Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

29 julio 2019

PROTONTERAPIA

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:26


Protonterapia:
• La terapia de protones es un tipo de radioterapia avanzada que utiliza un haz de protones para aplicar radiación directamente al tumor, destruyendo las células cancerosas sin afectar el tejido sano circundante y otras áreas críticas y órganos vitales.
Con la radioterapia convencional, los haces de rayos X atraviesan tanto tejidos sanos como cancerosos, destruyendo todo lo que se encuentre en la trayectoria del haz. Los tejidos cancerosos resultan dañados, pero también el tejido sano que los rodea. En consecuencia, los médicos deben limitar las dosis de radiación tradicional a fin de reducir al mínimo los efectos perjudiciales para los tejidos normales próximos al tumor.
La terapia de protones utiliza haces de protones para apuntar con precisión a los tumores cancerosos y eliminarlos, incluidos los tumores difíciles de alcanzar por estar cerca o dentro de áreas vitales, o alojados en zonas sensibles del cuerpo.
Los protones altamente cargados ingresan al cuerpo con una baja dosis de radiación, se detienen en el sitio del tumor, se ajustan —o se “adaptan”— a la forma y al volumen o a la profundidad del tumor, y depositan la mayor parte de su energía para combatir el cáncer directamente en el tumor.
La terapia de protones permite aplicar poderosas dosis de radiación directamente en el tumor, con poco daño para el tejido sano circundante. Esto es especialmente importante cuando se tratan áreas cercanas a órganos vitales, como los pulmones, o tumores cercanos al ojo, el cerebro o el esófago, y también cuando se tratan cánceres en niños, cuyos cuerpos aún están creciendo y desarrollándose.

La radioterapia con protones estará disponible el año que viene para los pacientes españoles. Su elevada precisión dosimétrica conjuga máxima eficacia y mínima toxicidad.

La modalidad de tratamiento radioterápico con protones es una realidad clínica para la oncología en España y su relevancia estriba en que los pacientes españoles con cáncer van a disponer de una nueva opción de tratamiento con la que se pretende aumentar la efectividad terapéutica reduciendo toxicidades.
La terapia con protones se fundamenta en un tipo de radiación diferente a la convencional que emplea fotones o electrones. Utiliza un haz de partículas aceleradas de alta energía, los protones, cuya peculiaridad es que cuando incide sobre un paciente consigue depositar la mayor parte de su energía en la zona tumoral, “lo que permite dirigir de forma más precisa la radiación contra el tumor, minimizar la irradiación a los tejidos sanos y, por tanto, añadir menos toxicidad
Control total del movimiento interno
Para el profesional, desde el punto de vista radiofísico, el reto inmediato es alcanzar el total control del movimiento interno del paciente originado por la respiración, el latido cardíaco, entre otros, para “asegurar que el haz de protones incide en todo momento en la zona en la que tiene que actuar. Al contrario que en otras modalidades de radioterapia, en protonterapia, si se pierde el objetivo, el tumor se infradosifica.
El proyecto de la CUN comenzó hace dos años y se está materializando con la construcción de una Unidad que incorpora un equipo de tecnología Hitachi, el primero de sus características en Europa y presente en 27 centros académicos, algunos de ellos referentes internacionales en el tratamiento del cáncer: la Clínica Mayo (en sus sedes de Rochester y Phoenix), el Saint Jude Children’s Research Hospital, MD Anderson Cancer Center, todos en Estados Unidos, y el Hospital Universitario Hokkaido, en Japón. Con esta tecnología se ha tratado a más de 50.000 pacientes en todo el mundo.
En protonterapia, al contrario que en otras modalidades de radioterapia, si se pierde el objetivo, el tumor se infradosifica
“El número de pacientes tratados ha crecido de manera vertiginosa en los últimos años: en 2006 se trataron a más de 55.000 pacientes en todo el mundo y esa cifra se ha elevado hasta 190.000 pacientes en 2018. Actualmente existen más de 75 centros en el mundo que ofrecen terapia de protones”, ha detallado Azcona.
‘Finura’ en las indicaciones
En adultos, se considera la radioterapia de elección en los tumores próximos o en la base del cráneo, incluso condromas y condrosarcomas, tumores primarios o metastásicos en la médula espinal y oculares, incluyendo melanoma ocular. También se utiliza para tratar pacientes con síndromes genéticos con riesgo de elevada toxicidad y para la reirradiación en casos seleccionados, en “ tumores clásicamente radiorresistentes: los que no han obtenido los resultados esperados con fotones “pueden revertir el efecto de resistencia con la aplicación de protones: cordomas, sarcomas, hepatocarcinomas, entre otros, entran en la lista en la que los fotones han sido marginalmente activos”, explica.
En tumores radiorresistentes que no han conseguido resultados esperados con fotones, parece posible revertir el efecto de resistencia. En niños, su precisión es esencial porque van a ser largos supervivientes y hay que minimizar secuelas
Felipe Calvo, coordinador de la Unidad de Protonterapia, detalla a DM que sus indicaciones están perfectamente categorizadas en las guías de recomendaciones de las sociedades científicas de radioterapia, con especial atención a los tumores pediátricos porque “la pretensión de dañar lo menos posible a los tejidos normales es relevante en niños, puesto que van a ser largos supervivientes y hay que evitar secuelas y minimizar el riesgo de segundos tumores radioinducidos a largo plazo, lo que se consigue con irradiaciones muy precisas”, explica.

Funcionamiento de la Unidad de Terapia de Protones.
Los protones se introducen en un acelerador lineal a través de un inyector que los traspasa a baja velocidad. En el sincrotrón, cuatro imanes mantienen los protones en trayectorias circulares. Un campo eléctrico incrementa gradualmente su velocidad.
Cuando los protones han alcanzado un 60% de la velocidad de la luz, se desvían a la línea de haz para ser utilizados. Es una fase conocida como extracción.
Posteriormente, los protones llegan a uno de los dos gantries; concretamente al que en cuyo centro se encuentra el paciente, tumbado, preparado para recibir el tratamiento.
Por último, se produce el acto de la radioterapia: cuando el haz daña el ADN de las células cancerosas, se consigue el control tumoral.
Bibliografia
Juan Diego Azcona, especialista en Radiofísica Hospitalaria de la CUN

Terapia con linfocitos T-CAR

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 15:03

Terapia con linfocitos T-CAR:
Representación de cómo el linfocito Tarmado con un receptor de antígeno quimérico (CAR) se une a la célula tumoral.

Terapia con linfocitos T-CAR:
Terapia de células T con CAR es el tipo de tratamiento en el que las células T del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade el gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

Con la terapia de células T con CAR. se cambian las células T (un tipo de célula inmunitaria) de un paciente en el laboratorio a fin de que se unan a las células cancerosas y las destruyan. La sangre de una vena del brazo del paciente pasa por un tubo hasta una máquina de aféresis que extrae los glóbulos blancos, incluso las células T, y devuelve el resto de la sangre al paciente. Luego, en el laboratorio, se inserta en estas células T el gen que produce un receptor especial, que se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). Se reproducen millones de células T con CAR en el laboratorio y después el paciente las recibe mediante infusión. Las células T con CAR se unen a un antígeno de las células cancerosas y las destruyen.
La infusión de células T con receptores de antígeno quimérico es hoy un exponente de la medicina de precisión y de vanguardia. La investigación, académica y de la industria, abre nuevas indicaciones para esta terapia.

