antígenos para estimular respuestas inmunitarias que son más fuertes que las causadas por los antígenos originales (14).
En forma semejante, las vacunas de tratamiento de cáncer se crean usando antígenos asociados con cáncer o versiones modificadas de ellos. Los antígenos que se han usado hasta ahora incluyen proteínas, carbohidratos (azúcares), glucoproteínas o glucopéptidos (combinaciones de carbohidratos y proteína), y gangliósidos (combinaciones de carbohidratos y lípidos).
Las vacunas de tratamiento de cáncer se formulan también mediante el uso de células cancerosas debilitadas o muertas que llevan antígeno(s) específicos asociados con cáncer o células inmunitarias modificadas para presentar tal antígeno(s) en su superficie. Estas células pueden originarse del paciente mismo (llamada vacuna autógena, como con sipuleucel-T) o de otro paciente (llamada vacuna alogénica).
Algunas vacunas para el cáncer en su estadio tardío de formulación usan virus, levaduras o bacterias como vehículos (vectores) para depositar un antígeno o más en el cuerpo (15). Estos mismos vectores son inmunogénicos naturalmente (es decir, pueden estimular una respuesta inmunitaria) pero están modificados para que no puedan causar enfermedades.
Otros tipos de vacunas de tratamiento de cáncer que están siendo formuladas son las hechas con moléculas de ADN o de ARN que contienen instrucciones genéticas para antígenos asociados con cáncer. El ADN o el ARN pueden inyectarse solos en un paciente como vacuna de “ácido nucleico desnudo”, o empacada dentro de un virus inocuo. Después de que se inyecta el ácido nucleico desnudo o virus en el cuerpo, el ADN o ARN es absorbido por las células, las cuales empiezan a producir los antígenos asociados con el tumor. Los investigadores esperan que las células producirán suficientes antígenos asociados con el tumor para estimular una fuerte respuesta inmunitaria.
Ahora se usan varios antígenos diferentes asociados con cáncer para hacer vacunas experimentales de tratamiento de cáncer. Algunos de estos antígenos se encuentran sobre la mayoría de los tipos de células cancerosas o dentro de ellas. Otros son únicos a tipos específicos de cáncer (1, 5, 6, 13, 16-19).
Sustancias conocidas como adyuvantes se añaden con frecuencia a las vacunas para reforzar su habilidad de inducir fuertes respuestas inmunitarias contra el cáncer (20).
Los adyuvantes usados para vacunas para cáncer se originan de muchas fuentes diferentes. Algunos microbios, como el bacilo Calmette-Guérin (BCG), pueden servir como adyuvantes (21). Sustancias producidas por bacterias, como el Detox B (una emulsión aceitosa en forma de gotas de monofosforil lípido A y un esqueleto micobacteriano de pared celular) se usan con frecuencia también como adyuvantes. Productos biológicos derivados de organismos que no son microbios pueden usarse también como adyuvantes. Un ejemplo es la hemocianina de lapa californiana (KLH), la cual es una proteína grande producida por un molusco marino. Los antígenos que se pegan a la KLH han mostrado que aumentan su habilidad para estimular las respuestas inmunitarias. Aun algunas sustancias que no son biológicas, como un aceite emulsificado conocido como montanide ISA–51, pueden usarse como adyuvantes.
Las citocinas naturales o sintéticas pueden usarse también como adyuvantes. Las citocinas son sustancias producidas naturalmente por los glóbulos blancos para regular y afinar las respuestas inmunitarias. Algunas citocinas aumentan la actividad de las células B y de las células T citotóxicas, mientras que otras citocinas suprimen las actividades de estas células. Las citocinas usadas con frecuencia en las vacunas de tratamiento de cáncer o que se dan junto con ellas son la interleucina 2 (IL2, conocida también como aldesleucina) el interferón alfa (INF–a), y el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM–CSF, conocido también como sargramostim) (22).
¿Tienen las vacunas contra el cáncer efectos secundarios?
Antes de autorizar cualquier vacuna, la FDA debe verificar que sea segura y efectiva. Las vacunas que tienen el fin de prevenir o de tratar cáncer parecen tener perfiles de seguridad comparables a los de otras vacunas (6). Sin embargo, los efectos secundarios de las vacunas para cáncer pueden variar entre las formulaciones de vacunas y de una persona a otra.
