Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

23 enero 2020

LA PROTEÍNA TAU, SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS

Filed under: DEGENERATIVAS,TUMORES — Enrique Rubio @ 21:49

LA PROTEÍNA TAU, , TAMBIÉN SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS
Proteína Tau

Proteína tau asociada a microtúbulos

La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5
Referencias[editar]
↑ Micheli, F.; Martín, A.N.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
↑ Saltar a:a b c Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
Isoformas de la proteína tau[editar]
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
Modificaciones postraduccionales[editar]
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5

Un estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. La proteína TAU bloquea la capacidad de las células cancerosas para formar nuevos vasos sanguíneos tumorales y dificultar así su progresión.
Investigadores de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), en colaboración con investigadores de la Asociación Española de Lucha contra el Cáncer (AECC), del CiberNED y del Centro de Biología Molecular del CSIC y con médicos del Hospital 12 de Octubre, integrados en el Instituto de Investigación Sanitaria i+12, han descubierto una conexión entre los gliomas y las enfermedades neurodegenerativas. Entre sus conclusiones, los investigadores destacan que el hallazgo supone un punto de partida muy importante para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas en esta patología que, además, es resistente a quimioterapia y radioterapia.
El estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. En dichos tumores tau estaría regulando la capacidad que tienen las células tumorales para promover la formación de nuevos vasos sanguíneos, que son fundamentales para el crecimiento de este tipo de cáncer.
La investigación permite conocer mejor los gliomas, que suponen el 2% de los tumores cerebrales primarios y que son los causantes del 7 % de las muertes por cáncer. Estos tumores deben su nombre a su similitud con las células de glía, que están presentes en el sistema nervioso central y que dan soporte a las neuronas. Este tipo de cáncer representa alrededor del 60 % de las neoplasias cerebrales y se clasifican según su grado de malignidad. Los pacientes que son diagnosticados con los gliomas más agresivos tienen un índice de supervivencia muy bajo, de en torno a 15 meses. La investigación abre una nueva vía para la búsqueda de tratamientos que pudieran ser utilizados para controlar esta patología, la más agresiva dentro de los tumores cerebrales.
Marcador de buen pronóstico
La caracterización de muestras tumorales de pacientes con gliomas, así como en el estudio de diversos modelos preclínicos, tanto con cultivo de células tumorales como con modelos animales ha permitido obtener estos resultados en los que se muestra que la proteína tau está presente en los gliomas menos agresivos y que su expresión se pierde a medida que aumenta el grado de malignidad del tumor. Por ello, los datos sugieren que TAU podría servir también como un marcador de buen pronóstico para los pacientes.
TAU también parece regular la capacidad que tienen las células de glioma de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estos vasos sanguíneos tumorales son diferentes de los vasos normales en el cerebro y son fundamentales para proveer de nutrientes a las células del glioma, favoreciendo un crecimiento más agresivo de los mismos. De hecho, los resultados demuestran que existe una correlación inversa entre la presencia de TAU en los tumores, y la cantidad de vasos “aberrantes” de los tumores.
Otra conclusión relevante del estudio es que la función de la proteína TAU en los gliomas se puede imitar con compuestos derivados del taxol, que ya se utilizan como agentes antitumorales en otros tumores y que producen un efecto aditivo con la quimioterapia convencional de los gliomas.
Perspectivas de futuro
Este hallazgo podría abrir la puerta a nuevas terapias basadas en el empleo de compuestos que ya estén aprobados para su uso en otros pacientes con cáncer, o incluso en el uso de fármacos que hubieran sido inicialmente diseñados para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, el trabajo también podría tener importantes implicaciones para caracterizar nuevas funciones de la proteína TAU en dichas patologías degenerativas, donde ya existen evidencias de la relevancia que podría tener la vasculatura cerebral de los pacientes en la evolución de la enfermedad.

Referencias
↑ Micheli, F.; Martín, A.N
.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
El proyecto ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, de la Asociación Española contra el Cáncer y del NIH (National Institutes of Health).

21 enero 2020

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 21:19

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

Los trabajos recientes sobre inmunidad y cáncer nos están entusiasmando porque se está abriendo un camino que posiblemente tendrá un final feliz
Este nuevo trabajo de inmunoterapia contra el cáncer aunque no está demostrado todavía, pero si tiene características de posible

.
Investigadores de la Universidad de Cardiff en el reino unido, trabaja en un método para tratar con Inmunoterapia todo tipo de cáncer ya que una parte del sistema inmune puede ser aprovechado para eliminar la enfermedad.
Hasta ahora en el laboratorio, el método ha sido exitoso para tratar el cáncer de próstata, de mama, de pulmón y otros tipos.
Los científicos buscan detectar las señales más precoces de la enfermedad antes de que aparezca el cáncer
Aunque los hallazgos, publicados en Nature Immunology, no han sido probados en pacientes, pero los investigadores dicen que tienen un «enorme potencial».
Y además se lanzan qué
Que una simple prueba como un Papanicolau que puede ayudar a más mujeres a saber si tienen cáncer

Es conocido que el sistema inmune nos defiende de las infecciones y también de células cancerosas, y ello le lleva a buscar constantemente nuevas formas de que el sistema inmunitario destruya los tumores, lo cual sería un remedio muy parecido al que utiliza nuestra biología
desarrollada en Reino Unido se enfoca en el combate a células cancerosas con células del sistema inmune.
El linfocito T, puede escanear el cuerpo para evaluar si hay una amenaza que necesita ser eliminada.
Y encontraron que la célula en cuestión podía atacar una amplia gama de cánceres.
“ Esto permite tratar a cada paciente. El tratamiento ha permitido que más de la mitad de pacientes con melanoma avanzado sobreviva al menos 5 años
«Eleva la posibilidad de un tratamiento para el cáncer ‘de talla única’, un solo tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cáncer en la población», añadió.
Las células T tienen «receptores» en su superficie que les permiten «mirar» a nivel químico.
El equipo de Cardiff descubrió una célula T y su receptor que podía encontrar y matar una amplia gama de células cancerosas en el laboratorio, entre ellas las células de cáncer como los de pulmón, piel, sangre, colon, mama, hueso, próstata, ovario, riñón y cuello uterino.
Y lo que es crucial, dejó intactos los tejidos sanos.
nuevo método podría hacer que el mismo cuerpo combata las células enfermas a través de la reprogramación.
. Este receptor particular de células T interactúa con una molécula llamada MR1, que se encuentra en la superficie de cada célula del cuerpo humano.
Se cree que MR1 está señalando el metabolismo distorsionado que ocurre dentro de una célula cancerosa al sistema inmune.
«Somos los primeros en describir una célula T que encuentra MR1 en las células cancerosas; el eso no se había hecho antes, este es el primero de su tipo», dijo investigador Garry Dolton a la BBC.
Ya existen terapias de células T contra el cáncer y el desarrollo de la inmunoterapia contra la enfermedad ha sido uno de los avances más fascinantes en el campo.
Cómo la terapia premiada con el Nobel de Medicina hizo desaparecer el cáncer de Jimmy Carter
El ejemplo más famoso es CAR-T, un medicamento «vivo» creado mediante ingeniería genética de las células T de un paciente para buscar y destruir el cáncer.
CAR-T puede tener resultados drásticos que han llevado a algunos pacientes de una enfermedad terminal a una remisión completa.
Sin embargo, el método es altamente individualizado y funciona solo en un número limitado de cánceres donde hay un objetivo claro para entrenar a las células a detectarlo.
Ha tenido problemas para combatir exitosamente los «cánceres sólidos», aquellos que forman tumores en lugar de cánceres de sangre como la leucemia.
Los investigadores dicen que su receptor de células T podría conducir a un tratamiento «universal» contra el cáncer.
La idea es que se tome una muestra de sangre de un paciente con cáncer.
Sus células T serían extraídas y luego modificadas genéticamente para reprogramarlas para formar el receptor de detección de cáncer.
Tratamiento parece sencillo
Tras tomar una muestra de sangre de un paciente con cáncer, extraer sus células T y modificarlas genéticamente para que se forme el receptor de detección de cáncer. Las células mejoradas se multiplicarían en el laboratorio y se volverían a colocar en el paciente.

Las células mejoradas se cultivarían en grandes cantidades en el laboratorio y luego se volverían a colocar en el paciente. Es el mismo proceso utilizado para hacer terapias CAR-T.
Sin embargo, la investigación se ha probado solo en animales y en células en el laboratorio, y se necesitarían más controles de seguridad antes de que los ensayos en humanos pudieran comenzar.
Lucia Mori y Gennaro de Libero, de la Universidad de Basilea en Suiza, dijeron que la investigación tenía «gran potencial», pero señalaron que está en una etapa demasiado temprana para decir que funcionaría en todos los cánceres.
«Estamos muy entusiasmados con las funciones inmunológicas de esta nueva población de células T y el uso potencial de sus TCR en la terapia con células tumorales», dijeron.
Daniel Davis, profesor de inmunología en la Universidad de Manchester, señaló: «Por el momento, esta es una investigación muy básica y no cercana a los medicamentos reales para los pacientes».
«No hay duda de que es un descubrimiento muy emocionante, tanto para avanzar en nuestro conocimiento básico sobre el sistema inmune como para la posibilidad de futuros medicamentos nuevos».

