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6 Julio 2017

NUEVO TIPO DE VACUNA CONTRA EL CÁNCER

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:22

nueva-vacuna-contra-el-cancer

Siempre me impresiona la capacidad de divulgación de nuestros días.
Este trabajo aparece para todo tipo de lector en LA VANGUARDIA, junto a otros tres periodicos y la verdad es que es alentador
De forma que simplemente me atrevo a transcribirlo
• El producto se personaliza para cada paciente según las mutaciones del tumor
Los análisis genómicos –aquí, en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron– permiten identificar antígenos para estimular la inmunidad (Mané Espinosa)
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JOSEP CORBELLA, Barcelona
06/07/2017 01:32 | Actualizado a 06/07/2017 08:20
Un nuevo tipo de vacunas para tratar el cáncer ha obtenido resultados positivos en los dos primeros ensayos clínicos que las han probado en personas.
Las vacunas, que son personalizadas para cada paciente, se han ensayado hasta ahora en 19 voluntarios que tenían melanomas avanzados. Quince de ellos están aparentemente libres de cáncer entre 13 y 32 meses después de haber recibido las vacunas, según los resultados presentados ayer en la edición electrónica de la revista científica Nature.
La investigación se basa en que las células tumorales tienen mutaciones genéticas que dan lugar a proteínas anómalas llamadas neoantígenos. Estas proteínas, que son características de cada tumor y por lo tanto diferentes para cada paciente, no se encuentran en las células sanas.