Representación de cómo el linfocito Tarmado con un receptor de antígeno quimérico (CAR) se une a la célula tumoral. El
LaTerapia con linfocitos T-CAR
consiste en modificar genéticamente los linfocitos T del propio enfermo para que expresen receptores quiméricos (CAR) que, una vez reinfundidos en el paciente, se unan a las células tumorales, proliferen y las destruyan.
La terapia con T-CAR es una medicina personalizada y aúna elementos de terapia génica, celular y de inmunoterapia.
Más de 80 pacientes en España han recibido ya terapia con células T-CAR, un tratamiento que por el momento se extiende a tumores hemtologicos, pero tiene un amplio porvenir en tumores solidos.
El cáncer hematológico concentra, en la actualidad sus indicaciones. En concreto, el tratamiento se administra en la leucemia linfoblástica aguda y en el linfoma no hodgkiniano difuso de célula B grande y primario de mediastino, después de que hayan fracasado varias líneas de tratamiento. Es en estas hematopatías donde pueden ofrecer perspectivas de supervivencia a pacientes cuyo pronóstico, sin recibir el tratamiento, no rebasa las semanas. El Grupo Español CAR de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), Álvaro Urbano Ispizúa, recuerda que las células T-CAR no son la panacea ni curarán todos los cánceres, si bien, vista su rápida evolución en los el gen últimos años, es de esperar que se consoliden y amplíen sus indicaciones.
Tanto la industria como los generados en los hospitales (académicos), con los que Ispizúa-Urbano ha sido pionero en el Hospital Clínico de Barcelona. Este grupo de médicos ha puesto en marcha el ensayo clínico público ARI, en el que han participado 26 pacientes con leucemia linfoblástica aguda, obteniendo excelentes resultados. Este ensayo se ha ampliado a otros centros españoles con el fin de consolidar los resultados obtenidos en la fase I.
Según la SEHH, también se preparan otros tres ensayos clínicos públicos: un estudio multicéntrico en el Hospital Clínico sobre mieloma múltiple; uno sobre linfoma de Hodgkin y no Hodgkin en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, y otro en el Hospital Universitario de La Paz para diferentes cánceres hematológicos y sarcoma. Por otra parte, están abiertos 19 ensayos clínicos comerciales, en los que participan doce centros españoles de Madrid, Barcelona, Salamanca y Sevilla. Asimismo, varios centros españoles han puesto en marcha investigaciones en fase preclínica con terapia T-CAR.
Los investigadores se preguntan cuánto tiempo va a durar el beneficio de esta terapia y si es extendible este beneficio a los tumores solido e incluso en otras enfermedades
Los buenos resultados obtenidos en la patología hematológica despertaron el interés de las T-CAR en los tumores sólidos.
En nuestro país ya hay abiertos ensayos en glioblastoma y cáncer de pulmón, y a nivel internacional, se está empezando a explorar, además de en esos tumores, en el cáncer pancreático, en mesotelioma y en el cáncer de mama, entre otros.
Los principales obstáculos para que estas terapias funcionen en la enfermedad oncológica, sino un Lincoln el mundo por un gol uno el con un poco el mundo un genio la donde se resumen en un microambiente hostil, la heterogeneidad intratumoral y dar con la vía efectiva de administración. Las células T-CAR se mueven en los fluídos con más libertad que en el tumor sólido, que está parapetado en entornos acidificados, hipóxicos e inmunosupresores.
Todas esas barreras dificultan a los linfocitos que puedan infiltrarse y perdurar. Además, la heterogeneidad de los tumores sólidos cuestiona que un mismo tipo de linfocito T-CAR, diseñado para dirigirse a un antígeno concreto, sea suficiente para unirse a todas y cada una de las células de un tumor. La selección de esta molécula es crítica, pues además de poder actuar frente al cáncer tiene que resultar inocua para las células del tejido sano. En ello investiga ahora el equipo que ideó esta terapia, el grupo de Carl June en la Universidad de Pensilvania -donde se trató al primer paciente con T-CAR en 2010-. Estos científicos están desarrollando un tipo de T-CAR que en lugar de hacia el antígeno CD19, presente en las células B, actúe frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en concreto a una parte que solo está presente en las células del glioblastoma.
Por otra parte, la fácil infusión de células en la enfermedad hematológica se convierte en una difícil decisión en el cáncer: ¿vía sistémica o intratumoral? Al margen de que no basta una sola dosis, se requieren múltiples sesiones de administración de las células.
A pesar de todos estos obstáculos, hay ejemplos de tentativas esperanzadoras, como la administración intraventricular de estas células en pacientes con glioblastoma, iniciada hace cuatro años en el Hospital City of Hope, en Los Ángeles, o, sin dejar Estados Unidos, la infusión sistémica de T-CAR dirigida a pacientes con sarcoma en la Universidad Baylor de Houston, y el tratamiento de enfermos con mesotelioma, mediante la introducción local de las células, en un ensayo llevado a cabo en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.
CAR alogénicas, NK-CAR e indicaciones en otras enfermedades
La terapia con linfocitos T a los que se añade un receptor quimérico CAR –de ahí, por cierto, “CAR-T”– es el inicio de una estrategia que está en plena evolución. De hecho, los linfocitos T no serán el único tipo al que se añada el receptor. Se está investigando en el empleo de la célula citolítica natural NK (NK-CAR),que ofrecería como principal ventaja frente a los linfocitos T la posibilidad de almacenarlos congelados y utilizarlos en cualquier paciente.
El primer ensayo con células NK-CAR se llevó a cabo en 2016 en China en pacientes con diferentes tipos de cáncer; de momento, los resultados indican que la terapia es segura. Años más tarde, el Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston, inició otro ensayo con estas células en linfoma y leucemia. Los médicos implicados en estos estudios destacan que con las células NK se evita la necesidad de extraerlas del paciente, si bien reconocen como principal objeción que el periodo en el que estas células resultan útiles frente a las tumorales es más limitado que el de los linfocitos T.
También la posibilidad de que las células T-CAR sean alogénicas se está explorando, al igual que la opción de combinarlas con agentes inmunopotenciadores. Ya ha llegado al ensayo clínico la suma de la terapia con T-CAR e inhibidores de punto de control (checkpoint) en tumores sólidos.
El ámbito no oncológico, y en concreto la autoinmunidad, es otra de las paradas que se aventuran para estas terapias de vanguardia. Un equipo en la Universidad de Tennessee, en Memphis, ha demostrado, en modelos experimentales, que los linfocitos T-CAR podrían reducir los síntomas más graves del lupus.
Es impresionante el número de fármacos que se están investigando para tratar los tumores, pero en la vers elatilidad y capacidad de cambio de las células de los t elumores sigue el siendo un desafio

24 junio 2019

LAS SINAPTOPATÍAS AUTOINMUNES

Filed under: psiconeuroinmunologia,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:21

LAS SINAPTOPATÍAS AUTOINMUNES

Josep Dalmau, profesor Icrea y del Idibaps.