Andrew Sewell, uno de los investigadores. «Se plantea la perspectiva de un tratamiento oncológico ‘único para todos’, un único tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población».
«Un único tipo de células T podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población»
James GallagherCorresponsal de ciencia y salud de la BBC
21 enero 2020

17 enero 2020

CROMOSOMA » Y» EN EL CÁNCER

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 19:32

En el cromosoma Y, que determina el sexo masculino, hay seis genes cruciales implicados en la regulación del ciclo celular que, cuando dejan de funcionar, pueden dar lugar al desarrollo de tumores. (Rost-9D / Getty Images/iStockphoto)

Cromátida del cromosoma Y.
El cromosoma Y es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de los individuos heterogaméticos. Está presente solo en los individuos machos en el caso de que el animal sea mamífero.
Si el animal es ovíparo el cromosoma X es el propio de las hembras.
El resto de los animales, normalmente, carecen de cromosomas sexuales ya que el sexo no está condicionado por ellos sino por otras cuestiones. En el caso de algunos insectos el sexo está determinado mediante el número de copias del cromosoma X, mediante diploidía (XX) o haploidía (X) de este cromosoma. En esos casos, las hembras son diploides y los machos haploides.
Mediante la filogénesis se puede deducir que el cromosoma Y surge en la evolución con bastante posterioridad al cromosoma X, tratándose de una mutación de dicho cromosoma X. La pérdida de uno de los segmentos de X dio lugar a la forma estructural del cromosoma Y. De esta manera, por lo general, las dimensiones de los cromosomas Y son bastante más reducidas que las de los cromosomas X.[cita requerida] El cromosoma Y, dado su menor tamaño, incluye también menos información genética que el resto de los cromosomas, de lo que podemos deducir una relación entre el tamaño y la cantidad de información contenida.

El sistema de determinación del sexo XY
El cromosoma Y forma, junto al cromosoma X, el sistema de determinación del sexo XY.
En los animales con este tipo de diferenciación asexual cromosómica, la sola presencia de pares cromosómicos XX significa la expresión genética que da por resultado un individuo hembra, mientras que la asociación y combinación XY significa la expresión genética que resulta en un individuo macho. Existe un gen en el cromosoma Y, denominado SRY (del inglés Sex-determining Region Y), que produce una proteína denominada TDF (del inglés, testis-determining factor), o factor determinador de los testículos, que es el responsable de que el embrión desarrolle los testículos y se convierta en masculino. No existe un gen equivalente para la diferenciación de los ovarios, de manera que el embrión será por defecto femenino a no ser que posea el mencionado gen.
Los gametos con cromosomas Y son producidos en las gónadas masculinas (los testículos), lo cual supone una activación a partir de hormonas; más precisamente a partir de un nivel suficiente de testosterona. De este modo se pueden hacer rastreos filogenéticos (muy precisos si se combinan con estudios con el ADN mitocondrial), ya que el cromosoma Y pasa exclusivamente de padre a hijo, a través de toda la progenie masculina. Si el espermatozoide que realiza la fecundación es portador del cromosoma X el bebé será niña (un X del padre y un X de la madre), pero si es Y será un varón.
Razón de sexos 1:1[]
El principio de Fisher resumió por qué casi todas las especies que usan la reproducción sexual tiene un relación de sexo de 1:1, que quiere decir que 50% de descendientes recibirán el cromosoma Y, y 50% no. W.D. Hamilton dio la siguiente explicación en su artículo Extraordinary sex ratios («Relaciones de sexo extraordinarias») de 1967.1 Asume que cuestan iguales cantidades de energía producir machos que hembras.
1. Se parte de la suposición que los nacimientos de machos son menos comunes que los de las hembras.
2. Luego, un macho recién nacido tiene mejoras perspectivas de aparearse que una hembra recién nacida, y por eso es probable que vaya a tener más descendientes.
3. Así, padres genéticamente dispuestos a producir machos tienden a tener más nietos nacidos de ellos que la media.
4. Así se diseminan los genes que facilitan la tendencia a producir machos, y los nacimientos de machos tornan más comunes.
5. A medida que la relación entre sexos se aproxima a 1:1, las ventajas asociadas con la producción de machos desaparecen.
6. El mismo razonamiento ocurre si las hembras se sustituyen por machos en todo el argumento. Así, la relación de equilibrio es 1:1.
1. .
17/01/2020 06:00Actualizado a17/01/2020 10:40
Los hombres no solo tienen más riesgo de desarrollar cáncer que las mujeres, sino también tienen un pronóstico peor. Según un informe de 2018 de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud, uno de cada cinco hombres tendrá algún tumor a lo largo de su vida, frente a una de cada seis mujeres; y de esos, uno de cada ocho hombres y una de cada 11 mujeres morirán.
Estudios previos habían apuntado a que factores como el tabaco, más consumido por la población masculina, podían influir a la hora de explicar esa diferencia entre sexos, pero se desconocían los motivos subyacentes.
Ahora, un equipo de investigadores, liderados por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por ‘la Caixa’, ha arrojado luz sobre los mecanismos biológicos que explican por qué los hombres tienen un riego mayor de padecer la enfermedad. En un estudio con 9000 individuos, han descubierto que la pérdida de ciertos genes en el cromosoma Y, presente solo en hombres, aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer.
En concreto, han visto que el riesgo aumenta cuando se pierde la función de seis genes clave. Estos genes están implicados en la regulación del ciclo celular, un proceso que, de fallar, puede dar lugar, precisamente, al desarrollo de tumores.
Los resultados, recogidos en Journal of the National Cancer Institute, abren la puerta a poder diseñar tests de detección precoz de la enfermedad así como mejores tratamientos de medicina personalizada.
“Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”, destaca Juan Ramón González, coordinador del estudio y jefe del grupo de bioinformática en epidemiología genética de ISGlobal.
Algunos estudios habían apuntado a factores como el consumo de tabaco, pero los investigadores de ISGlobal han hallado mecanismos biológicos

En algunos tipos de cáncer, como el de pulmón, “el riesgo atribuible a la pérdida del cromosoma Y era similar al riesgo que tienen los fumadores de padecer esta enfermedad”, añade.
Los hombres tienen más riesgo de cáncer que las mujeres
“Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”
Los investigadores analizaron 25 tumores comparando tejidos sanos y tumorales y hallaron que “el riesgo era enorme, hasta ocho veces mayor de desarrollar cáncer si había pérdida del cromosoma Y. En algunos tumores, como el de pulmón y riñón, el riesgo era hasta 30 veces más alto”, resalta este investigador.
Curiosamente, estos seis genes clave en el cromosoma Y tienen una copia similar en el cromosoma X, que comparten hombres y mujeres. En este sentido, los científicos han constatado que cuando la copia de estos genes en el cromosoma X también muta en las mismas células “la posible protección biológica de estos genes contra el cáncer se pierde por completo”, destaca Alejandro Cáceres, primero autor del trabajo.
Por qué se pierde la función del cromosoma Y
La pérdida del cromosoma Y se asocia al envejecimiento, pero también a factores de riesgo; el tabaco es, por el momento, el único que se ha demostrado que influye, pero los investigadores de ISGlobal sospechan que otros, como la polución medioambiental, podrían tener también un papel clave.
El tabaco es uno de los factores de riesgo que afecta la función del cromosoma Y. (Xavier Cervera)
Comprender las diferencias biológicas entre hombres y mujeres en cáncer es clave para poder desarrollar tratamientos y prevención personalizadas. También para poder desarrollar tests de detección precoces, como por ejemplo para cáncer colorrectal.
“Ahora si hay sospecha de que una persona puede tener cáncer colorrectal se realiza un análisis de heces para buscar sangre oculta, pero puede dar muchos falsos positivos y llevar a realizar pruebas invasivas y caras, que pueden no ser inocuas, como la colonoscopia”, apunta González. “Utilizando la desregulación de estos seis genes en el cromosoma Y como biomarcador, podríamos detectar precozmente por ejemplo un adenocarcinoma”.
No es el único resultado relevante de este estudio. Los investigadores han hallado que la pérdida de funcionalidad estos genes en el cromosoma Y también aumenta la probabilidad de los hombres de sufrir alzheimer.
“Es un hallazgo muy importante, hemos identificado genes que dejan de funcionar en dos enfermedades sumamente prevalentes en la sociedad, como son el cáncer y el alzheimer”, valora González, quien avanza que junto a su grupo están a punto de publicar sus resultados sobre cromosoma Y y esta enfermedad neurodegenerativa
Referencias
↑ Hamilton, W.D. (1967). «Extraordinary sex ratios». Science 156 (3774): 477-488. PMID 6021675. doi:10.1126/science.156.3774.477
Juan Ramón González, la Ilíada peligro porque te epidemiología genética de ISGlobal.
Journal of the National Cancer Institute, “Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”, destaca
No en la

16 enero 2020

Joan Massagué descifra el origen de las metástasis

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 18:40


¿Qué es la metástasis?
Todo el mundo sabe lo que es una metástasis Generalización del tumor
A la metástasis, también se denomina enfermedad diseminada, enfermedad a distancia o enfermedad secundaria.
. Si no hay metástasis se tiene la opción de eliminar el tumor mediante cirugía y existen claras opciones de curación, complementando en muchos casos este tratamiento con quimioterapia y radioterapia. En caso contrario la cirugía no será una opción de tratamiento y éste se centrará en el uso de quimioterapia y radioterapia: será de carácter paliativo y tenderá a aliviar los posibles síntomas, mejorar la calidad de vida y aumentar el tiempo de supervivencia.