El efecto secundario que se notifica con más frecuencia de las vacunas para cáncer es la inflamación en el sitio de inyección, incluso enrojecimiento, dolor, inflamación, calentamiento de la piel, comezón y ocasionalmente una erupción cutánea.
Algunas personas experimentan síntomas como de gripe después de recibir una vacuna para cáncer, incluso fiebre, escalofríos, debilidad, mareos, náuseas, vómitos, dolor muscular, fatiga, dolor de cabeza y ocasionalmente dificultad para respirar. La presión arterial puede afectarse también. Estos efectos secundarios, que en general duran solo por un corto tiempo, indican que el cuerpo está respondiendo a la vacuna y produciendo una respuesta inmunitaria, como lo hace cuando se expone a un virus.
Otros problemas de salud más graves se han notificado en menos personas después de recibir una vacuna para el cáncer. Estos problemas pueden haber sido causados por la vacuna o no. Los problemas reportados han incluido asma, apendicitis, enfermedad inflamatoria pélvica y ciertas enfermedades autoinmunitarias, incluso artritis y lupus eritematoso sistémico.
Las vacunas que usan células o microbios pueden tener efectos secundarios adicionales. Por ejemplo, los efectos secundarios graves de sipuleucel-T son la infección cerca del sitio de inyección y sangre en la orina.
Las vacunas, como cualquier otra medicina que afecta al sistema inmunitario, pueden causar efectos adversos que pueden poner la vida en peligro. Por ejemplo, reacciones graves de hipersensibilidad (alérgicas) a ingredientes específicos de vacunas han ocurrido después de una vacunación. Sin embargo, tales reacciones graves son raras.
¿Pueden combinarse las vacunas de tratamiento de cáncer con otros tipos de terapia contra el cáncer?
Sí. En muchos de los estudios clínicos de vacunas de tratamiento de cáncer que están ahora en curso, las vacunas se administran con otras formas de terapia para el cáncer. Las terapias que se han combinado con vacunas de tratamiento de cáncer incluyen la cirugía, la quimioterapia, radioterapia, y algunas formas de terapia dirigida, incluso terapias que tienen como objeto reforzar las reacciones del sistema inmunitario contra el cáncer.
Varios estudios han sugerido que las vacunas de tratamiento de cáncer pueden ser más efectivas cuando se administran en combinación con otras formas de terapia para cáncer (18,23). Por ejemplo, estudios preclínicos y estudios clínicos en fase inicial han demostrado que la radioterapia puede intensificar la eficacia de las vacunas de tratamiento de cáncer (24). Además, en algunos estudios clínicos, las vacunas de tratamiento de cáncer han parecido aumentar la efectividad de otras terapias para cáncer (18,23).
Evidencia adicional sugiere que la extirpación quirúrgica de tumores grandes puede intensificar la efectividad de las vacunas de tratamiento de cáncer (23). En pacientes con enfermedad extensa, el sistema inmunitario puede verse abatido por el cáncer. La extirpación quirúrgica del tumor puede facilitar que el cuerpo presente una respuesta inmunitaria efectiva.
Los investigadores están diseñando también estudios clínicos para responder a cuestiones tales como si las vacunas de tratamiento de cáncer funcionan mejor cuando se administran antes, después o al mismo tiempo que otras terapias (7). Las respuestas a tales preguntas pueden no solo proveer información acerca de cómo usar mejor una vacuna específica de tratamiento de cáncer sino también revelar principios básicos adicionales que guíen la creación futura de terapias de combinación que incluyen vacunas.
¿Qué investigación hay en curso para mejorar las vacunas de tratamiento de cáncer?
Avances recientes en el conocimiento de cómo las células cancerosas evitan ser reconocidas y atacadas por el sistema inmunitario proporcionan a los investigadores la información necesaria para diseñar vacunas de tratamiento contra el cáncer que puedan lograr ambos objetivos (16,25).