LAS SINAPTOPATÍAS autoinmunes, un grupo de enfermedades que se manifiestan con cuadros psiquiátricos y neurológicos muy graves.
Fueron descubiertas por el neuro-oncólogo Josep Dalmau. “Este profesor Icrea, director de Neuroinmunología Clínica y Experimental del Idibaps-Hospital Clínico de Barcelona y profesor en la Universidad de Pensilvania.
Dalmau cuenta el primer caso de una mujer joven que llevaba meses ingresada en la unidad de cuidados intensivos en la Universidad de Pensilvania. Tenía una encefalitis sin causa conocida. Los síntomas, como vimos después, suelen aparecer de golpe. Inicialmente, son de tipo psiquiátrico y pronto progresan a alteraciones neurológicas como crisis epilépticas, movimientos anormales, disminución del habla y del nivel de conciencia. El proceso dura unas semanas y, finalmente, el paciente entra en coma. Estas enferma sufría un teratoma benigno de ovario, y el Dr. Dalmau había podido ver tres casos similares en los meses previos. Eran también mujeres jóvenes, con un cuadro casi calcado.
Dalmau en los últimos 18 años había estudiado pacientes con enfermedades inducidas por el cáncer; primero, en el Memorial Sloan Kettering, y luego, en Pensilvania. Por eso, los colegas contactaban conmigo y me enviaban muestras de sangre y de líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes. Al tener delante los cuatro casos, pudimos identificar una nueva enfermedad, la encefalitis con anticuerpos contra el receptor NMDA, que es un receptor de glutamato clave para la transmisión de información neuronal y la plasticidad cerebral. Pero todo fue un proceso largo, nos llevó meses encontrar en las muestras de sangre y de LCR el anticuerpo, porque las técnicas convencionales no servían.
Tras meses de investigación, se encontraron anticuerpos en una de las pacientes y enseguida lo encontramos en el resto. En 2005 se comunicaron los casos aunque entonces no se conocía contra qué proteína cerebral específica iban dirigidos los anticuerpos. En una segunda publicación en 2007 ya se conocían los targets de los anticuerpos . A partir de ahí, surgió una nueva categoría de enfermedades.
Hasta hoy, han descubierto han descubierto dieciséis de las Dalmau ha descubierto Díez, y cinco de ellas se han descubierto cuando ya estaba trabajando en España.
Tienen en común que todas afectan a proteínas y receptores cerebrales diferentes -NMDA, GABA, LGI1, Caspr2, por citar algunos-, pero cada una tienen sus peculiaridades.
Las crisis epilépticas que presentan estos pacientes son tan intensas que pueden causar la muerte del paciente, en otras el componente psiquiátrico está más presente. En algunas, las alteraciones se localizan en el cerebelo, en otras, en el cerebro.
Las causas son diversas: en ciertas enfermedades, la mitad de los pacientes tienen cáncer, mientras que en otras no se asocia una malignidad sino un tumor benigno, o una infección vírica que induce la respuesta inmunológica. Los pacientes también varían: de mujeres jóvenes y niños a fumadores, mayores de 50.
En el tratamientos, se busca eliminar los anticuerpos, mediante plasmaféresis e inmunoglobulinas endovenosas y esteroides, así como las células que producen esos anticuerpos, con terapias dirigidas. La mayoría de los pacientes suele mejorar, pero tardan un tiempo. En la actualidad están investigando diferentes líneas de la inmunoterapia; en concreto, en la encefalitis con anticuerpos frente a NMDA, indagamos en un tratamiento basado en la modulación de ese receptor. En modelo animal de la enfermedad que esta molécula antagoniza los efectos de los anticuerpos.
P. Estudio de esta enfermedad, supone una nueva vía de investigación en ciertos cuadros psiquiátricos. En algunas de estas enfermedades, como en la encefalitis por anticuerpos contra NMDA, los síntomas iniciales son cuadros puramente psicóticos que pueden confundirse, en un principio, con una patología psiquiátrica pura. Además, está la teoría glutamatérgica de la esquizofrenia, por la que los receptores NMDA tienen un papel fundamental, y es un campo que se está estudiando mucho.
P. Sus trabajos también guardan relación con las toxicidades por la inmunoterapia del cáncer.
R. Los inhibidores de checkpoint inmunes han reavivado el interés oncológico por unas complicaciones que los neurólogos veíamos hace muchos años. De hecho, el doctor Francesc Graus, ahora también en el Idibaps, investigó de forma pionera en el Memorial en esos síndromes neurológicos paraneoplásicos.
Entre trabado pareció sorprendente porque volvía sobre la etiología biología de las enfermedades psiquiátricas.
A nivel personal, me parece qe el estudio de la inmunidad es un paragua que cubre casi toda la patología conocida

La idea de las pluralidad de las enfermedades inmunitarias y su acompañamiento, es solo entendible con estudio analítico sistémico de anticuerpos multiples

18 mayo 2019

LAS CÉLULAS T- CAR

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:54

Linfocito T atacando un tumor.

Las células T son un tipo tipo del sistema inmunitario del paciente que se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade un gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

Las terapias con células T-CAR ha salvado vidas en pacientes con cáncer hematológico, pero plantean un inconveniente en los tumores sólidos, el llamado agotamiento de las células T, cuando estas dejan de reconocer a los antígenos tumorales y por tanto, pierden eficacia. Para contrarrestarlo, un equipo de científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en California, ha demostrado que los factores de transcripción Nr4a mantienen un papel prominente en la regulación de los genes asociados ese fenómeno. En un modelo de ratón, los científicos vieron que las células T-CARadministradas en ratones que carecen de estos factores de transcripción Nr4a produjeron tumores más pequeños y mejoraron su supervivencia. El estudio, que aparece en Nature, está dirigido por Anjana Rao, del LJI.
En estudios anteriores se había mostrado que otra familia de factores de transcripción, conocida como NFAT, activa las proteínas Nr4a en las células T que acuden a los tumores. En 2017, el laboratorio de Rao dirigió un trabajo con el investigador Patrick Hogan que midió los “marcadores de agotamiento” de los linfocitos T en un modelo de ratón de melanoma. Su análisis sugirió que las proteínas NFAT y Nr4a contribuyen al agotamiento en las células T que combaten el cáncer.
Para evitar el ‘agotamiento’ de las células T-CAR en tumor sólido Joyce Chen, primera firmante del trabajo que aparece ahora en Nature, afirma que su investigación arroja luz sobre cómo funcionan las células T y plantea la posibilidad de abordar el agotamiento de estas en las inmunoterapias CAR
Los factores de transcripción Nr4a son elementos que limitan la eficacia de las células T CAR al atacar a los tumores sólidos.
En una serie de experimentos han confirmado que los factores de transcripción Nr4a desempeñan un papel en la regulación del agotamiento de las células T. “Es realmente alentador ver que podemos identificar y demostrar la función de los factores de transcripción que tienen un papel importante en el agotamiento de las células T”.
Una via para mitigar el agotamiento de las células T, en particular, aquellos factores de transcripción que están directamente afectados por NFAT y Nr4a.

15 febrero 2019

VIRUS Y CANCER

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 16:02

VIRUS Y CANCER
Los virus siempre han sido sospechoso de producir cáncer.
No cabe duda que algunas enfermedades están producidas por el virus.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor del 15% de los cánceres humanos son causados por virus. Aparentemente la mayoría de canceres son inducidos por virus.
Relaciones entre tumores Y virus
1.- Por sí mismo virus no causan cáncer y requieren algunos cofactores
2.- Los tumores aparecen después de una prolongada latencia
3.- Asistencia de cofactores cualquier virus puede iniciar un tumor
4.- La formación de tumores es un subproducto de cualquier virus

La interacción entre el huésped y el virus es un proceso continuo que puede terminar en cáncer
Y algunos virus son capaces de producir

cáncer, y lo hacen en determinados casos y no en otros. Posiblemente el virus del herpes en todo su conjunto sean cancerígenos. Y también provocan otras enfermedades, pero hacen falta determinadas condiciones para que esto ocurra.
Los virus y el desarrollo de tumores.
Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formación de tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en 1911, mostraron que existía un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar que se podían inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculación de filtrados libres de células provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de pollos mostró ser un retrovirus oncogénico, que se denomino virus de sarcoma de Rous (RSV) y se convirtió en el prototipo de los virus tumorales de RNA.
Uno de los aspectos que más contribuyó a nuestro actual entendimiento de los procesos que están en el origen del cáncer, lo constituye la idea que la tumorigenicidad podía ser susceptible de explicaciones simples, basadas en un número reducido de genes. Esta idea se originó, entre otros, en estudios con pequeños agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40 (SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales podían inducir la transformación de células in vitro y llevarlas al camino de la malignidad. Esto mostró no sólo que algunos aspectos del cáncer podían ser reproducidos en células en cultivo, sino que existen virus, con elementos genéticos extraordinariamente simples -un millón de veces más simples que el genoma de nuestras células- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformación maligna observada en los tumores humanos.

Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formación de neoplasias tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncogénica, se incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncogénicos, algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos últimos poseen oncogenes capaces de transformar células en cultivo y pueden inducir tumores en modelos animales diferentes al huésped, hasta ahora no han sido asociados de manera directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Desde hace tiempo se ha propuesto que algunos retrovirus oncogénicos pueden estar involucrados en el desarrollo de algunos cánceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formación de tumores similares en animales diversos.

En esta sección se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han mostrado su capacidad para inducir la formación de tumores y que por ello, se asocian con el desarrollo de cáncer, tanto en animales como en el hombre.
Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con la que inducen la aparición de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus que inducen la formación de tumores tras infecciones crónicas del huésped y sólo después de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus «lentos» y su mecanismo de acción tiene más que ver con la inactivación y/o activación de genes celulares durante la integración del genoma viral. El segundo grupo formado por aquellos retrovirus que causan la aparición de tumores de manera masiva y con gran rapidez, pocas semanas después de su inoculación y se conocen como retrovirus «rápidos», «oncogénicos», o «transductores». Estos virus poseen en general oncogenes transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las células que infectan.

Virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo anterior se basa en numerosos estudios que señalan, entre otros, la coincidencia de áreas con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran número de estudios de casos y controles, así como estudios prospectivos que demuestran que las infecciones crónicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto es particularmente evidente en áreas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.

Entre los HPV 16 representa un tipo de virus particularmente «malo», ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cáncer del cuello uterino y denominados tipos de «alto riesgo», lo constituyen los HPV 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.
Virus de Epstein-Barr. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cáncer naso-faringeo, pero también con linfomas de células B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra comprometido después de transplantes o por SIDA. También se ha propuesto que las infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a células Reed-Sternberg.
Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de Kaposi y linfomas de células B, pero también cáncer cérvico uterino las mujeres. Estos tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresión inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgénicos que expresan el gen tat desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.
Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios sero-epidemiológicos y de transformación in vitro de células murinas, diversos estudios recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia sólidas de su participación en el desarrollo de tumores en humanos.

Si bien existen evidencias sólidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18- y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum contagioso), provocan cambios asociados con la transformación maligna de las células, ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociación consistente con algún tipo de tumor en humanos.

Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por algunos de los virus no son suficientes per se para inducir la formación de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de latencia entre la infección primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la necesidad de una interacción específica con algunos factores físicos o químicos, sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para desarrollar cáncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.
Conclusiones. Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de mecanismos variados, que van desde la estimulación de la proliferación celular, la introducción de elementos genéticos capaces de diversos controles celulares vitales, hasta la inducción viral de un estado de supresión inmune que permite la aparición de tumores, que no están ligados directamente al virus supresor.

Bibliografia

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doi: 10.1007/978-3-642-38965-8_1. (Únicamente resumen. Solicitar en biblioteca).
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– Maeda E, Akahane M, Kiryu S, Kato N, Yoshikawa T, Hayashi N, Aoki S, Minami M, Uozaki H, Fukayama M, Ohtomo K. Spectrum of Epstein-Barr virus-related diseases: a pictorial review. Jpn J Radiol. 2009 Jan;27(1):4-19.
– Javier RT, Butel JS. The history of tumor virology. Cancer Research 2008;68 (19), pp. 7693-7706.
– Münz C, Moormann A. Immune escape by Epstein-Barr virus associated malignancies. Semin Cancer Biol. 2008 Dec;18(6):381-7.
– Azam F, Koulaouzidis A. Hepatitis B virus and hepatocarcinogenesis. Annals of Hepatology 2008;7 (2), pp. 125-129.
– Carneiro-Proietti ABF, Catalan-Soares BC, Castro-Costa CM, et al. HTLV in the Americas: challenges and perspectives. Rev Panam Salud Publica. [online]. Jan. 2006, vol.19, no.1 [cited 24 July 2006], p.44-53. ISSN 1020-4989.
– Nancy Raab-Traub and Bernard Roizman. Infectious agents and cancer: criteria for a causal relation. Seminars in Cancer Biology, Modern Criteria to Identify Human Carcinogens, Dec 2004;14(6):453-471.
Lleonart, Biomédica Células Madre de Cáncer del VHIR. ‘Molecular& Cellular Proteomics’.

8 febrero 2019

BENEFICIO DE LA INMUNOTERAPIA EN TUMORES

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:32

Evidencia del beneficio de la inmunoterapia en diferentes tumores
Simposio de Revisiones en Cáncer 2019
Las nuevas tecnologías han impulsado la investigación del cáncer y han propiciado el conocimiento de la biología tumoral y el desarrollo de numerosas opciones terapéuticas impensables hace apenas una década.
Me proporciona verdadera alegría, leer este articulo sobre el beneficio creciente de la inmunoterapia en el crecimiento de los tumores.
Da la impresión estamos ante algo grandioso como ocurrió con los antibioticos, que se van seleccionando dependiendo del germen y a pesar de sus sombras, siguen siendo un arma extraordinaria.
Esto es una copia del resumen del Simposio de Revisiones en Cáncer 2019