Cuando se genera un tumor en cualquier parte del organismo (tumor primario), éste se vasculariza creando sus propios vasos sanguíneos con el fin de alimentarse y de este modo poder sobrevivir y además seguir creciendo. Es un proceso que se conoce como angiogénesis y que facilita que las células cancerosas más competentes pasen al torrente sanguíneo y viajen a través de la sangre y los vasos linfáticos hacia el resto del cuerpo. Si estas células son capaces de traspasar los capilares que llevan la sangre a otros órganos, entonces se asientan en ellos y, si evolucionan y se adaptan a ese nuevo medio, comienzan a reproducirse y a generar un nuevo tumor (tumor secundario).

Otro aspecto importante cuando no se han detectado metástasis es que las células cancerosas que se desplazan a través de los vasos linfáticos llegan a los ganglios y producen un aumento de su tamaño, lo que se conoce como adenopatías
Tampoco es infrecuente que en ocasiones un cáncer sea diagnosticado como consecuencia de los síntomas producidos por una metástasis, como puede ser el dolor causado por una metástasis ósea.

Cuando las células cancerosas procedentes del tumor primario migran a través de la sangre y se asientan en otro órgano, no tiene por qué desarrollarse la metástasis de forma inmediata. De hecho, el cáncer metastásico puede permanecer latente durante años o décadas a pesar de haberse diseminado y comenzar a crecer sin previo aviso de forma muy agresiva.
Todas estas circunstancias hacen que la existencia de metástasis implique un peor pronóstico. Tal es así, que los expertos consideran que el 90% de los fallecimientos por cáncer se producen a causa de las metástasis.

Las células que inician las metástasis son fundamentalmente distintas de las que originan el cáncer los tumores primarios, los tumores primarios se inician por mutaciones genéticas, las metástasis lo hacen reactivando genes que no están mutados pero estaban inactivos.
El objetivo es prevenir las metástasis eliminando la enfermedad residual que queda después de un tratamiento.
Hay dos momentos en que podemos tener la oportunidad de hacerlo.
¿En qué momentos?
Uno es cuando a una persona se le ha detectado un tumor y se le ha eliminado. Ese tumor ha estado allí durante meses o años, liberando una gran cantidad de células malignas a la sangre, antes de ser diagnosticado. La mayoría de las células liberadas a la sangre muere, pero una minoría sobrevive y llega a infiltrar otros tejidos. Aún no forman una metástasis, y tal vez no lo harán nunca. Sobre este proceso no sabíamos nada. Ahora sabemos quiénes son estas células, cómo el sistema inmunitario las mantiene a raya y cómo algunas veces llegan a formar metástasis. Conociéndolas, podremos explotar sus vulnerabilidades y eliminar de manera más efectiva la enfermedad residual.
¿Cuál es el otro momento?
Cuando una persona ya ha tenido una metástasis y ha recibido tratamientos que la han hecho desaparecer. Desafortunadamente, la desaparición no es completa. Quedan células tumorales residuales y la metástasis puede reaparecer al cabo de un tiempo. Pensamos que las células que quedan después del tratamiento vuelven a utilizar los mismos trucos biológicos que sus predecesoras y que por lo tanto tienen las mismas vulnerabilidades, que podremos atacar con fármacos.
¿El objetivo es prevenir la aparición o reaparición de metástasis, más que tratar las metástasis ya existentes?
Como se produce la metástasis y como se generaliza es un problema aún discontinuo precisamente este trabajo es consecuencia de la publicación del Dr. Massagué, es fundamental el conocimiento de la formación de la metástasis porque de ello ha de depender su tratamiento
Si los tumores primarios se inician por mutaciones y las metástasis no, ¿son adecuados para tratar las metástasis los fármacos actuales que atacan mutaciones?
Tenemos todo un arsenal de terapias moleculares y otros tratamientos que hacen desaparecer metástasis declaradas y que tienen al campo de la oncología esperanzado. El reto es hacer desaparecer también la enfermedad residual.
En estos días se ha publicado en la vanguardia varios trabajos sobre la visión que tiene el Doctor Massagué, que cambia la comprensión de la enfermedad y abre la vía a mejorar los tratamientos
_Joan Massagué, investigador del cáncer, en el Instituto Sloan Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
JOSEP CORBELLA, BARCELONA

Las células que inician las metástasis hackean un mecanismo de reparación natural del cuerpo humano y lo utilizan para extender el cáncer a otros órganos, según ha descubierto el científico Joan Massagué en una serie de investigaciones que cambian completamente la comprensión de las metástasis y abren la vía a nuevas estrategias para prevenirlas y curarlas.

Los resultados muestran que las metástasis:
NO SE INICIAN POR MUTACIONES GENÉTICAS QUE HABILITAN A LAS CÉLULAS DEL TUMOR PRIMARIO PARA MIGRAR A OTROS ÓRGANOS, COMO SE HABÍA ASUMIDO HASTA AHORA. SE PRODUCEN POR UNA REPROGRAMACIÓN DE LAS CÉLULAS, QUE REACTIVAN GENES QUE NO ESTÁN MUTADOS PERO ESTABAN APAGADOS.
Con esta reprogramación, algunas células tumorales adquieren un comportamiento de células madre regenerativas, que es lo que les permite crear las metástasis.
Para Massagué, director del Instituto Sloan Kettering de Nueva York, este descubrimiento supone la culminación de una línea de trabajo que inició hace casi veinte años, cuando decidió investigar la biología de las metástasis, pues son la causa de cerca del 90% de de las muertes por cáncer. Hasta entonces, las investigaciones sobre las bases biológicas del cáncer se habían focalizado en los tumores primarios.
Desde el año 2003, Massagué y otros investigadores que han seguido su estela han descrito multitud de alteraciones genéticas presentes en metástasis causadas por diferentes tipos de tumores. Pero “hay tantos genes especializados en metástasis que uno no sabe por dónde empezar; además, su aplicación clínica es limitada”, explica el científico, para quien mejorar el tratamiento de los pacientes es una prioridad.
“Por eso dirigí las investigaciones a identificar el programa central de las células iniciadoras de metástasis. Ahora lo tenemos”. Este programa central, añade, ofrece “una nueva visión de la metástasis”.
El descubrimiento cambia la comprensión de cómo las células tumorales colonizan órganos distantes
En una investigación presentada esta semana en la revista Nature Cancer , Massagué y su equipo demuestran que las células que inician las metástasis utilizan de manera maliciosa un mecanismo que, en los tejidos sanos, es beneficioso.
SE TRATA DE UN MECANISMO QUE PERMITE REGENERAR LOS TEJIDOS CUANDO SUFREN UNA ROTURA.

Para ello, las células segregan una molécula llamada L1CAM que favorece la adhesión entre células y permite sellar las heridas. Esta misma molécula es utilizada por algunas de las células que escapan de un tumor para adherirse a otros tejidos e iniciar las metástasis.
Trabajos anteriores del laboratorio de Massagué habían detectado que L1CAM está presente en metástasis procedentes de distintos tipos de tumores (mama, pulmón, riñón y colorrectal) que afectan a distintos órganos (cerebro, pulmón, hígado y hueso). El nuevo trabajo, basado en tumores colorrectales, revela el mecanismo por el que L1CAM inicia las metástasis.
Los resultados muestran que las metástasis no se producen por una selección natural de células del tumor primario con mutaciones genéticas que las habilitan para colonizar otros órganos. “Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”, declara Massagué.
“Este concepto de que las células que causan metástasis no adquieren mutaciones nuevas es novedoso e importante”, señala Joaquín Arribas, investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO) que se formó en el laboratorio de Massagué en Nueva York en los años 90. “Cambia el campo de juego de la investigación sobre metástasis”.
Una de las implicaciones de este descubrimiento es que las células madre que causan los tumores primarios son distintas de las que causan metástasis. Por lo tanto, los modelos basados en el crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender las metástasis ni para ensayar fármacos contra ellas.
Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”
JOAN MASSAGUÉ Director de la investigación
Una segunda investigación del laboratorio de Massagué presentada la semana pasada en Nature confirma que las metástasis se deben a la reprogramación de células tumorales, que adquieren propiedades de células madre regenerativas. En este caso la investigación se ha centrado en metástasis hepáticas de cáncer de páncreas. Los resultados identifican las moléculas que permiten a las células tumorales atrincherarse en el hígado. Se trata de moléculas implicadas en el desarrollo embrionario y en la fibrosis –la formación de tejido conectivo, como en una cicatriz–, lo que indica que el proceso de metástasis se basa en la reprogramación.
Una tercera investigación dirigida por Massagué que ha explorado las metástasis causadas por tumores pulmonares apunta en la misma línea.
“Partiendo desde diferentes perspectivas y estudiando diferentes tipos de tumor, llegamos al resultado común de que las metástasis están causadas por células tumorales que actúan como células madre regenerativas”, resume Massagué.
El avance clave
Las metástasis se producen por una reprogramación de las células, que reactivan genes que no están mutados pero estaban apagados
Estos trabajos “confirman que las metástasis son un proceso muy complejo”, destaca Joan Seoane, que fue investigador posdoctoral en el laboratorio de Joan Massagué de 1998 al 2003 y actualmente es investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO). “Sólo si comprendemos esta complejidad podremos desarrollar tratamientos eficaces contra las metástasis”, que es uno de los grandes retos pendientes de la investigación del cáncer. “Los nuevos resultados son un avance relevante hacia este objetivo”.
Precisamente con el objetivo de trasladar los resultados de sus investigaciones a los pacientes, el equipo de Massagué ha desarrollado anticuerpos contra la molécula L1CAM –la que permite a las células que escapan de un tumor adherirse a otros tejidos–. En ensayos con cultivos de células tumorales de pacientes, estos anticuerpos han resultado altamente eficaces contra aquellas células que tienen niveles elevados de la molécula.
Sólo si comprendemos la complejidad de las metástasis podremos desarrollar tratamientos eficaces”JOAN SEOANE Investigador del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO)
El equipo del Instituto Sloan Kettering ha iniciado ensayos de los anticuerpos en ratones para tratar metástasis incipientes. También tiene ensayos en curso en ratones para tratar de eliminar las células metastásicas que puedan quedar después de tratamientos de quimioterapia o inmunoterapia.
“Desarrollar fármacos contra las metástasis es más complicado que hacerlo contra los tumores primarios, porque comprendemos peor la biología de las metástasis y porque los ensayos clínicos serán más largos y costosos”, advierte Eduard Batlle, investigador Icrea en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB). “Pero tenemos que aprender a prevenir y tratar las metástasis para seguir reduciendo la mortalidad del cáncer. Los nuevos resultados de Joan Massagué son un avance muy importante en esta dirección”.
Este trabajo puede aclarar cómo se producen las metástasis, pero no como se curan. De forma que estamos donde antes necesitamos ahora que hemos descubierto cómo se producen y tenemos que aprender cómo se curan.
Nuestras ganas de solucionar el problema, no no proporcionan una solución hay que seguir.
Ha sentado las bases para comprender los distintos aspectos del problema en toda su complejidad, incluyendo cómo las células salen del tumor primario, cómo sobreviven en el torrente sanguíneo, cómo se evaden del sistema inmunitario, cómo anidan en un órgano distante, cómo se mantienen durante años en un estado de latencia y cómo después vuelven a proliferar”, destaca Eduard Batlle, del IRB.
Karuna Ganesh y Joan Massagué, investigadores del Instituto Sloan Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
Joan Massagué, investigador del cáncer, en el Instituto Sloan

Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

JOSEP CORBELLA, BARCELONA
15/01/2020 06:00Actualizado a15/01/2020 22:14

13 enero 2020

INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER, Ignacio Melero

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:03

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INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER

La inmunoterapia, es una terapia biológica, es un tipo de tratamiento para el cáncer que estimula las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Utiliza sustancias producidas por el cuerpo o fabricadas en un laboratorio para mejorar o restaurar la función del sistema inmunitario

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento del cáncer que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer. El sistema inmunitario ayuda a su cuerpo a combatir las infecciones y otras enfermedades. Está compuesto de glóbulos blancos de la sangre y órganos y tejidos del sistema linfático.
La inmunoterapia es un tipo de terapia biológica. La terapia biológica es un tipo de tratamiento que usa sustancias producidas por organismos vivos para tratar el cáncer.

La inmunoterapia también combate el cáncer Varios tipos de inmunoterapia se usan para tratar el cáncer. Estos tratamientos pueden ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer directamente o a estimular el sistema inmunitario de una forma más general.
Los tipos de inmunoterapia
Los inhibidores de punto de control, los cuales son fármacos que ayudan al sistema inmunitario a responder con más fuerza a un tumor. Estos fármacos funcionan al soltar los «frenos» que detienen a las células T (un tipo de glóbulo blanco y componente del sistema inmunitario) para que no destruyan a las células cancerosas. Estos fármacos no atacan al tumor directamente. Más bien, ellos interfieren con la capacidad de las células cancerosas para evadir el ataque del sistema inmunitario.
Transferencia adoptiva celular, la cual es un tratamiento que intenta reforzar la capacidad natural de sus células T para combatir el cáncer. En este tratamiento, las células T se toman de su tumor. Luego, las que son más activas contra su cáncer se hacen crecer en lotes grandes en el laboratorio.
El proceso de hacer crecer las células T en el laboratorio se puede llevar de 2 a 8 semanas. Durante este tiempo, usted puede recibir tratamientos como quimioterapia y radioterapia para reducir sus células inmunitarias. Después de estos tratamientos, las células T que se hicieron crecer en el laboratorio se regresarán a su cuerpo por medio de una aguja en su vena.
Para más información acerca de un tipo específico de transferencia adoptiva celular llamada terapia de células T y CAR, la cual usa células T que se han cambiado en el laboratorio, vea Células T y CAR: manipulación de células inmunitarias de pacientes para tratar sus cánceres.
Anticuerpos monoclonales, conocidos también como anticuerpos terapéuticos, los cuales son proteínas del sistema inmunitario creadas en el laboratorio. Estos anticuerpos están diseñados para que se adhieran a blancos específicos que se encuentran en las células cancerosas. Algunos anticuerpos monoclonales marcan a las células cancerosas para que las vea con más facilidad y las destruya el sistema inmunitario, estos son un tipo de inmunoterapia. Otros anticuerpos monoclonales que se usan en el tratamiento del cáncer no causan una respuesta del sistema inmunitario. Dichos anticuerpos monoclonales son considerados como terapia dirigida, en lugar de inmunoterapia.
Vea la sección sobre terapia dirigida para saber más.
Vacunas de tratamiento, las cuales trabajan contra el cáncer al reforzar la reacción de su sistema inmunitario a las células cancerosas. Las vacunas de tratamiento son diferentes de las que ayudan a prevenir enfermedades.
Tipos de inmunoterapia que mejoran la respuesta inmunitaria del cuerpo para combatir el cáncer son:
Citocinas, las cuales son proteínas producidas por las células de su cuerpo. Tienen funciones importantes en las respuestas inmunitarias normales del cuerpo y en la capacidad del sistema inmunitario para responder al cáncer. Los dos tipos principales de citocinas usadas para tratar el cáncer son los interferones y las interleucinas.
Bacilo de Calmette-Guérin, BCG, es una inmunoterapia que se usa para tratar el cáncer de vejiga. Es una forma debilitada de la bacteria que causa la tuberculosis. Cuando se inserta directamente en la vejiga con un catéter, el BCG causa una reacción inmunitaria contra las células cancerosas. También se está estudiando en otros tipos de cáncer.
¿Quién recibe inmunoterapia?
La inmunoterapia no se usa todavía tanto como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Sin embargo, las inmunoterapias han sido aprobadas para tratar a personas con muchos tipos de cáncer. Para aprender acerca de las inmunoterapias que pueden usarse para tratar su cáncer, vea los resúmenes de PDQ® de tratamiento del cáncer en adultos y los resúmenes de tratamiento del cáncer en niños.
Se están estudiando muchas otras inmunoterapias en estudios clínicos, los cuales son estudios de investigación que incluyen a personas. Para encontrar un estudio que puede ser una opción para usted, vea la búsqueda de estudios clínicos.
¿Cómo funciona la inmunoterapia contra el cáncer?

Papel del NCI en la investigación de inmunoterapia
El NCI respalda una amplia gama de investigación para la inmunoterapia, desde ciencia básica hasta estudios clínicos.

Una razón por la que las células cancerosas prosperan es porque son capaces de esconderse del sistema inmunitario. Ciertas inmunoterapias pueden marcar las células cancerosas para facilitar al sistema inmunitario que las encuentre y las destruya. Otras inmunoterapias refuerzan el sistema inmunitario para que funcione mejor contra el cáncer.
Las inmunoterapias pueden causar también reacciones alérgicas graves o hasta mortales. Sin embargo, estas reacciones son raras.
¿Cómo se administra la inmunoterapia?
Las diferentes formas de inmunoterapia pueden administrarse en formas diferentes. Estas son:
Intravenosa (IV)
La inmunoterapia se administra directamente en una vena.
Oral
La inmunoterapia se da en tabletas o cápsulas para tomarse por la boca.
Tópica
La inmunoterapia tiene presentación de crema que usted aplica a su piel. Este tipo de inmunoterapia puede usarse para cáncer de piel muy al principio.
Intravesical
La inmunoterapia se administra directamente en la vejiga.
¿A dónde va a recibir la inmunoterapia?
Usted puede recibir la inmunoterapia en el consultorio del doctor, en una clínica o en la unidad ambulatoria de un hospital. Ambulatoria significa que usted no pasa la noche en el hospital.
¿Con qué frecuencia se recibe la inmunoterapia?
Con qué frecuencia y durante cuánto tiempo recibe usted inmunoterapia depende de:
Su tipo de cáncer y lo avanzado que esté
El tipo de inmunoterapia que reciba
Cómo reaccione su cuerpo al tratamiento
Es posible que reciba tratamiento todos los días, una vez por semana o una vez por mes. Algunas inmunoterapias se dan en ciclos. Un ciclo es un período de tratamiento seguido de un período de descanso. El período de descanso da a su cuerpo la posibilidad de recuperarse, de reaccionar a la inmunoterapia y de producir nuevas células sanas.
Las complicaciones de la inmunoterapia los tumores es enorme, prácticamente toda nuestra biología puede afectarse con esta medicación y en alguna y la alguna ocasión estas complicaciones son graves

¿Cómo se sabe si la inmunoterapia está funcionando?
Usted verá a su doctor con regularidad. El doctor le hará exámenes físicos y le preguntará cómo se siente. Tendrá exámenes médicos, como análisis de sangre y diferentes tipos de exploraciones. Estos exámenes medirán el tamaño de su tumor y vigilarán los cambios en sus análisis de sangre

Ignacio Melero Bermejo (Madrid, 1964)1 es un investigador español, especialista en inmunoterapia. Catedrático de Inmunología de la Universidad de Navarra, investigador principal del CIMA2 y académico correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina.