Nuevas vacunas contra el cáncer (Anna Monell)
El sistema inmunitario es capaz de reconocerlas y de atacar aquellas células que las tengan. Por lo tanto, si se ayuda al sistema inmunitario a reconocer y atacar los neoantígenos con una vacuna, se podrían eliminar células cancerosas sin dañar las sanas.
Esta idea ha sido desarrollada de manera independiente por dos equipos de investigación, uno liderado por el hospital oncológico Dana Farber de Boston y la Escuela de Medicina de Harvard (EE.UU.) y el otro por la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (Alemania). Ambos han desarrollado vacunas similares, las han ensayado por primera vez en pacientes y han obtenido resultados parecidos.
Estos resultados “demuestran que se puede producir una vacuna personalizada, adaptada al tumor de un paciente, y generar respuestas inmunitarias específicas contra el tumor”, concluye el equipo de Estados Unidos en Nature.
Sólo se ha ensayado en 19 enfermos; quince de ellos no tienen rastro de células tumorales
Los investigadores advierten que estos primeros ensayos clínicos no estaban diseñados para evaluar la eficacia de las vacunas, sino únicamente para explorar si representan una línea de trabajo prometedora. Son estudios llamados de “prueba de principio” porque exploran si el principio en que se basan las vacunas es viable.
“Se trata de estudios iniciales”, informa Antoni Ribas, especialista en melanoma de la Universidad de California en Los Ángeles y pionero en el uso de fármacos de inmunoterapia, que no ha participado en esta investigación pero que colabora con el equipo de Boston. “Los próximos estudios requerirán muchos más pacientes para demostrar si la vacuna es lo bastante potente para inmunizar contra el cáncer y para inducir respuestas en los tumores”.
Pero tras los buenos resultados obtenidos hasta ahora, ya se han puesto en marcha estos nuevos estudios con grupos más amplios de pacientes, informan por correo electrónico Patrick Ott y Catherine Wu, primer autor y directora de la investigación del equipo de Boston. Una prueba de las esperanzas depositadas en esta línea de investigación es que tanto el equipo de EE.UU. como el de Alemania han creado compañías de biotecnología para desarrollar las vacunas.
Son necesarios estudios con más personas para confirmar la eficacia y seguridad de la técnica
Aunque por ahora este nuevo tipo de vacuna sólo se ha estudiado en pacientes con melanoma –el tipo más grave de cáncer de piel–, los investigadores sostienen que también debería ser eficaz contra otros tumores.
En Estados Unidos hay un ensayo clínico en curso en el que se ha empezado a administrar la vacuna –en combinación con fármacos de inmunoterapia– a personas con cáncer de pulmón o de vejiga, informan Patrick Ott y Catherine Wu. En los próximos meses, los ensayos se extenderán al cáncer de riñón, un tipo de leucemia y linfomas.
La decisión de empezar por el melanoma se explica porque es un tipo de cáncer que suele presentar una gran cantidad de mutaciones genéticas, y por lo tanto de neoantígenos, causadas por la exposición de la piel a la radiación solar. También cánceres causados por el tabaco como la mayoría de los de pulmón y de vejiga tienen un gran número de mutaciones y son buenos candidatos a ser controlados por el sistema inmunitario.
La inmunización sólo se ha probado por ahora en enfermos con melanoma
Tanto en el ensayo clínico de EE.UU. como en el de Alemania se ha ofrecido la vacuna a pacientes con melanomas que se habían extendido a ganglios linfáticos o causado metástasis. Eran, en todos los casos, tumores de mal pronóstico.
Los investigadores han recurrido a técnicas de secuenciación masiva desarrolladas en los últimos años para identificar los neoantígenos característicos de cada tumor. Han recurrido también a recientes avances en inteligencia artificial para identificar cuáles de estos antígenos son mejores candidatos para estimular una respuesta efectiva del sistema inmunitario. Con esta información, han elaborado vacunas personalizadas para cada paciente que contenían hasta veinte neoantígenos distintos.
En los seis pacientes tratados en EE.UU. y en los trece de Alemania se ha observado que la vacunación suscita una respuesta inmunitaria contra una parte de los neoantígenos de las células tumorales. En ningún caso se han registrado efectos secundarios relevantes.
Se harán estudios con tumores de pulmón, vejiga, riñón, linfomas y un tipo de leucemia
Un detalle importante es que se han activado tanto las células inmunitarias capaces de destruir directamente células del cáncer (o linfocitos T CD8+) como aquellas que contribuyen de manera indirecta a destruirlas (o linfocitos T CD4+). Ambas son necesarias para que el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer sea eficaz.
Dado que los pacientes habían sido operados para extirpar el melanoma antes de recibir la vacuna, no es posible saber cuáles de ellos siguen libres de cáncer gracias a la cirugía y cuáles, gracias a la inmunización. Pero, dado que tenían melanomas avanzados, gran parte de ellos estaban destinados a desarrollar metástasis que por ahora no han aparecido, lo cual sugiere que las vacunas tienen eficacia.
“Si los resultados de los próximos estudios son positivos, una vacuna personalizada tiene el potencial de ser aplicada a cualquier cáncer que tenga suficientes neoantígenos”, señalan Patrick Ott y Catherine Wu. “Pensamos que esta estrategia puede funcionar también en cánceres que tienen pocas mutaciones”.
“Esperamos que sea asequible”
Si las vacunas personalizadas para tratar el cáncer confirman que son eficaces y seguras en próximos ensayos clínicos, el coste podría convertirse en un obstáculo para que el tratamiento sea accesible a todos los pacientes que se beneficiarían de él, admiten los investigadores Patrick Ott y Catherine Wu, de la Escuela de Medicina de Harvard. Obtener cada vacuna requiere en estos momentos unos tres meses de producción en los que deben utilizarse varias tecnologías costosas. Estas tecnologías incluyen técnicas de secuenciación masiva de ADN, programas de inteligencia artificial para identificar la composición óptima de la vacuna para cada paciente; o técnicas de síntesis química para producir las complejas moléculas que formarán cada vacuna. En el caso de la vacuna desarrollada por el equipo de Harvard, por ejemplo, cada vacuna se construye con veinte neoantígenos de cada paciente que se ensamblan en una misma molécula. Pero, del mismo modo que el coste de secuenciar genomas se ha reducido drásticamente en los últimos años, “esperamos que la estrategia de vacunas personalizadas sea asequible en la medida en que se pueden conseguir economías de escala sustanciales si la generación de vacunas se realiza en grandes cantidades”, señalan Ott y Wu.