Los oncólogos Mariano Provencia, Enrique Aranda, Eduardo Díaz Rubio, Pedro Pérez Segura y Enrique Grande, en la apertura del simposio sobre cáncer.
7 febrero, 2019
Las nuevas tecnologías han impulsado la investigación del cáncer y han propiciado el conocimiento de la biología tumoral y el desarrollo de numerosas opciones terapéuticas impensables hace apenas una década. El avance ha sido tan relevante que Eduardo Díaz Rubio, académico de número de la Real Academia Nacional de Medicina (RANM), destaca que “nos encontramos en una etapa de gran trascendencia de para la oncología médica”.
Todos los cambios que están llegando al abordaje de las neoplasias se han presentado en el XXI Simposio de Revisiones en Cáncer, una de las citas más importantes de la oncología española y que reúne a cerca de 800 especialistas y a más de un centenar de ponentes.
Entre todas las novedades terapéuticas sobresale la inmunoterapia, para la que cada vez hay más tumores candidatos a esta línea de tratamiento. En cáncer urotelial metastásico, “sin duda, la inmunoterapia está cambiando la vida a cientos de pacientes”, destaca Enrique Grande Pulido, del MD Cancer Center, de Madrid, y prueba de ello es que en poco más de un año se han autorizado en Europa tres nuevos fármacos inmunoterápicos para estos tumores.
El experto destaca que los inmunoterápicos se toleran bien y provocan pocos efectos adversos, aunque “en un 20% de los pacientes debemos extremar la precaución y el cuidado ya que una respuesta inmune exagerada puede causar reacciones de autoinmunidad que dañen algunos órganos”. Para prever y controlar estas complicaciones, “es esencial el trabajo en equipo”, subraya.
Encontrar marcadores biológicos es esencial para predecir qué pacientes responderán a nuevas aproximaciones farmacológicas
A pesar de la importancia de los avances terapéuticos, Grande admite que los grandes retos pendientes en cáncer urotelial son “encontrar biomarcadores biológicos objetivos que nos ayuden a predecir de antemano qué pacientes van a responder a esta nueva aproximación farmacológica y lograr convertir en respondedores a los enfermos que inicialmente no lo son con la combinación de fármacos o de técnicas que permitan acondicionar el tumor para hacerlo más sensible a la acción del sistema inmune”.
Cáncer de cabeza y cuello
Pedro Pérez Segura, del Hospital Clínico Universitario San Carlos, de Madrid, insiste en que la inmunoterapia “está cambiando la historia natural de la oncología, de manera global. En los cánceres epidermoides de cabeza y cuello se están reproduciendo los datos obtenidos con otros tumores y se espera que el desarrollo de estos tratamientos en fases cada vez más precoces pueda conseguir incrementar las tasas de curación”, explica.
El oncólogo del Hospital Clínico San Carlos indica que ya hay un fármaco autorizado (nivolumab) para pacientes con cáncer de cabeza y cuello que ha progresado a una primera línea con platino y hay otro medicamento pendiente de incorporar a las guías (pembrolizumab) que “estaría indicado en pacientes recurrente o metastásico cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥ 50% y que progresen durante o después de quimioterapia basada en platino”.
Se espera que los datos obtenidos en cabeza y cuello se trasladen a fases más precoces para incrementar las tasas de curación
Según el oncólogo, la mayor parte de la investigación se centra en los pacientes con cánceres epidermoides de cabeza y cuello (los más frecuentes) pero “también se están desarrollando estudios en cáncer de cavum y de tiroides, algunos de ellos con resultados esperanzadores”.
Secuenciación genética en pulmón
El estudio molecular de los tumores es otro motor de cambio de la práctica oncológica. Reyes Bernabé, del Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla y moderadora, con Ernest Nadal, del Instituto Catalán de Oncología, de Barcelona, de la sesión sobre cáncer de pulmón, confirma que “la secuenciación se está incorporando a pasos agigantados al día a día de los pacientes con cáncer de pulmón y tener más información de los tumores indudablemente mejorara el resultado terapéutico de nuestros enfermos”.
La oncóloga subraya que secuenciar el tumor debe ser “una realidad” en afectados con un perfil clínico indicador de que el tumor presenta una mutación driver (jóvenes, no fumadores, con histología de adenocarcinoma). “Un segundo grupo de pacientes son aquellos donde la secuenciación en biopsia liquida podría solucionar un problema diagnóstico secundario a la falta de material de biopsia”, añade.
Combinaciones en melanoma
Con el arsenal terapéutico disponible, se destaca la importancia de los tratamientos dirigidos contra una diana molecular en este tumor, ya que la mutación en gen BRAF se da en casi la mitad de los pacientes con melanoma, como señala María González Cao, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Dexeus, de Barcelona, que participa en el Simposio de Revisiones en Cáncer qeu se celebra en Madrid.
Asimismo, la oncóloga médica ha querido resaltar que el tratamiento con la combinación de un inhibidor de BRAF y MEK es un estándar de tratamiento en pacientes con mutación de BRAF. “Afortunadamente, en un corto plazo de tiempo podremos disponer de una nueva combinación de inhibidores de BRAF y MEK, como es encorafenib y binimetinib. Cada vez parece más claro que el desarrollo de fármacos con mayor capacidad de bloqueo del BRAF mutado puede ser clave para mejorar los resultados del tratamiento en estos pacientes”.
Además, precisa que esta combinación produce “un efecto beneficioso más prolongado en los pacientes, con un perfil de tolerabilidad que respeta su calidad de vida al minimizar efectos secundarios limitantes, como la aparición de fiebre o de quemaduras solares”.
Concluye señalando que la práctica “habitual y obligada” en algunos tumores es analizar si se trata de enfermedades susceptibles de tratamiento contra una diana molecular. “Hay ya tecnología disponible y comercializada que puede analizar muchas alteraciones genéticas en cualquier tumor de cara a orientar el tratamiento. Una vez conocido que un tumor tiene alguna de estas alteraciones, el abanico de opciones terapéuticas se amplía permitiendo el uso de inhibidores selectivos de estas dian

15 junio 2018

CIRUGIA DE TUMORES CEREBRALES EN ENFERMOS DESPIERTOS

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 18:23

CIRUGIA DE TUMORES CEREBRALES, EN ENFERMOS DESPIERTOS.

Esta cirugia es mas antigua, que la moderna con anestesia general. Primero porque aun no se conocían los anestesicos generales, y menos su utilización, salvo una serie de hipnoticos y sedantes. Las trepanaciones que nos muestra la historia, excepcionalmente son verdaderas, aunque si algunas.
Todo esto empezó cuando el neurocirujano Ingles Henrich March, se mostro como pionero, en su libro ANTE TODO NO HAGAS DAÑO
Hace 40 años el Dr Alberto Altuzarra y yo, en Sevilla, con anestesia local operabamos pacientes con lesiones focales en áreas expresivas. Con unos resultados estupendos y sin demasiado miedo.

Los había aprendido en la escuela de Penfield, en Canadá. Este autor siempre opero con anestesia local el cerebro y nos aportó unos datos valiosicimos, sobre funcionalidad cerebral.

He recopilado breves publicaciones sobre anestesia local en tumores cererales.

Cirugía neurol. 2009 Mayo; 71 (5): 621-4; discusión 624-5. doi: 10.1016/j. surneu. 2007.12.022. Epub 2008 2 de mayo.
La historia de la craneotomía despierta para el tumor de cerebro y su extensión en Asia. Julio J1, Manninen P, Lai J, Yao Z, Bernstein M.
Resumen en épocas antiguas, la craneotomía despierta fue utilizada para hacer trepanaciones y tratar una variedad de condiciones mórbidas y de una manera mas exotérica, permitir el escape del aire Malvado. En épocas modernas, esta técnica fue utilizada inicialmente para el extirpar focos epilépticos con el uso simultáneo del registro eléctrico del cerebro. EEG. Otros progresos trajeron esta técnica en uso para la resección de los tumores que afectaban la corteza funcional. Recientemente, la craneotomía despierta se ha descrito como acercamiento para extirpar tumores supratentoriales selectivamente, sin importar la implicación de la corteza elocuente. Se ha utilizado en Norteamérica desde los años 80, después Europa, y recientemente se ha extendido en Asia. Su extensión a Asia podría tener impacto significativo basado en la población grande de pacientes y la utilización baja del recurso asociada a craneotomía despierta.

Mejoras en cirugía del tumor de cerebro: la historia moderna de las craneotomías despiertas Ketan R. Bulsara, M.D.; Joel Johnson, M.D.; Alan T. Villavicencio, M.D.
Revelations Neurocirugía Focus. 2005; 18 (4) referencias los registros arqueológicos tempranos indican que las craneotomías despiertas bajo la forma de trepanación fueron practicadas con éxito, mucho antes del advenimiento de la anestesia general. Cráneos desenterrados en Perú muestran curación completa en 55% de 214 pacientes. La posibilidad se ha avanzado que las hojas de la coca pudieron haber permitido para trepanación después de anestesia local cocaína-inducida.
lla era moderna de las craneotomías despiertas comenzó hace más de 50 años cuando Wilder Penfield y André Pasquet publicaron su documento de referencia sobre los aspectos quirúrgicos y anestésicos de la cirugía después de la administración de la sedación local e intermitente y Analgesia. [19] muchos de los conceptos que contornearon siguen siendo relevantes hoy. La capacidad de realizar craneotomías despiertas se ha convertido en una parte del armamentarium de muchos neurocirujanos, con usos significativos en Neuro-Oncología. Un equipo quirúrgico y anestésico experimentado es esencial para realizar estas craneotomías. Los conceptos fundamentales de la localización cerebral y de las técnicas anestésicas mejoradas siguen siendo relevante.