Tras licenciarse en Medicina por la Universidad de Navarra, realizó la especialidad en Inmunología en el Hospital Universitario de la Princesa (Madrid). Al concluir la especialidad, viajó a Seattle (Estados Unidos), donde trabajó en el instituto de investigación farmacéutica de la compañía Bristol-Myers Squibb junto con los doctores Lieping Chen y Karl E. Hellstrom, entre 1994 y 1998. Allí consiguió la identificación de 4-1BB (CD137) como diana en inmunoterapia del cáncer.3
En 1998 regresó a Pamplona, incorporándose al CIMA y a la Clínica Universidad de Navarra donde dirige un equipo de investigación traslacional que trabaja en estrategias de inmunoterapia del cáncer basadas en terapia celular, terapia génica y anticuerpos monoclonales.4
Sus áreas de investigación actuales se centran en la investigación traslacional de banco a cama con células, genes y estrategias de inmunoterapia contra el cáncer mediadas por anticuerpos monoclonales.5
Desde 2017 trabaja, entre otras investigaciones, en un ensayo clínico en fase I con la primera inmunoterapia desarrollada íntegramente en España. El ensayo trata a varios pacientes con tumores sólidos de mal pronóstico, suministrándoles un tratamiento con BO-112, nombre que recibe el fármaco antitumoral.6 En enero de 2019, se hizo público mediante un comunicado del Hospital Gregorio Marañón, la Clínica Universidad de Navarra y el Hospital Ramón y Cajal, los resultados de este ensayo. El estudio presentado demuestra que la primera inmunoterapia contra el cáncer desarrollada íntegramente en España es segura para los pacientes.7 Además, los datos preliminares indican que BO-112 ha conseguido controlar la enfermedad en el 58% de los casos, reduciendo el tumor en el 17%.8 Mucho antes de que los fármacos de inmunoterapia del cáncer empezaran a curar a pacientes desahuciados y revolucionaran la oncología, Ignacio Melero ya había decidido dedicar su carrera a dirigir las células inmunitarias contra los tumores.
Emprendió este camino, y contribuyó a que avanzara, en un momento en que no había ninguna certeza de adónde llevaría. De si llevaría a la curación de los pacientes, o por lo menos a mejorar los tratamientos del cáncer como esperaba, o de si sería un ejercicio intelectual sin aplicación clínica. “Desde luego, pensábamos que avanzábamos en la buena dirección, pero no sabíamos adónde llegaríamos”, reconoce

Hoy, veinte años más tarde, Ignacio Melero está considerado como el principal referente de la inmunoterapia del cáncer en España.
En el laboratorio de La Princesa, Melero hizo su tesis sobre los linfocitos NK, también llamados células asesinas porque se dedican a matar otras células, entre ellas las tumorales. “Ya tenía claro en aquella época que me quería dedicar al cáncer”, recuerda Melero. Contrariamente a la tradición de la ciencia española de aposentarse en el hospital o universidad en que uno se ha formado, “mis jefes en La Princesa me presionaron para que me marchara; me dijeron que, si quería continuar mi carrera científica, tenía que salir al extranjero”.
Fue un buen consejo. Convenció a su mujer –“y sobre todo a mis suegros”- para marcharse a Seattle (EE.UU.) al laboratorio de Karl Hellstrom en la compañía Bristol-Myers Squibb. “Era la meca de la inmunología. Aunque trabajábamos para la industria, teníamos una gran libertad para investigar. Teníamos la sensación de que estábamos inventando el futuro”.
Pasó allí cuatro años muy productivos, de 1994 a 1998, en los que investigó qué señales necesitan las células inmunitarias para reconocer y destruir las células tumorales. “Abrió un nuevo campo de investigación en inmunología tumoral. En aquella etapa realizó estudios seminales que llevaron a varias empresas biofarmacéuticas a desarrollar nuevos compuestos”, destaca Antoni Ribas, oncólogo de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) y presidente de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer.
De aquellos años en Seattle conserva la amistad y la relación profesional con algunos de los investigadores que han transformado la inmunooncología en los últimos veinte años. Entre ellos, Carl June (que introdujo la terapia con células CAR-T) y Lieping Chen (que descubrió la molécula PD-L1 en la que se basan muchos fármacos de inmunoterapia).
Pero la decisión de BMS de cerrar el laboratorio de Hellstrom en Seattle llevó a una diáspora de aquellos visionarios que pensaban que algún día podrían curar cánceres dirigiendo las células inmunitarias contra células tumorales. Muchos de ellos se reubicaron en otros centros de investigación en Estados Unidos. Melero, tras un breve paso por la sede de BMS en Princeton, recibió una oferta de la Clínica Universidad de Navarra.
“Jesús Prieto, mi antiguo profesor de inmunología, se volvió a cruzar en mi vida”, recuerda. “Me invitó a venir un día a dar un seminario aquí en Pamplona y me dijo que iban a hacer un instituto de investigación”. Aunque no había más que un solar donde ahora se levanta el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, aceptó la oferta.
Desde su regreso a Navarra, Melero se ha convertido en “el número uno de España en su campo y en una figura reconocida internacionalmente”, destaca López-Botet. Antoni Ribas, de UCLA, coincide en que es “uno de los mejores del mundo”. Ha contribuido a mejorar los tratamientos de la inmunoterapia ante distintos tipos de cáncer y “ha conseguido posicionar su programa de Pamplona en la vanguardia de la revolución de la inmunología tumoral”, destaca Ribas.
“Las expectativas de la inmunoterapia son tan altas que todos los días temo que defrauden a los pacientes”, admite Melero. “Pero estamos al principio de la historia. En este momento tenemos tres objetivos. Queremos aprender a combinar fármacos para conseguir una mayor eficacia sin que los efectos secundarios sean intolerables; queremos identificar qué pacientes responderán a la terapia lo antes posible después de iniciar el tratamiento; y queremos comprender por qué el inmunoterapia fracasa en algunos pacientes. Cuando consigamos estos tres objetivos, un porcentaje muy elevado de cánceres podrán beneficiarse de tratamientos que estimulan el sistema inmunitario
10/10/18 15:31 María Pilar Huarte
El Dr. Ignacio Melero, catedrático de Inmunología de la Universidad de Navarra, ha sido nombrado académico correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina de España. El acto de ingreso y entrega de medalla y diploma académico se celebró ayer en la sede de la Corporación. Durante la sesión científica el Dr. Melero, codirector del Servicio de Inmunología de la Clínica Universidad de Navarra e investigador senior del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), impartió la conferencia “Anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes: nuevas herramientas terapéuticas en el tratamiento del cáncer”.

↑ López, Ángeles (14 de marzo de 2016). «’En inmunoterapia, lo mejor está por llegar’». El Mundo (Madrid). Consultado el 9 de enero de 2019.
↑ Ramírez de Castro, N.; Ibarra, R. (1 de octubre de 2018). «El nobel de Medicina premia a los padres del tratamiento estrella del cáncer». ABC (Madrid). Consultado el 9 de enero de 2019.
↑ Redacción (12 de octubre de 2018). «El catedrático Ignacio Melero, académico correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina de España». Agencia Europa Press (Pamplona). Consultado el 9 de enero de 2019.
↑ Redacción ABC Salud (18 de octubre de 2015). ««La inmunoterapia está revolucionando el tratamiento del cáncer»». ABC (Madrid). Consultado el 9 de enero de 2019.
↑ Saltar a:a b «Ignacio Melero, MD, PhD.». Sitc Cancer Immunotherapy Connect (en inglés). [2017]. Consultado el 9 de enero de 2019.
↑ Tolosa, Amparo (23 de febereo de 2017). «Primera inmunoterapia desarrollada íntegramente en España». Genética médica (Madrid). Consultado el 9 de enero de 2018.
↑ Hospital General Universitario Gregorio Marañon, ed. (3 de enero de 2019). «La primera inmunoterapia española contra el cáncer es segura para los pacientes». Madrid. Consultado el 9 de enero de 2019.
↑ Agencia EFE (4 de enero de 2019). «La primera inmunoterapia española controla el cáncer en un 58% de casos». Diario de Navarra (Pamplona). p. 25.

29 septiembre 2019

Nuevos fármacos contra el cáncer de ovario

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:07


Dos células inmunitarias (las esferas de la derecha de la foto) atacan una célula tumoral (Getty)