Aunque los investigadores han identificado muchos antígenos asociados con cáncer, estas moléculas varían mucho en su habilidad para estimular una fuerte respuesta inmunitaria contra el cáncer. Dos campos principales de investigación están asignados a responder a este problema. Uno implica la identificación de antígenos novedosos asociados con cáncer, o neo-antígenos, que pueden resultar más efectivos en estimular respuestas inmunitarias que los antígenos que ya se conocen. Por ejemplo, un planteamiento de vacuna personalizada que se basa en neo-antígenos que está en pruebas clínicas en fase inicial comprende la identificación y puesta en el blanco de antígenos mutados específicos a los pacientes para crear vacunas de tratamiento para pacientes con glioblastoma y melanoma(26,27). El otro campo principal de investigación comprende la creación de métodos para incrementar la habilidad de los antígenos asociados con cáncer para estimular al sistema inmunitario. Hay también investigación en curso para determinar cómo combinar muchos antígenos con una sola vacuna de tratamiento de cáncer para producir respuestas inmunitarias óptimas contra el cáncer (28).
Mejorar nuestro entendimiento de la biología básica como fundamento de cómo interactúan las células del sistema inmunitario y las células cancerosas será muy importante para concebir vacunas contra el cáncer. Como parte de este programa, se están creando nuevas tecnologías. Por ejemplo, un nuevo tipo de tecnología con imágenes permite a los investigadores observar las células T citotóxicas y las células cancerosas interactuando dentro del cuerpo (29).
Los investigadores están tratando también de identificar mecanismos por los que las células cancerosas evaden o suprimen las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Al comprender mejor en qué forma las células cancerosas manipulan el sistema inmunitario se podría llegar a la formulación de fármacos que bloquean esos procesos, lo que mejoraría la efectividad de las vacunas de tratamiento de cáncer (30).
Por ejemplo, algunas células cancerosas producen señales químicas que atraen glóbulos blancos conocidos como células T reguladoras, o Tregs, al sitio del tumor. Las Tregs liberan con frecuencia citocinas que suprimen la actividad de las células T citotóxicas (18, 31). La combinación de una vacuna de tratamiento de cáncer con un fármaco que impide la inactivación de las células T citotóxicas puede mejorar la efectividad de la vacuna al generar respuestas fuertes de las células T citotóxicas contra el tumor.
Los moduladores inmunitarios de puntos de control pueden también mejorar la efectividad de las vacunas contra cáncer (32). Estos moduladores se apuntan a otro mecanismo inmunitario regulador usado por las células cancerosas para evadir la destrucción, uno que implica las proteínas de puntos de control inmunitarios como el PD-1, el cual se expresa en la superficie de las células T. La unión de PD1 a proteínas compañeras específicas (o ligandos), llamadas PD-L1 y PD-L2, en la superficie de algunas células normales o células cancerosas crea una señal de “apagado” que dice a la célula T que no lance una respuesta inmunitaria contra esas células. (Esta unión hace que el sistema inmunitario no se exceda al actuar contra las células normales e impida la autoinmunidad). Algunas células tumorales expresan altas concentraciones de PD-L1, lo cual causa que las células T se “apaguen” y ayuda a las células cancerosas a evadir la destrucción inmunitaria. Los anticuerpos que bloquean la unión de una proteína de punto de control inmunitario a su ligando en una célula cancerosa eliminan esta señal de “apagado” y permiten que haya una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas.
Varios de esos anticuerpos han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de algunos cánceres y están mostrando efectos prometedores en otros cánceres (33). Ya que estas sustancias permiten que las células T sean más efectivas contra el cáncer, se espera que ellas también mejorarán la efectividad de las vacunas contra el cáncer. En verdad, se ha encontrado que sí lo hacen en modelos animales, y hay estudios clínicos en curso que combinan una vacuna con inhibición de PD1 o de PD-L1 (34).
Actualmente están en preparación varias vacunas diseñadas para tratar cánceres específicos (35–38). Estas incluyen vacunas con células dendríticas para carcinomametastático de células renales, glioblastoma y cáncer de próstata metastático refractario a hormonas; vacunas autólogas de células tumorales para cáncer colorrectal y linfoma folicular; vacunas antiidiotípicas para linfomas y algunos tumores sólidos; vacunas diseñadas para estimular una respuesta inmunitaria contra hormonas requeridas para el crecimiento y supervivencia de malignidades gastrointestinales; vacunas alogénicas para cáncer de pulmón; y vacuna con base en el ADN para cáncer metastático de seno.
¿Qué tipos de vacunas están siendo evaluadas en estudios clínicos?
La lista de abajo muestra los tipos de cáncer a los que se enfocan estudios clínicos activos patrocinados por el NCI para la prevención o tratamiento de cáncer mediante el uso de vacunas. Los nombres de los cánceres son enlaces a resultados de búsqueda de la lista de estudios clínicos del NCI. Se puede también buscar en esta lista en http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search.