Memoria total: la evolución de las craneotomías despiertas Anh Dang, MD Enero Tsai, MD, David Ferson, MD, SHREYAS Bhavsar, do Departamento de Anestesiología y medicina perioperatoria, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, usa doi: http://DX.doi.org/ 10.1016/j. janh. 2015.07.014 Resumen texto completo la historia de los procedimientos despiertos de la craneotomía se remonta a épocas antiguas. Conocida como trepanaciones o trepanación, la práctica implicaba hacer un agujero en el cráneo para mejorar las pulsaciones y aumentar el volumen del flujo sanguíneo en el cerebro.
a
Despues de esto la necesidad de correr y producir en los hospitales, hizo que despareciera por algún tiempo la cirugía en enfermos depsiertos
Ahora de nuevo esta de moda, y un servicio de neurocirugía que se precie, tienen que tener una unidad que practique este tipo de corigía.

7 junio 2018

Tratamiento experimental con células inmunitarias de un cáncer incurable de mama

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 21:05

inmunidad en cancer


7 junio 2018, 19:32
Santiago Campillo
Un tumor de mama que había sido repetidas veces tratado anteriormente por otros medios sin éxito alguno. Esta nueva terapia utiliza las mutaciones como «guía» para que sea el propio sistema inmune el que ataque a las células causantes del tumor. Esto, explican los investigadores, podría utilizarse para combatir otros tipos de cáncer. Y lo mejor de todo es que la investigación ya se encuentra en fase clínica II.
La inmunoterapia contra el cáncer? consiste en utilizar los mismos procedimientos que utiliza el sistema inmunitario para rechazar y destruir lo que le es extraño, siempre que puede.
Para ello, lo que hacemos es modificar alguna parte del proceso inmunológico para que sea capaz de destruir la fuente de la enfermedad. Por ejemplo, en este caso, se emplea una técnica inmunoterapéutica denominada transferencia adoptiva celular, o ACT por sus siglas en inglés, que consiste en introducir en la paciente linfocitos modificados.
Cuando ya no quedaba esperanza. Esta paciente sufrio una metástasis causada por un cáncer de mama. Esta paciente había probado «múltiples tratamientos», incluyendo diversos tipos de quimioterapias y tratamientos hormonales, sin éxito alguno: ninguno consiguió remitir el avance del cáncer en su cuerpo. Fue entonces cuando la paciente se apuntó a esta terapia experimental.

Con el tratamiento diseñado, todas las células tumorales desaparecieron, remitiendo hasta más de veintidós meses después. Hablamos de una remisión del 100% cuando ya no quedaba esperanza para esta mujer.
Tom Misteli, director del Centro para la Investigación del Cáncer, del National Cancer Institute: «Este es un caso ilustrativo que destaca, una vez más, el poder de la inmunoterapia». Para la «sujeto», sin embargo, es un ejemplo más de los milagros que puede obrar la medicina moderna.
Linfocitos infiltrantes de tumores. Estos linfocitos han sido preparados en el laboratorio para detectar «las mutaciones» de las células tumorales. La paciente de la que hablábamos mostraba hasta sesenta y dos mutaciones en las células cancerígenas. Así que los investigadores prepararon en el laboratorio unos linfocitos especiales conocidos como «infiltrantes de tumores».
Estos linfocitos infiltrantes de tumores se observan atacando a las células cancerosas, pero no siempre tienen todo el éxito que deberían. Pero al ser modificados en el laboratorio, donde se les prepara para identificar a las células del tumor sin lugar a dudas, se vuelven terriblemente efectivos, tal y como han comprobado los investigadores. Lo que hacen estos linfocitos especiales modificados es detectar la expresión de las mutaciones identificadas en el tumor. Estas se manifiestan como ciertas proteínas y factores tumorales concretos, que no están presentes en las células sanas. Así, los linfocitos pueden ser programados para detectar estas modificaciones y atacar con eficacia a las células peligrosas.
En otras palabras, estamos usando nuestro propio armamento de defensa, nuestro sistema inmune, contra las células descarriadas. Pero para ello hay que prepararlas. Tras diseñarlas en el laboratorio, los pacientes han de ser inmunodeprimidos, es decir, hay que reducir el número de linfocitos normales que tienen para poder infiltrarles los nuevos linfocitos sin que se manifieste ningún problema clínico.
Las mutaciones que causan el cáncer puedan ser los mejores objetivos para tratar la enfermedad»
¿Y por qué los linfocitos no detectan de forma natural los tumores? En realidad sí que lo hacen, al menos generalmente. Cuando ocurre alguna mutación que conlleva una modificación que no es detectada por nuestros sistemas de defensa (apoptosis, control inmunitario…), se produce un tumor.

Lo mejor de esta terapia, explican los investigadores, es que no solo sirve para el cáncer de mama. «Todos los cánceres tienen mutaciones, y se esta atacando con inmunoterapia..
Según los investigadores, esta misma técnica puede emplearse para crear linfocitos preparados para atacar otros cánceres, lo que abre la puerta a un sinfín de posibilidades. «Es irónico que las mismas mutaciones que causan el cáncer puedan ser los mejores objetivos para tratar la enfermedad».
Este trabajo ya ha pasado a fase clínica II Una de las cuestiones más prometedoras de este estudio es su estadio, puesto que ya se encuentra en fase clínica II. Esto quiere decir que ya ha pasado las primeras y más tediosas fases de diseño terapéutico y se están haciendo las pruebas con seres humanos.
El siguiente paso es hacer el estudio de fase III, antes de su comercialización.
En la fase clínica II, el tratamiento ha de probarse con un grupo pequeño de personas para marcar las dosis y métodos de tratamiento más efectivos, así como marcar los posibles efectos secundarios.
Absolutamente nada nos da garantías de que el tratamiento vaya a ver la luz, pues los controles son muy estrictos (y caros). Aun así, cualquiera puede optar a ser un candidato para la fase clínica dos, convirtiéndose voluntariamente en uno de los sujetos de experimentación.

El NCI anunció en 2010 (hace ocho años) los primeros ensayos de esta fase, para que nos hagamos una idea de lo costoso que es hacer este tipo de pruebas. En el anuncio oficial se detallan los sujetos que serán elegibles y cómo funcionan las pruebas.
Es de los resultados más prometedores que hemos podido ver. Y quién sabe si no estamos ante uno de los tratamientos que marcarán el futuro de la batalla definitiva contra el cáncer.