Es un placer encontrar noticias medicas actuales en la vanguardia.
Con información clara y breve, dándonos alegría por los nuevos y continuos avances en oncología.
Un nuevo tipo de fármacos abre la vía a cronificar el cáncer de ovario en numerosas pacientes, y posiblemente a curarlo en algunos casos, incluso cuando se diagnostica en fases avanzadas y ya ha causado metástasis, según tres grandes ensayos clínicos presentados ayer en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus iniciales en inglés) que se celebra en Barcelona.
“Después de décadas estudiando diferentes estrategias con la quimioterapia, esta es la primera vez que conseguimos una supervivencia larga sin enfermedad. Es un avance enorme para pacientes que hasta ahora tenían mal pronóstico”, valora Ana Oaknin, especialista en cáncer de ovario del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO), que ayer analizó los resultados de los estudios en la sesión principal del congreso –el llamado Simposio Presidencial-.
“En los 25 años que llevo dedicándome al cáncer de ovario, nunca había visto nada igual. Estos fármacos cambiarán completamente la perspectiva para las pacientes”, coincide Antonio González Martín, oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra, que ha dirigido uno de los ensayos clínicos y ha participado en otro.
Con más de 3.500 casos diagnosticados al año en España, el cáncer de ovario es el sexto que más muertes causa en la población femenina, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). El tumor no suele causar síntomas en sus fases iniciales, por lo que la mayoría de casos se diagnostican cuando la enfermedad ya está avanzada. Aunque el primer tratamiento de quimioterapia suele ser eficaz, es frecuente que el cáncer reaparezca antes de dos años. Cuanto más tarde en reaparecer, más probable es que las pacientes respondan a nuevos tratamientos.
Los nuevos fármacos inhiben una enzima llamada PARP, que las células utilizan para reparar su ADN. Dado que las células tumorales se dividen con rapidez, y que acumulan alteraciones en el ADN en cada división, recurren a mecanismos de reparación como la enzima PARP. Se estima que el 50% de los cánceres de ovario, y un porcentaje inferior de otros tumores, dependen de esta enzima. Al inhibirla, por lo tanto, las células tumorales mueren al no poder reparar su ADN.
En los tres ensayos clínicos presentados ayer, en los que han participado un total de 2.679 pacientes, se ha complementado el tratamiento inicial de quimioterapia con un inhibidor de PARP, que se toma por vía oral. En los tres se ha registrado un aumento notable de la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes con tumores que dependen de PARP.
Pacientes que tenían mal pronóstico están libres de enfermedad cuatro años después
En el estudio PAOLA, en el que se ha ensayado el fármaco olaparib, la mitad de las pacientes que tenían una alteración genética determinada que las hacía depender de PARP seguían libres de cáncer tres años después del tratamiento. En el grupo placebo, que no recibió olaparib, la mitad había recaído antes de 16 meses.
Los resultados han sido similares para el estudio VELIA (en el que se ha ensayado el veliparib) y para el PRIMA (el que ha dirigido Antonio González Martín, en el que se ha ensayado el niraparib). Estos dos últimos estudios se publicaron también ayer online en la revista The New England Journal of Medicine .
Dado que los estudios se iniciaron hace unos cuatro años, “aún nos falta perspectiva para conocer la eficacia de los inhibidores de PARP a largo plazo”, señala Ana Oaknin. “Tenemos pacientes que terminaron el tratamiento hace dos años y que no tienen ningún rastro detectable de células tumorales; tal vez con las nuevas terapias podamos curar a las pacientes, algo que era impensable hace cinco años”.
Antonio González Martín, oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra que ha dirigido uno de los ensayos clínicos presentados en el congreso (CUN)
“Los datos preliminares que tenemos hasta ahora indican que para algunas pacientes podemos conseguir una supervivencia libre de progresión tan larga que lo llamemos curación”, coincide Antonio González Martín.
Los datos presentados ayer no aclaran si alguno de los tres fármacos es mejor que los demás ni cuál es la mejor manera de combinarlos con la quimioterapia. “Los resultados no son comparables porque los diseños de los estudios son diferentes”, advierte Oaknin.
Así, en el estudio VELIA el inhibidor de PARP se ha administrado desde el principio en combinación con la quimioterapia, mientras que en los otros se ha administrado primero la quimioterapia. En el estudio PAOLA –pero no en los otros dos- se ha administrado en combinación con otro fármaco que impide que el tumor forme sus propios vasos sanguíneos.
Los inhibidores de PARP impiden que las células tumorales puedan reparar su ADN
En cualquier caso, “el mensaje es el mismo en los tres estudios; los inhibidores de PARP abren una nueva etapa en el tratamiento del cáncer de ovario”, señala Oaknin. “Ahora hay que determinar cuál es la mejor manera de utilizarlos a partir de los datos que tenemos”.
Más allá del cáncer de ovario, los inhibidores de PARP podrían ser útiles para otros tumores que dependen de los mecanismos de reparación del ADN. Estos incluyen –entre otros- todos los que tienen mutaciones en los genes BRCA, como algunos de los de próstata, páncreas y pulmón. “El cáncer de ovario puede ser una buena plataforma de aprendizaje para el uso de estos fármacos”, señala Fernández Martín, quien advierte que “es demasiado pronto para saber si tendrán la misma eficacia en otros tipos de tumor”.
Tenemos para elegir, lo que Baselgas llamabado tratamiento de los tumores a la carta
Referencias
JOSEP CORBELLA
28/09/2019 19:27Actualizado a29/09/2019 18:38
ANA OAKNIN Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO)

Antonio González Martín, en el que se ha ensayado el niraparib). Estos dos últimos estudios se publicaron también ayer online en la revista The New England Journal of Medicine .
PAOLA, ha ensayado el fármaco olaparib

28 septiembre 2019

INFLAMACIÓN CRÓNICA Y CANCER

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 14:00

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Recreación de una célula cancerígena en softward 3D (vitanovski / Getty)
Si pudiéramos evitar la inflamación crónica, lo tendríamos más fácil en el tratamiento del cáncer .
Durante mucho tiempo hemos creído que el sistema nervioso es el principal asesor del ser humano y no es que ahora lo neguemos, sino que observamos que el sistema inmunitario es tan necesario y útil como a veces inútil, pero que regulan todo en los procesos de reparación.
El estudio demuestra que una proteína llamada ZEB1 promueve la progresión de inflación hacia el cáncer. Esto no es novedoso aunque si, gratificante.
El estudio lo ha realizado el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer
El IDIBAPS es un consorcio público formado por la Generalitat, el Hospital Clínic de Barcelona, la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC, como centro asociado. Estudios anteriores del grupo de investigadores habían demostrado que el aumento descontrolado de la proteína ZEB1 contribuye al desarrollo de diferentes tipos de tumor pero se desconocía su papel en la inflamación.
El trabajo demuestra que, durante la inflamación, ZEB1 no solo promueve lesiones en el ADN de la célula, sino que también impide la reparación de estas lesiones a través de la inhibición de una enzima llamada MPG. “Nuestro organismo es capaz de auto-reparar las lesiones que continuamente se producen en el ADN. Este estudio demuestra que la proteína ZEB1 inhibe estos mecanismos de auto-reparación”, ha explicado la científica Lidia Sánchez-Moral.
El trabajo que copio continuación, interesantísimo, pero esperado. Muestra una de las señales de la inflamación crónica que induce al tumor.
El tumor comprime estructuras vitales y altera el funcionamiento de vísceras vitales . Y cuando encuentra la circulación apropiada emigra a otros lugares y aparecen las metástasis.
En este estudio también han participado miembros de los Servicios de Gastroenterología y Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona, de los hospitales Ramón y Cajal y Gregorio Marañón, de Madrid, y de la Universidad de Louisville (Estados Unidos). La Fundación La Marató de TV3 y la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación de la Generalitat han colaborado en la financiación del trabajo.
Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han identificado un mecanismo por el que la inflamación crónica de algunos tejidos, como hígado, páncreas o colon, puede dar lugar a un tumor. El estudio, publicado en la revista Gut, demuestra que una proteína llamada ZEB1 promueve la progresión de inflación hacia el cáncer.
Los investigadores han considerado que este trabajo puede permitir abrir nuevas estrategias en el tratamiento de la colitis ulcerosa, así como otras enfermedades inflamatorias crónicas que son factores de riesgo para el desarrollo de tumores, como la pancreatitis o hepatitis crónica.
Los investigadores han encontrado que ZEB1 produce inflamación en las células intestinales que contribuye a su posterior transformación en células cancerosas
Los primeros firmantes del trabajo son Oriol de Barrios y Lidia Sánchez-Moral, expertos en cáncer colorrectal, y Marlies Cortés, experta en inmunología de la inflamación, del grupo Regulación transcripcional de la expresión génica del IDIBAPS.
No obstante hace falta alguien con una idea original, que lo vea todo en conjunto y parta desde cero
No obstante nuestra torpe inteligencia necesita conocer estos pasos para obtener la fórmula que prefería Stephen Hawking. Conocer las fórmula de cómo funciona el mundo.
Por su parte, la doctora Marlies Cortés ha precisado que “el trabajo constata que las lesiones en el ADN causadas por ZEB1 estimulan a los macrófagos, un tipo de células de nuestro sistema inmunitario, para que produzcan un ambiente inflamatorio formando así un círculo vicioso entre inflamación y cáncer”.
Pues bien: cada uno de estos pasos esta guiado por una proteína. De forma que corre de todos estos pasos y bloquear todas estas señales se hace infinito.
Si tuviéramos que hacer un algoritmo sobre cómo nace y se desarrolla alcancer. Primero sería fácil, pero jugando a imaginar, como en primer lugar pondríamos una alteración genómica, congénita o adquirida y a partir de aquí la célula empieza a multiplicarse de una manera anormal. Ya tenemos un cáncer pero a partir de aquí múltiples condicionamientos bioquímicos hacen : que el tumor crezca más más o menos rápido y en ella intervienen múltiples factores el aumento o del metabolismo de la célula tumoral, conduce a su vez a un estado de desnutrición .
Usando muestras de pacientes de colitis ulcerosa (una enfermedad inflamatoria del colon y recto) y modelos experimentales de ratón, los investigadores han encontrado que ZEB1 produce inflamación en las células intestinales que contribuye a su posterior transformación en células cancerosas.