Estudios clínicos activos de vacunas de tratamiento de cáncer por tipo de cáncer:
• Cáncer de colon
• Cáncer de cuello uterino
• Cáncer de ovario
• Cáncer de páncreas
• Cáncer de próstata
• Cáncer de pulmón
• Cáncer de riñón
• Cáncer de seno
• Cáncer de vejiga
• Leucemia
• Linfoma de Hodgkin
• Linfoma no Hodgkin
• Melanoma
• Mieloma múltiple
• Tumores de cerebro
• Tumores sólidos
Estudios clínicos activos de vacunas de prevención de cáncer por tipo de cáncer:
• Cáncer de cuello uterino
• Tumores sólidos
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Recursos relacionados
• Terapias biológicas para el cáncer
• Vacunas contra los virus del papiloma humano
• Información sobre estudios clínicos para pacientes y personas a cargo de su cuidado
• Revisión: 18 de diciembre de 2015
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26 junio 2017

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Y LEUCEMIA AGUDA EN NIÑOS

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:55

ASOCIACIÓN DE NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Y LEUCEMIA AGUDA EN NIÑOS
Dras. Erica Hammermüller*, María S. Felice**, Patricia Elmeaudy*, Patricia Breyter* y Elisabeth Alfaro**
Comunicación breve Resumen
Cariotipo: 46, XX, del 17 (q11.2). (Figura 2).

Describimos tres pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) que desarrollaron leucemia aguda en un período de 7 años.
Se revisaron las historias clínicas de 662 niños con leucemia aguda desde enero de 1993 hasta marzo de 2000; tres pacientes presentaron NF-1 de acuerdo a criterios diagnósticos (dos de los siguientes o más: manchas café con leche, pecas axilares e inguinales, neurofibromas, diplasias óseas, nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, antecedentes, familiares). Dos de ellos, de 16 y 35 meses de edad, desarrollaron leucemia linfoblástica aguda y el tercero, de 10 años, leucemia mieloide aguda con antecedentes de mielodisplasia. La historia familiar para NF-1 fue positiva en los tres niños, con mala respuesta al tratamiento quimioterápico en el que presentó leucemia mieloide aguda. Se ha descrito una asociación frecuente entre NF-1 y enfermedades malignas; se postulan como mecanismos de proliferación celular descontrolada la ausencia de actividad supresora tumoral (por mutación del gen) de la “neurofibromina” (proteína codificada por el gen de NF-1) y las mutaciones del gen p53, supresor tumoral, el cual tiene un papel importante en la leucemia. Son necesarios más estudios para identificar nuevas mutaciones y proveer información sobre la compleja interacción de genes supresores y estimuladores.
INTRODUCCIÓN La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) es la enfermedad genética de transmisión autosómica dominante más frecuente en los seres humanos.1-3 Su incidencia se estima en un caso cada 3.500 personas, con una frecuencia muy elevada (50%) de mutaciones nuevas. 3 Los pacientes con NF-1 muestran una gran diversidad de manifestaciones clínicas, incluso dentro de la misma familia, debido a la variable expresión del gen.4 La incidencia global de procesos malignos en pacientes afectados se estima en 4,4% a 5,2%, con mayor riesgo para tumores del sistema nervioso central (SNC), incluidos gliomas, astrocitomas y schwannomas malignos. 5 En los niños, algunos procesos malignos aparentemente no derivados del SNC (cresta neural), como enfermedades hematológicas malignas, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms también tienen mayor riesgo.5-7 Se ha descrito un riesgo relativo aumentado para leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y linfoma no Hodgkin.8 Se postula, entre otros mecanismos desencadenantes, el siguiente: el gen de la NF-1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17, codifica “neurofibromina”, la proteína reguladora de la actividad ras-guanosín trifosfatasa (ras-PAG), con función supresora tumoral. 9 La ausencia de esta actividad por mutación desencadenaría la proliferación celular descontrolada.4 Nuestro propósito fue revisar la presentación de leucemia aguda y NF-1 en nuestro hospital. Describimos tres pacientes con NF-1 de transmisión familiar que desarrollaron leucemia aguda durante un período de 7 años. Se revisaron las historias clínicas de 662 pacientes con leucemia desde el año 1993 hasta marzo de 2000 que presentaron clínica compatible con NF-1, de acuer- * Hospital de Día Polivalente. ** Servicio de Hemato-oncología. Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”. Buenos Aires. Argentina. Correspondencia a: Erica Hammermüller Pichincha 1850. (1245) Ciudad de Buenos Aires. Argentina. erihamm@sinectis.com.ar Asociación de neurofibromatosis tipo 1 y leucemia aguda en niños / 157 do a los criterios diagnósticos del National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis , a saber: dos de los siguientes hallazgos o más: más de 5 manchas café con leche en piel, –mayores de 5 mm en prepúberes y menores de 5 mm en pospúberes–, pecas axilares o inguinales, dos o más neurofibromas cutá- neos, un neurofibroma plexiforme, nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, displasias óseas (del ala menor del esfenoides, tibial, etc.) y antecedentes familiares. 1 El diagnóstico de leucemia se realizó según los criterios de definición del grupo FAB (FrenchAmerican-British) a través de la observación de la médula ósea (MO). Dos pacientes presentaron LLA y manchas café con leche en la piel sin otras manifestaciones clínicas ni antecedentes familiares de NF-1, por lo cual no se incluyeron en el estudio. 1 0 Paciente 1 Niño de 10 años, con NF-1 diagnosticada a los 3 años, que consultó por dolor abdominal y diarrea. Al examen físico inicial presentó poliadenopatías cervicales, petequias y hematomas en miembros, junto con hepatoesplenomegalia. El hemograma mostró bicitopenia y se diagnosticó mielodisplasia por biopsia de médula ósea. Seis meses después presentó fiebre, decaimiento, pérdida de peso y dolor abdominal. Al examen físico se detectaron poliadenopatías y hepatoesplenomegalia. El frotis periférico mostró leucocitosis con 10% de blastos y la médula ósea (MO), un 45% de blastos de aspecto mieloide. Se diagnosticó LMA secundaria a sindrome mielodisplásico, iniciándose tratamiento según protocolo de LMA. El estudio citogenético de la MO, tanto en la fase mielodisplásica como en la de LMA fue siempre normal. Se descartó monosomía del cromosoma 7. El paciente fue refractario al tratamiento quimioterápico, ocurriendo la muerte por enfermedad evolutiva. Paciente 2 Niña de 16 meses de edad que consultó por fiebre, hiporexia, hematomas en miembros inferiores y vómitos de dos días de evolución. Al examen físico presentó poliadenopatías axilares y cervicales, organomegalia y manchas café con leche en tronco y extremidades, con historia familiar positiva para NF- 1. El hemograma mostró leucocitosis con linfoblastos, anemia y plaquetopenia. El extendido de MO reveló aumento de la celularidad global con reemplazo de la serie hematopoyética por blastos inmunofenotipo L 2 por citogenética. Recibió quimioterapia según protocolo 1 LLA 96 BFM/HPG. A los 31 meses de edad se detectaron pecas axilares e inguinales. Actualmente se encuentra en remisión completa desden hace más de 30 meses. Paciente 3 Niño de 35 meses de edad que consultó por palidez y dolor en miembros inferiores de tres días de evolución. Al examen físico presentó manchas café con leche, pecas, adenopatías cervicales, taquicardia con soplo sistólico y organomegalia. El hemograma mostró pancitopenia con blastos en el frotis periférico; en el medulograma se observó disminución de la celularidad global con infiltración del 90% de blastos, inmunofenotipo linfoide por citogenética. Inició quimioterapia según protocolo 1 LLA 96 BFM/PPG; se encuentra en remisión completa desde hace más de 11 meses. Tiene un hermano fallecido por fibrosarcoma e historia familiar positiva para NF-1 (Tablas 1 y 2). DISCUSIÓN Los tres pacientes descriptos presentan una forma familiar de NF-1 con transmisión materna. Bader y col. describieron el predominio familiar en un 70% de los pacientes (19/27). 