5 abril 2018

La biopsia en líquido cefalorraquídeo de los gliomas cerebrales

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:30

La biopsia en líquido cefalorraquídeo mejora el diagnóstico y pronóstico de los gliomas cerebrales
MEDICINA DE PRECISIÓN
Redacción | 2018-04-03 15:00:00
La biopsia líquida permite, por primera vez, hacer un rápido diagnóstico molecular del glioma y un pronóstico en base a la subclasificación tumoral obtenida a partir del líquido cefalorraquídeo.
Francisco Martínez-Ricarte, primer firmante del estudio, lo conocí cuando estudiaba el ulimo curso de licenciaura se me ocurrio ponerle solo un 9 sobre 10 a su examen, Fran como le llama todo el munco, cariñosamente, tardo muy poco en preguntarme y con cierto enfado, porque no un 10, cuando el tenia 10 en todas las asignaturas de la carera.
No muy alto, con un pantalon corto de verano y con una cara muy graciosa que me invitó a la risa.
Yo le hable de lo delicado para su futuro el tener un espediente tan rico, cuando el libro de Godelmant se iniciaba con el mal porvenir de los estudiantes tan buenos.
Despues de reírnos un rato y yo corregir su nota de 9 a 10 como era lógico, Le pregunte si había leído a San Juan de la Cruz, el no se definió mucho pero me dio la impresión que el tema no le interesaba demasiado, pero si al día siguiente me trajo un poemario de San Juan dedicado.
Me encantó y sigue haciéndolo, ser amigo de Fran, se le ve venir su cabeza brillante y que no es como los demás. Le interesa el trasfondo de la medicina y se fue a trabajar al Servicio de Neurocirugia del valle de Hebron en Barcelona del que yo era Jefe, pero solo me quede un año, pues me jubile y el que había decidido despues de nuestra entrevista, hacerse neurocirujano, se sintió fastidiado. Yo que me quiero hacer neurocirujano después de haberle conocido y ahora usted se va.
Ahora como era de esperar sigue brillndole la cabeza que acompaña de un buen carácter y de algo sublime “ayuda a los demás, por lo menos a mi”.
Me cautivo su trabajo desde el principio, que dirige el famosos Profesor Seoane sobre biopsia en el Liquido Cefalo Raquídeo de los tumores cerebrales.
El trabajo es una maravilla de dirección y de ejecución y consigue simplificar la temida biopsia a cielo abierto de los tumores cerebrales.
Tiene el la suerte de su capacidad de comunicarse y ayudar a todo el mundo, con lo que todos le ayuda a el. Y además trabajar en el Valle de Hebrón, tener por Jefe del Servicio al Dr Juan Sahuquillo y el tienen la capacidad de ser trabajador y ver el revés de cada hora y ponerse al lado de Seoane que es otro igual, sabio el y curioso y amante de la colaboración.
Escribo esta nota, porque quiero manifestar mi alegría de que yo tenga aunque de lejos algo que ver con este articulo y que lo nuevo, pensado y colaborado en un grupo no tiene perdida
Joan Seoane, Instituto de Oncología (VHIO) y profesor Icrea.
Un estudio pionero liderado por Joan Seoane, director del Programa de Investigación Traslacional del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) y profesor Icrea, ha demostrado que el gracias al análisis genómico del ADN tumoral circulante (biopsia líquida) en líquido cefalorraquídeo (LCR) permite un diagnóstico más adecuado de los gliomas cerebrales, posibilita su clasificación y, por lo tanto, permite conocer mejor su pronóstico. La cirugía de los tumores cerebrales sigue siendo la pieza fundamental de su tratamiento, pero la biopsia líquida en LCR permite un manejo quirúrgico y clínico más preciso de estos pacientes, con un método menos invasivo, y ayuda a determinar el tratamiento a seguir en base a este pronóstico.
El trabajo, que se publica hoy en la revista Clinical Cancer Research, es un claro ejemplo de investigación traslacional en el que también han participado varios miembros del Valle de Hebrón Barcelona Hospital Campus, entre investigadores de diferentes grupos del VHIO y oncólogos, patólogos y neurocirujanos del Hospital Universitario Valle de Hebrón, entre ellos el neurocirujano Francisco Martínez-Ricarte, primer firmante del estudio.
Una de las principales dificultades a la hora de abordar el diagnóstico de un tumor cerebral e identificar los diferentes subtipos de gliomas cerebrales que existen es su localización anatómica, además de los riesgos que supone realizar una biopsia cerebral para la identificación y el diagnóstico del tumor. Hasta ahora la única posibilidad de conocer qué subtipo tumoral afectaba al paciente era mediante una biopsia quirúrgica. «La biopsia líquida, por primera vez, permite un rápido diagnóstico molecular del glioma y, en base a esta subclasificación tumoral, conocer el pronóstico del paciente», expone Seoane, responsable de esta investigación. «No todos los tumores cerebrales tienen el mismo pronóstico y, en parte, de esto dependerán también las decisiones que se tomen y los riesgos quirúrgicos que se afronten», explica Martínez-Ricarte, primer firmante del trabajo. En el curso del trabajo de investigación encabezado por Seoane se desarrolló una plataforma que ha permitido estudiar, de forma rápida y simultánea, el genotipo de siete genes relacionados con los gliomas.
El estudio detallado de subtipos moleculares del cáncer es imprescindible para el avance hacia una medicina oncológica cada vez más precisa y para llegar a aproximaciones terapéuticas más efectivas. Por ello, se trabajó tanto con muestras tumorales obtenidas por biopsia tradicional como con líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar para llevar a cabo la caracterización histopatológica de los pacientes. «De esta manera, con el análisis del ADN tumoral circulante en el líquido cefalorraquídeo hemos logrado clasificar hasta el 80 por ciento de los gliomas en tres subtipos diferentes. Hay que tener en cuenta que los pacientes de cada uno de estos subtipos tienen una supervivencia media muy diferente, que oscila entre 1 y 15 años. Debido a esta gran diversidad de pronósticos, resulta imprescindible una adecuada clasificación de los gliomas para seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente», afirma Seoane.
«Si le añadimos lo invasivo que resulta hacer una biopsia cerebral y el hecho de que disponer del tejido de una parte del tumor no nos asegura que tengamos una representación exacta del tumor, dada la heterogeneidad intratumoral que existe, las ventajas de poder estudiar el líquido cefalorraquídeo a modo de biopsia líquida son mayúsculas, pues permite el diagnóstico y la subclasificación de los tumores evitando a la vez los riesgos de los procedimientos quirúrgicos», concluye.
La caracterización genómica de los gliomas es crucial para un manejo quirúrgico y clínico más preciso de los pacientes. Sin embargo, la dificultad para acceder a muestras tumorales por la localización anatómica de los mismos hacía necesario llevar a cabo procedimientos quirúrgicos de alto riesgo. Además, la evolución heterogénea intratumoral suponía un reto añadido, pues obligaba a continuas intervenciones para hacer un seguimiento de la evolución del tumor.
Hasta la fecha, la única técnica no invasiva que se empleaba era una imagen de resonancia magnética en aquellos pacientes sospechosos de tener un glioma. Sin embargo, seguía siendo necesaria una biopsia de tejido para confirmar los positivos. Era pues muy necesario desarrollar un método no invasivo que permitiera caracterizar estos tumores de cerebro y de esta forma facilitar su diagnóstico molecular. En los últimos años ha habido diferentes avances que han demostrado la eficacia de la llamada biopsia líquida a la hora de analizar el ADN tumoral circulante en el torrente sanguíneo. En este caso se ha podido demostrar la eficacia de este mismo método, pero en lugar de en sangre, analizando el líquido cefalorraquídeo. Se abre así una nueva vía tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de unos pacientes que tienen pronósticos muy diversos y para quienes resulta crucial una correcta clasificación de los tumores.
Este trabajo que hoy se publica es uno de los primeros pasos de un proyecto de enorme magnitud financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer con un millón de euros para investigar el glioblastoma y la metástasis cerebral, y que dirige Joan Seoane. El proyecto, que incluye a varios grupos de investigación de diferentes centros, busca nuevas dianas terapéuticas y tratamientos, así como el desarrollo de nuevos métodos menos invasivos para el diagnóstico molecular de esta enfermedad, lo cual permitirá caracterizar los tumores y así poder seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente.
Felicidades a todos y gracias.