21 septiembre 2019

VACUNAS CONTRA EL GLIOBLASTOMA

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 13:25

Mi amigo Frank Martínez, al que conozco desde hace varios años siempre me complace con sus investigaciones que van más allá de la cirugía, o que no se contentan sólo con la cirugía. Las veces que tengo ocasión de hablar con el , estamos de acuerdo en que el neurocirujano debe ir más allá de la cirugía. Esta es imprescindible, pero no suficiente y la colaboración con otros equipos de investigadores, es muy necesaria, pues nuestro cerebro no puede hacer muchas cosas al mismo tiempo.
Durante muchos años operando glioblastomas, el desespero era la rutina.
Tras extirpar todo lo posible del tumor y agregar, radioterapia y quimioterapia la supervivencia no era demasiada.
Los cantos de desesperanza, no sirven para nada sólo para ser infeliz. Cuando la gente joven no atadas a rutinas, se montan en el carro de la evolución, empezamos a ver la luz.
Estamos interpretando al organismo, que utilizá la inmunidad para defenderse Y esto es lo que busca FRAN
Utilizar medios tan antiguos como las vacunas para curar los tumores maligno gliales del cerebro.
La vacuna ha dado sus resultados en sus trabajos, la respuesta tras la vacuna de forma continuada contra el tumor, es validad y útil ya. No obstante será preciso perfeccionar el antígeno desencadenante de la reacción contra el tumor.
En mi opinión lo más válido de este trabajo fue detectar antígenos concretos contra el tumor.
Voy a copiar y resumir el trabajo de Fran y todo el equipo de Oncologia del valle de Hebrón para hacer una vacuna contra el Glioblastoma.que pública SANDRA PULIDO EN GacetaMedicaCom Madrid 04 ene 2019 – 12:50 h
El estudio internacional Gapvac 101 en fase 1, en el que ha participado el Hospital Vall d’Hebron, muestra la viabilidad de una terapia personalizada contra un tumor cerebral que actualmente cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo.
El estudio se dividió en dos fases en los que los pacientes recibieron dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. La primera, Apvac1, era activamente personalizada y estaba dirigida a antígenos no mutados.
“En la fase preclínica lo que se hizo fue comprobar si éramos capaces de producir este tipo de vacunas personalizadas en un grupo de pacientes que se habían operado de glioblastoma. Analizamos las mutaciones de los tumores que eran comunes en todos los pacientes, seleccionando las más inmunogénicas, y se crearon vacunas ‘genéricas’ que eran comunes a todos los pacientes” explica a GM Francisco Martínez-Ricarte, jefe del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía (Uninn) del Vall ‘d Hebron Institut Recerca (VHIR).
La segunda vacuna, Apvac2, se dirigía preferentemente contra neoantígenos.
“Una vez que vimos que éramos capaces detectar antígenos concretos se pasó a la fase clínica” continúa el investigador. “Al inicio de la quimioterapia empezaron las vacunas genéricas, aquellas que habían salido del pull de la fase preclínica, y luego a partir del tercer mes empezamos con la vacuna del paciente”, afirma Martínez-Ricarte quien especifica “vacunas contra los antígenos más inmunogénicos de ese paciente, es lo que llamamos medicina personalizada”, añade. Las composiciones de las vacunas eran totalmente personalizadas para cada paciente en función del análisis del transcriptoma, el inmunopeptidoma y el mutanoma de los tumores del individuo y, en el caso del APVAC1, también se basaron en la capacidad de cada paciente para desarrollar una respuesta inmunitaria. Las dos vacunas mostraron una seguridad y una inmunogenicidad favorables.
“Lo que se vio es que en los pacientes se generaba una respuesta inmunitaria persistente. La clave de este estudio es que es la primera vez que se trata un tumor cerebral con vacunas hechas contra el tumor de este paciente” puntualiza el investigador quien también detalla que “hay que tener en cuenta que los glioblastomas son diferentes enfermedades, y desde el punto de vista inmunológico no todos son iguales. Por lo que hay que intentar individualizar los tratamientos y tratar a cada paciente acorde al tumor que tenga”.
La vida media de los pacientes que participaron en Gapvac 101 fue de 29 meses cuando la vida media de estos pacientes es de 15 meses.
“Este proceso ha sido tan complejo porque nunca antes se había hecho. Una vez que la tecnología avance, la idea es que se pueda sintetizar la vacuna en un tiempo más corto. La tecnología que hemos usado ha habido que crearla para este estudio. De hecho, la fase preclínica nos valió para ver si se podía llevar a cabo”, concluye el experto.
Actualmente el tratamiento estándar para abordar el glioblastoma se compone de cirugía, radioterapia y temozolomide (Temodal, MSD).
Concluyendo, amigo Fran de nuevo enhorabuena a ti y todos los oncólogos del Valle, por la eficacia y nuevo camino contra este malvado tumor.
SANDRA PULIDO EN GacetaMedicaCom Madrid 04 ene 2019 –

19 septiembre 2019

Inmunoterapia la disparidad de las respuestas

Filed under: General,INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 18:23

Tratando el cáncer: la lucha contra las resistencias

El papel de nuestras defensas contra el cáncer se conoce desde finales del siglo XIX, pero ha sido en los últimos años cuando la inmunoterapia se ha consolidado como la nueva gran esperanza contra esta patología.
El sistema inmunitario está constantemente vigilando la aparición de presencias extrañas. Las mutaciones que un tumor origina en las células que lo componen, lo hacen diferente al resto de células que lo soportan e inmediatamente las defensas intentan eliminarlo. Pero esto no es siempre efectivo, porque el cáncer trata de pasar desapercibido. Y se cubre así de una especie de capa de invisibilidad. Para ello disponen en su superficie de moléculas como la llamada PD-L1 que cuando se unen a sus complementarias anulan la acción de los linfocitos del sistema de defensa,.
A partir de entonces se han creado fármacos que son inhibidores del punto de control inmunitario, son anticuerpos que bloquean esta capacidad tumoral.
Y han sido eficaces en el melanoma, y también parecen actuar en tumores como los de pulmón y riñón.
Pero hay otro tipo de tumores en los que no funcionan, sin que todavía conozcamos la razón .El doctor Michael Karin, profesor de Microbiología en la Universidad de California, estudia este tipo de terapia en tumores como los de próstata, hígado o páncreas.
El uso la quimioterapia puede ayudar a reconocerlo. Esta teoría se basa, en parte, en que la quimioterapia provoca la muerte de una gran cantidad de células tumorales y al destruirlas hace que muchas de sus sustancias extrañas se liberen, facilitando que las defensas puedan encontrarlo. Pero en ocasiones sucede algo paradójico. Como explicó Karin: “Suena increíble, pero algunos linfocitos B (los linfocitos que producen anticuerpos) pueden inhibir la lucha que ejercen los linfocitos T contra el tumor provocada por la quimioterapia”. Estos linfocitos rebeldes parecen ejercer su acción a través precisamente de la molécula PD-L1 (la capa de invisibilidad), por lo que “una combinación de quimioterapia e inmunoterapia, si se administran al mismo tiempo, podría ser útil en este tipo de tumores.

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Otra forma de estimular al sistema inmunitario contra el cáncer son las vacunas. Aunque son una promesa desde hace años, apenas se ha aprobado una contra el cáncer de próstata y su eficacia es más bien escasa. Pero hay nuevas estrategias que buscan aumentar exponencialmente su fuerza diseñando vacunas absolutamente personalizadas a base de buscar las mutaciones presentes en cada uno de los tumores para determinar aquellas que con más probabilidad van a desatar una fuerte reacción del sistema de defensa. En ello trabaja el grupo de Sebastian Kreiter, director del Immune Therapy Development Center (TRON) en la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, y fruto de sus investigaciones han iniciado ya un ensayo clínico de una vacuna personalizada en pacientes con melanoma.
Y hay incluso otra para el abordaje de la quimioterapia. Se trata de usar virus oncolíticos, virus en principio inofensivos que ataquen de forma selectiva a las células tumorales. En ello trabaja el grupo de Ramón Alemany, líder del Centro de Viroterapia en el ICO. “Se busca que la lucha contra el tumor sea a través del virus, pero que este también facilite la acción del sistema inmunitario”. De alguna forma sería algo similar al papel de la quimioterapia, que al destruir células tumorales se las enseña al mismo tiempo a las defensas. Pero no es sencillo, porque en muchos casos los virus no llegan en cantidades adecuadas y porque las defensas tienden a atacar más al virus que al propio tumor. Por eso se trabaja en soluciones. Algunas de ellas: incubar de formas especiales los virus para ocultarlos del sistema inmunitario o insertar partes del tumor en la cubierta del virus para que ataque a ambos a la vez.
De una u otra forma, el futuro parece pasar en buena medida por la inmunoterapia, aunque no en exclusiva , “en muchos casos, el tratamiento del cáncer pasará seguramente por una combinación de terapia inmune y de medicina de precisión sobre dianas moleculares”.

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras”, destaca el experto.
‘El gran misterio’
Uno de los grandes avances se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo
Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal
Dra. Consuelo Díaz Romero
El
Lo N no puede ser o John lo
vamos a hablar sobre los efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento de las neoplasias de tubo digestivo.
Sin lugar a dudas, la inmunoterapia inició en algunos otros tumores sólidos, no obstante, en el área de tumores gastrointestinales también hemos visto el beneficio de esta importante área de efectividad terapéutica. Entre algunos tumores en los que hemos observado beneficio de sobrevida, sin duda se encuentra el cáncer gástrico, cáncer de la unión esofagogástrica; con los estudios KEYNOTE-059 y Checkmate-032, una de las áreas que ha cobrado importancia en el beneficio de los pacientes a quienes se dio tratamiento en primera línea incluye a los pacientes con hepatocarcinoma; de hecho, algunas indicaciones fueron aprobadas en el año 2017; varios tumores con inestabilidad microsatelital, como los tumores de cáncer gástrico y cáncer de colon, pueden ser una indicación de inmunoterapia.
Sin embargo, como todo tratamiento nuevo, nos enfrentamos a situaciones de cuidado, en este caso los efectos secundarios que se llegan a producir. Dentro de las principales toxicidades a las que debemos dar seguimiento en estos enfermos, que pueden presentarse incluso en los primeros dos ciclos de tratamiento, generalmente tenemos las toxicidades a nivel pulmonar y la presencia de neumonitis; en esta área también específica, los efectos gastrointestinales, entre ellos el aumento de transmaminasas, que puede estar presente hasta en 8%, la diarrea, la deshidratación y la anemia.
Cabe destacar que en el estudio KEYNOTE-059, que incluyó tratamiento en combinación con quimioterapia, las tasas de toxicidad no aumentaron con respecto a los pacientes que únicamente recibieron el anticuerpo antiPLD1, a excepción de la deshidratación. Esto también va aunado a los efectos propios de los fármacos citotóxicos.
Algunos otros efectos importantes son los efectos a nivel endocrino, hipofisario y tiroideo, para lo cual creo que todo paciente debe ser seleccionado y monitoreado de forma adecuada para que el beneficio sobrepase los riesgos que lleva esta terapia.

Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras *.
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Uno de los grandes avances que se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo

Bibliografía.
Lega Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca. José Pichel Andrés. Salamanca 18 septiembre, Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal. Dra. Consuelo Díaz Romero 2019

3 septiembre 2019

INMUNOTERAPIA CONTRA EL CANCER

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:46

La inmunoterapia, también denominada terapia biológica, es un tipo de tratamiento para el cáncer que estimula las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Utiliza sustancias producidas por el cuerpo o fabricadas en un laboratorio para mejorar o restaurar la función del sistema inmunitario. La inmunoterapia puede actuar:
Al detener o retrasar el crecimiento de las células cancerosas.
Al impedir que el cáncer se disemine a otras partes del cuerpo.
Al ayudar al sistema inmunitario para que funcione mejor a la hora de destruir las células cancerosas.
Existen varios tipos de inmunoterapia, incluidos los siguientes:
Anticuerpos monoclonales y terapias agnósticas del tumor.
Inmunoterapias no específicas.
Terapia con virus oncolíticos.
Terapia con células T.
Vacunas contra el cáncer.
Anticuerpos monoclonales y terapias agnósticas del tumor
Cuando el sistema inmunitario del cuerpo detecta algo nocivo, produce anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas que combaten las infecciones.
Los anticuerpos monoclonales son un tipo específico de terapia que se fabrica en un laboratorio. Se pueden utilizar de diversas maneras. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden usar como terapia dirigida para bloquear una proteína anormal en una célula cancerosa.
Los anticuerpos monoclonales también se pueden utilizar como una inmunoterapia. Por ejemplo, algunos anticuerpos monoclonales atacan a proteínas específicas de las células cancerosas. Estos señalan las células para que el sistema inmunitario pueda encontrarlas y destruirlas.
Otros tipos de anticuerpos funcionan liberando los frenos del sistema inmunitario a fin de que este pueda destruir las células cancerosas. Las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4 son cruciales para la capacidad del sistema inmunitario de controlar el crecimiento del cáncer. Estas vías a menudo se denominan puntos de control inmunitarios (inmune checkpoints). Muchos tipos de cáncer utilizan estas vías para evadir el sistema inmunitario. El sistema inmunitario responde al cáncer bloqueando estas vías con anticuerpos específicos denominados inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Una vez que el sistema inmunitario es capaz de encontrar el cáncer y responder a este, puede detener o desacelerar el crecimiento del cáncer.
Los siguientes son ejemplos de inhibidores de los puntos de control inmunitario:
Ipilimumab (Yervoy).
Nivolumab (Opdivo).
Pembrolizumab (Keytruda).
Atezolizumab (Tecentriq).
Avelumab (Bavencio).
Durvalumab (Imfinzi).

Una serie de ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales se encuentran en curso para diversos tipos de cáncer. Si bien muchos puntos de control inmunitarios están aprobados para cánceres específicos, algunos se usan para tratar tumores en cualquier parte del cuerpo centrándose en un cambio genético específico. Estos se denominan “tratamientos agnósticos del tumor”. Por ejemplo, el pembrolizumab ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) para tratar tumores metastásicos o tumores que no se pueden tratar con cirugía. Estos tumores también deben tener cambios genéticos específicos llamados inestabilidad de microsatélites alta (Microsatellite Instability-High, MSI-H) o deficiencia en la reparación del ADN defectuoso (DNA Mismatch Repair, dMMR). Los tumores que tienen MSI-H o dMMR no reparan muy bien el daño en su ADN. Esto significa que a menudo desarrollan muchas mutaciones o cambios en su ADN. Estos cambios hacen que sea más fácil para las células inmunitarias encontrar y atacar el tumor.
El nivolumab es un fármaco similar que ha sido aprobado para tratar el cáncer colorrectal metastásico con MSI-H o dMMR cuando la quimioterapia no funciona. Obtenga más información sobre los tratamientos agnósticos del tumor (en inglés).
Los efectos secundarios del tratamiento con anticuerpos monoclonales dependen del propósito del fármaco. Por ejemplo, los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales usados para la terapia dirigida son diferentes de los que se usan para la inmunoterapia. Los efectos secundarios de los inhibidores de puntos de control inmunitarios podrían incluir efectos secundarios similares a los de una reacción alérgica.
Inmunoterapias no específicas
Al igual que los anticuerpos monoclonales, las inmunoterapias no específicas también ayudan a que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas. La mayoría de las inmunoterapias no específicas se administran después o al mismo tiempo que otros tratamientos para el cáncer, por ejemplo, la quimioterapia o la radioterapia. Sin embargo, las inmunoterapias no específicas se administran como el principal tratamiento del cáncer.
Las dos inmunoterapias no específicas que se usan con más frecuencia son las siguientes:
Interferones. Los interferones ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer y pueden desacelerar el crecimiento de las células cancerosas. Un tipo de interferón elaborado en un laboratorio se llama interferón alfa (Roferon-A [2a], Intron A [2b], Alferon [2a]). Este es el tipo de interferón que se usa con más frecuencia en el tratamiento del cáncer. Los efectos secundarios del tratamiento con interferón pueden incluir síntomas similares a los de gripe, un mayor riesgo de infecciones, erupciones cutáneas y cabello fino.
Interleuquinas. Las interleuquinas ayudan al sistema inmunitario a producir células para combatir el cáncer. Una interleuquina elaborada en un laboratorio se llama interleuquina-2, IL-2, o aldesleuquina (Proleukin). Se utiliza para tratar el cáncer de riñón y el cáncer de piel (en inglés), incluido el melanoma (en inglés). Los efectos secundarios frecuentes del tratamiento con IL-2 incluyen aumento de peso y presión arterial baja. Algunas personas también pueden experimentar síntomas similares a los de la gripe.
Terapia con virus oncolíticos
La terapia con virus oncolíticos usa virus genéticamente modificados para matar células cancerosas. Primero, el médico inyecta un virus en el tumor. Luego, el virus ingresa en las células cancerosas y se reproduce. Como resultado, las células explotan y mueren. A medida que las células mueren, liberan sustancias específicas denominadas antígenos. Esto provoca que el sistema inmunitario del paciente se dirija a todas las células cancerosas del cuerpo que tengan esos mismos antígenos. El virus no ingresa en las células sanas.
En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó la primera terapia con virus oncolíticos para tratar melanomas. El virus usado en el tratamiento se denomina talimogén laherparepvec (Imlygic) o T-VEC. El virus es una versión genéticamente modificada del virus del herpes simple que causa herpes labiales. El médico puede inyectar T-VEC directamente en las áreas de melanoma que un cirujano no puede extirpar. Las personas reciben una serie de inyecciones hasta que no queda ninguna área de melanoma. Los efectos secundarios pueden incluir los siguientes:
Fatiga.
Fiebre.
Escalofríos.
Náuseas.
Síntomas similares a los de la gripe.
Dolor en el lugar de la inyección.
Los investigadores están analizando otros virus oncolíticos para diferentes tipos de cáncer en ensayos clínicos. También están evaluando los virus en combinación con otros tratamientos, como la quimioterapia.
Terapia con células T
Las células T son células inmunitarias que combaten la infección. En la terapia con células T, algunas células T se quitan de la sangre del paciente. Luego, estas células se modifican en un laboratorio para que tengan proteínas específicas denominadas receptores. Los receptores permiten que las células T reconozcan las células cancerosas. Las células T modificadas se cultivan en el laboratorio y se regresan al cuerpo del paciente. Una vez ahí, salen y destruyen las células cancerosas. Este tipo de terapia se denomina terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (Chimeric Antigen Receptor, CAR).
El uso de las células T para terapia con CAR ha sido muy eficaz en el tratamiento de determinados cánceres de la sangre. Los investigadores aún están estudiando esta y otras maneras de modificar las células T para tratar el cáncer.
Vacunas contra el cáncer
Una vacuna contra el cáncer (en inglés) es otro método usado para ayudar al cuerpo a combatir la enfermedad. Una vacuna expone al sistema inmunitario a un antígeno. Esto provoca que el sistema inmunitario reconozca y destruya ese antígeno o los materiales relacionados. Existen 2 tipos de vacunas contra el cáncer: vacunas para prevención y vacunas para tratamiento.
Los ejemplos anteriores no incluyen todos los tipos de tratamientos de inmunoterapia. Los investigadores están estudiando muchos fármacos nuevos. Puede obtener más información sobre la inmunoterapia en cada sección específica de cáncer en Cancer.Net. Consulte las páginas Tipos de tratamiento y Últimas investigaciones. También puede obtener información en inglés sobre las últimas investigaciones sobre inmunoterapia en el blog de Cancer.Net.

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