5 En la misma serie se observó un predominio de formas no linfocítiTABLA 1. Hallazgos clínicos Paciente Subtipo Sexo Edad al Hallazgos Familiares Enfermedad N° d e diagnóstico clínicos con NF-1 previa leucemia d e de NF-1 leucemia 1 LMA M 10 años MCL, NFB Madre Mielodisplasia 2 LLA F 16 meses MCL, pecas Madre N o 3 LLA M 35 meses MCL, pecas Madre, N o hermano LMA: leucemia mieloide aguda. LLA: leucemia linfoblástica aguda. NFB: neurofibromas. MCL: manchas café con leche. TABLA 2. Resultados de hemograma, inmunofenotipo y estudio citogenético al diagnóstico Paciente N° GB/mm3 Hb Plaquetas/ Fenotipo Citogenética g/dl mm 3 1 24.000 8,6 3.000 —- 46 XY 2 33.800 5,2 9.000 Pre-B Hiperdiploide 3 4.900 5,5 30.000 Común Hiperdiploide 158 Arch.argent.pediatr 2002; 100(2) / Comunicación breve cas de leucemia aguda; la relación informada fue de 9:20 de LLA/formas no linfocíticas, a diferencia de lo que ocurre en la población general, que es de 4:1. En nuestra revisión, dos pacientes tuvieron LLA con buena respuesta al tratamiento quimioterápico, el tercer niño desarrolló LMA y fue refractario al tratamiento. Es sabido que la leucemia mieloide ocurre excesivamente en otras enfermedades gené- ticas distintas de NF-1, como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia.5-7 En particular, la leucemia mieloide cró- nica juvenil aumenta su incidencia en los pacientes con NF-1 familiar, asociación descripta por Clark y col. 10 y confirmada estadística – mente.12 El 10-14% de los niños con LMMJ tienen diagnóstico clínico de NF-1.1 3 Si bien el mecanismo de acción no está completamente aclarado, se postula lo siguiente: la neurofibromina, proteína producida por el gen de NF-1, regula el crecimiento celular por la acción sobre los genes de la familia ras, con función supresora tumoral. Esta regulación se ha observado sobre el crecimiento de células mieloides.9 En la NF-1 se produce la inactividad de la neurofibromina por mutación del gen. Ras (también llamada ras p21) es una proteína portadora de nucleótidos y, unida a la proteína activadora de guanosín trifosfatasa (ras-PAG), promueve la hidrólisis de guanosín-trifosfato (GTP) a guanosín-difosfato (GDP). Ras-GTP es la forma activa que transmite señales en el citoplasma que activan la cascada de quinasas. La forma inactiva es ras-GDP. La inactivación de ras-PAG, como ocurriría en la NF-1 por la ausencia de neurofibromina, elevaría los niveles de ras-GTP provocando una proliferación celular descontrolada. Este podría ser un paso esencial en la transformación maligna.8,9 La inactivación de ambos alelos del gen NF-1 en células leucémicas obtenidas de pacientes con NF-1 y enfermedades mieloides malignas fue demostrada por Side y col.1 4 La expresión del oncogen ras p21 está asociada con mielodisplasia. 7,15 No se detectaron las alteraciones del cromosoma 7 descriptas como más frecuentes en estos pacientes y no fue posible realizar estudios moleculares para evaluar la mutación del gen p53, el cual podría tener un papel importante como gen supresor, especialmente en leucemias. El gen de la NF-1 es el segundo gen supresor tumoral identificado en el cromosoma 17, después del p53. 9 Son necesarios estudios moleculares para identificar nuevas mutaciones, tanto en las células somá- ticas como en las tumorales de los pacientes con cáncer o sus familias. A partir del estudio del papel del gen p53 y ras podremos obtener información acerca de los tumores relacionados con NF- 1 y de la compleja interacción de los genes supresores con los estimuladores tumorales. También representa un acercamiento a nuevos modelos terapéuticos. Los médicos a cargo de la asistencia de pacientes con NF-1 deberían conocer su riesgo aumentado de padecer enfermedades malignas y detectarlas precozmente.
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16 junio 2017

Sistema inmunitario y cáncer

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 11:45

A lo largo de nuestra vida, las células de nuestro cuerpo crecen y se dividen, pero cuando empiezan a divirdirse de forma descontrolada se convierten en el cáncer
Existen más de 200 tipos distintos de cáncer
Y continuamente se están desarrollando nuevas formas para tratarlos
Muchas terapias utilizan fármacos que eliminan las células que se dividen rápidamente es lo que se llama quimioterapia
Pero existen abordajes distintos llamado inmunoterapia, que utiliza nuestro sistema inmunitario para combatir el cáncer, se usan células inmunitarias activadas, que reconocen los tejidos cancerosos como diferentes al resto de las células normales. Esto no es tarea fácil, pero los últimos tiempos este campo ha visto ciertos éxitos.