6 julio 2017

NUEVO TIPO DE VACUNA CONTRA EL CÁNCER

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:22

nueva-vacuna-contra-el-cancer

Siempre me impresiona la capacidad de divulgación de nuestros días.
Este trabajo aparece para todo tipo de lector en LA VANGUARDIA, junto a otros tres periodicos y la verdad es que es alentador
De forma que simplemente me atrevo a transcribirlo
• El producto se personaliza para cada paciente según las mutaciones del tumor
Los análisis genómicos –aquí, en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron– permiten identificar antígenos para estimular la inmunidad (Mané Espinosa)
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JOSEP CORBELLA, Barcelona
06/07/2017 01:32 | Actualizado a 06/07/2017 08:20
Un nuevo tipo de vacunas para tratar el cáncer ha obtenido resultados positivos en los dos primeros ensayos clínicos que las han probado en personas.
Las vacunas, que son personalizadas para cada paciente, se han ensayado hasta ahora en 19 voluntarios que tenían melanomas avanzados. Quince de ellos están aparentemente libres de cáncer entre 13 y 32 meses después de haber recibido las vacunas, según los resultados presentados ayer en la edición electrónica de la revista científica Nature.
La investigación se basa en que las células tumorales tienen mutaciones genéticas que dan lugar a proteínas anómalas llamadas neoantígenos. Estas proteínas, que son características de cada tumor y por lo tanto diferentes para cada paciente, no se encuentran en las células sanas.

Nuevas vacunas contra el cáncer (Anna Monell)
El sistema inmunitario es capaz de reconocerlas y de atacar aquellas células que las tengan. Por lo tanto, si se ayuda al sistema inmunitario a reconocer y atacar los neoantígenos con una vacuna, se podrían eliminar células cancerosas sin dañar las sanas.
Esta idea ha sido desarrollada de manera independiente por dos equipos de investigación, uno liderado por el hospital oncológico Dana Farber de Boston y la Escuela de Medicina de Harvard (EE.UU.) y el otro por la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (Alemania). Ambos han desarrollado vacunas similares, las han ensayado por primera vez en pacientes y han obtenido resultados parecidos.
Estos resultados “demuestran que se puede producir una vacuna personalizada, adaptada al tumor de un paciente, y generar respuestas inmunitarias específicas contra el tumor”, concluye el equipo de Estados Unidos en Nature.
Sólo se ha ensayado en 19 enfermos; quince de ellos no tienen rastro de células tumorales
Los investigadores advierten que estos primeros ensayos clínicos no estaban diseñados para evaluar la eficacia de las vacunas, sino únicamente para explorar si representan una línea de trabajo prometedora. Son estudios llamados de “prueba de principio” porque exploran si el principio en que se basan las vacunas es viable.
“Se trata de estudios iniciales”, informa Antoni Ribas, especialista en melanoma de la Universidad de California en Los Ángeles y pionero en el uso de fármacos de inmunoterapia, que no ha participado en esta investigación pero que colabora con el equipo de Boston. “Los próximos estudios requerirán muchos más pacientes para demostrar si la vacuna es lo bastante potente para inmunizar contra el cáncer y para inducir respuestas en los tumores”.
Pero tras los buenos resultados obtenidos hasta ahora, ya se han puesto en marcha estos nuevos estudios con grupos más amplios de pacientes, informan por correo electrónico Patrick Ott y Catherine Wu, primer autor y directora de la investigación del equipo de Boston. Una prueba de las esperanzas depositadas en esta línea de investigación es que tanto el equipo de EE.UU. como el de Alemania han creado compañías de biotecnología para desarrollar las vacunas.
Son necesarios estudios con más personas para confirmar la eficacia y seguridad de la técnica
Aunque por ahora este nuevo tipo de vacuna sólo se ha estudiado en pacientes con melanoma –el tipo más grave de cáncer de piel–, los investigadores sostienen que también debería ser eficaz contra otros tumores.
En Estados Unidos hay un ensayo clínico en curso en el que se ha empezado a administrar la vacuna –en combinación con fármacos de inmunoterapia– a personas con cáncer de pulmón o de vejiga, informan Patrick Ott y Catherine Wu. En los próximos meses, los ensayos se extenderán al cáncer de riñón, un tipo de leucemia y linfomas.
La decisión de empezar por el melanoma se explica porque es un tipo de cáncer que suele presentar una gran cantidad de mutaciones genéticas, y por lo tanto de neoantígenos, causadas por la exposición de la piel a la radiación solar. También cánceres causados por el tabaco como la mayoría de los de pulmón y de vejiga tienen un gran número de mutaciones y son buenos candidatos a ser controlados por el sistema inmunitario.
La inmunización sólo se ha probado por ahora en enfermos con melanoma
Tanto en el ensayo clínico de EE.UU. como en el de Alemania se ha ofrecido la vacuna a pacientes con melanomas que se habían extendido a ganglios linfáticos o causado metástasis. Eran, en todos los casos, tumores de mal pronóstico.
Los investigadores han recurrido a técnicas de secuenciación masiva desarrolladas en los últimos años para identificar los neoantígenos característicos de cada tumor. Han recurrido también a recientes avances en inteligencia artificial para identificar cuáles de estos antígenos son mejores candidatos para estimular una respuesta efectiva del sistema inmunitario. Con esta información, han elaborado vacunas personalizadas para cada paciente que contenían hasta veinte neoantígenos distintos.
En los seis pacientes tratados en EE.UU. y en los trece de Alemania se ha observado que la vacunación suscita una respuesta inmunitaria contra una parte de los neoantígenos de las células tumorales. En ningún caso se han registrado efectos secundarios relevantes.
Se harán estudios con tumores de pulmón, vejiga, riñón, linfomas y un tipo de leucemia
Un detalle importante es que se han activado tanto las células inmunitarias capaces de destruir directamente células del cáncer (o linfocitos T CD8+) como aquellas que contribuyen de manera indirecta a destruirlas (o linfocitos T CD4+). Ambas son necesarias para que el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer sea eficaz.
Dado que los pacientes habían sido operados para extirpar el melanoma antes de recibir la vacuna, no es posible saber cuáles de ellos siguen libres de cáncer gracias a la cirugía y cuáles, gracias a la inmunización. Pero, dado que tenían melanomas avanzados, gran parte de ellos estaban destinados a desarrollar metástasis que por ahora no han aparecido, lo cual sugiere que las vacunas tienen eficacia.
“Si los resultados de los próximos estudios son positivos, una vacuna personalizada tiene el potencial de ser aplicada a cualquier cáncer que tenga suficientes neoantígenos”, señalan Patrick Ott y Catherine Wu. “Pensamos que esta estrategia puede funcionar también en cánceres que tienen pocas mutaciones”.
“Esperamos que sea asequible”
Si las vacunas personalizadas para tratar el cáncer confirman que son eficaces y seguras en próximos ensayos clínicos, el coste podría convertirse en un obstáculo para que el tratamiento sea accesible a todos los pacientes que se beneficiarían de él, admiten los investigadores Patrick Ott y Catherine Wu, de la Escuela de Medicina de Harvard. Obtener cada vacuna requiere en estos momentos unos tres meses de producción en los que deben utilizarse varias tecnologías costosas. Estas tecnologías incluyen técnicas de secuenciación masiva de ADN, programas de inteligencia artificial para identificar la composición óptima de la vacuna para cada paciente; o técnicas de síntesis química para producir las complejas moléculas que formarán cada vacuna. En el caso de la vacuna desarrollada por el equipo de Harvard, por ejemplo, cada vacuna se construye con veinte neoantígenos de cada paciente que se ensamblan en una misma molécula. Pero, del mismo modo que el coste de secuenciar genomas se ha reducido drásticamente en los últimos años, “esperamos que la estrategia de vacunas personalizadas sea asequible en la medida en que se pueden conseguir economías de escala sustanciales si la generación de vacunas se realiza en grandes cantidades”, señalan Ott y Wu.

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