La FDA ha probado varios tipos de fármacos y mucho más están en ensayos clínicos, por lo que muchos afirman que estamos entrando en una nueva era de inmunoterapia contra el cáncer.
William Coley cirujano Americano, al final del siglo xix, inyectó bacterias dentro los tumores viendo cómo se reducía el tamaño de estos, las bacteria se estaban provocando una respuesta inmunitaria. Las observaciones de Coley han sido reproducidas por otros científicos, y en la actualidad una gran cantidad de inmunoterapias han logrado encontrar un camino en la clínica
Se pueden dividir en 4 estrategia generales
1) inmunoestimulación no especifica
2) transferencia celular adoptiva
3) bloqueo de los puntos de control inmunitarios
4) búsqueda de vacunas

La inmunoestimulación no especifica se utiliza con la idea de aumentar el sistema inmunitario in vivo, para ello algunas de las muchas células que componen el sistema inmunitario cómo las células presentadoras de antígeno (APC), tienen que activarse. Para ello se inyectan moléculas que se unen a los receptores en las membranas celulares. Las células a activadas seleccionan entonces a otras células inmunitarias, como las células T, que son las principales responsables en la lucha contra el cáncer. Cuando se activan, pueden atacar y matar a las células tumorales.
Para tener una activación total, las pequeñas moléculas señalizadoras, las citoquinas, deben ser activadas.
Dos tipos de citoquinas, él IFN-alfa el IL-2, se han desarrollado y probados con éxito durante mucho tiempo en alguna de la forma de cáncer, como el melanoma
Otra forma de estimular el sistema inmunitario in vivo es inyectando bacterias como hizo William Coley. Esto ocurrió y de forma inesperada con la vacuna BCG, que normalmente se utiliza como preventivo de la tuberculosis, pero los científicos han demostrado que estas vacunas pueden ayudar a los pacientes con cáncer de vejiga induciendo una inflamación que incrementa el número de células inmunitarias alrededor del cáncer que les ayuda a atacar a su diana
La inmunoterapia inespecífica puede conseguirse, bloqueando los llamados puntos de control, lo que reduce la intensidad de la respuesta inmunitaria, para prevenir los daños colaterales en los tejidos vecinos sanos.
Pero para combatir el cáncer hay que combatir los bloqueos, para que la respuesta inmunitaria sea más fuerte. El anticuerpo Ipilimumab, el llamado YERVOY. Tiene como diana las moléculas de bloqueo ctla-4, esto consiguió la aprobación de la FDA, para pacientes con melanomas avanzados , esto ocurrió en el 2011 y también ha sido util y aprovados en otros tipos de cáncer.
Activar las células del sistema inmunitario en el organismo es más complicado.
Consiste esto en tomar la célula del paciente y activarlas fuera de su organismo.
Esto permite a los investigadores llegar específicamente a los tejidos cancerosos. Una forma de extraer directamente las células de los tumores, aunque es difícil extraer suficiente células, tiene la ventaja de que estas células ya están preparadas para reconocer a tumor.
Tomar células de la sangre es más fácil, pero esto requiere de ingeniería genética para asignarles receptores específicos de tumor. Posteriormente estas células son activadas para producir citoquinas y son multiplicadas en placa de Petri y posteriormente se inyectan de nuevo al paciente.
La utilización de vacunas para activar el sistema inmunitario, está diseñada para activar células muy específicas hacia los tejidos cancerosos.
Diferente vacunas virales han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo atenuando los virus del herpes simple, modificados para producir un factor estimulante del sistema inmunitario y ha sido desarrollado contra el melanoma y el cáncer de cabeza y cuello.
También es posible vacunarse con las propias células del sistema inmunitario. Por ejemplo la célula presentadora de antígeno, se les induce la maduración fuera del organismo ya está cargada con antígeno tumorales, cuando las células son reintroducidas en el paciente, el antígeno estimula a otras células inmunitarias y se permite el reconocimiento del tumor
La primera vacuna de este tipo recibió la aprobación de la FDA en 2010, para el tratamiento de algunos tipos de cáncer de próstata, su nombre es PROVENGE o Sipuleucel-T.

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