VACUNAS CONTRA EL CANCER

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:09

Vacunas contra el cáncer
Todos soñamos con que se pueda obtener una vacuna eficaz contra el cáncer y cvonvertir en una enfermedad crónica pero no necesariamente mortal, esta enfermedad.
Que duda cabe que las vacunas han sido, si, uno de los mayores remedios contra las enfermedades infecciosas, pero esta costando trabajo que las vacunas se puedan aplicar a sistemas patógenos no infeccioso, no obstante los repetidos trabajos desarrolldos, demuestran que esto puede ser posible.
A continuación hago un resumen de inmunidad y vacunas en el cáncer del NIH, instituto Nacional del cáncer, que me parece muy interesante aparecido en 2015.
El sistema inmunitario es una compleja red de células, tejidos, órganos y sustancias producidas por ellos que ayuda al cuerpo a combatir infecciones y otras enfermedades. Por mucho tiempo se ha reconocido la función del sistema inmunitario en la defensa contra microbios que causan enfermedades. Los científicos han descubierto también que el sistema inmunitario puede proteger al cuerpo contra peligros que presentan ciertas células dañadas, enfermas o anómalas, incluso células cancerosas (1).
Los glóbulos blancos, o leucocitos, tienen la más importante función en las respuestas inmunitarias. Estas células llevan a cabo las muchas tareas requeridas para proteger al cuerpo contra los microbios y las células anormales que causan enfermedades.
Algunos tipos de leucocitos recorren el sistema circulatorio en busca de invasores foráneos y de células enfermas, dañadas o muertas. Estos glóbulos blancos de la sangre proveen un grado de protección inmunitaria general— o no específico.
Otros tipos de leucocitos, conocidos como linfocitos, proveen protección dirigida contra amenazas específicas, ya sea de un microbio específico o de una célula enferma o anormal. Los grupos más importantes de linfocitos responsables de llevar a cabo respuestas inmunitarias contra tales amenazas son las células B y las células T.
Las células B producen anticuerpos, los cuales son proteínas grandes secretadas que se unen a invasores foráneos o a células anormales y las vuelven pasivas y ayudan a destruirlas. Las células T citotóxicas, las cuales se conocen también como células T asesinas, destruyen a las células infectadas o anormales al expedir compuestos químicos tóxicos o al incitar a las células a que se autodestruyan (en un proceso conocido como apoptosis).
Otros tipos de linfocitos y de leucocitos tienen funciones de apoyo para asegurar que las células B y las células T asesinas llevan a cabo sus trabajos efectivamente. Estas células de apoyo son las células T auxiliares y las células dendríticas, las cuales ayudan a activar tanto a las células B como a las células T citotóxicas y facilitan su respuesta a amenazas específicas.
Los antígenos son sustancias que tienen la posibilidad de causar que el cuerpo arme una respuesta inmunitaria contra ellas. Ayudan a que el sistema inmunitario determine si algo es foráneo o “no es propio”. Las células normales en el cuerpo tienen antígenos que las identifican como “propias”. Los antígenos propios comunican al sistema inmunitario que las células normales no son una amenaza y que deberá ignorarlas (2). Al contrario, los microbios son reconocidos por el sistema inmunitario como una amenaza posible que deberán ser destruidos porque llevan antígenos foráneos, o no propios.
Las células cancerosas pueden llevar antígenos propios y antígenos que se conocen como asociados con cáncer. Los antígenos asociados con cáncer marcan las células cancerosas como anormales o foráneas y pueden hacer que las células T citotóxicas lancen un ataque contra ellas (1-7). Los antígenos asociados con cáncer pueden ser:
• Antígenos propios producidos en cantidades mucho más grandes por las células cancerosas que por las células normales y, en esa forma, el sistema inmunitario las ve como foráneas.
• Los antígenos que no son producidos normalmente por el tejido en donde se forma el cáncer (por ejemplo, los antígenos que son producidos normalmente solo por tejido embriónico pero que se expresan en un cáncer adulto) y, así, son vistos como foráneos por el sistema inmunitario.
• Los antígenos que se forman recientemente, o neo-antígenos, que resultan de mutaciones de genes en células cancerosas y que el sistema inmunitario no había visto antes.
Sin embargo, varios factores pueden dificultar que el sistema inmunitario se apunte a cánceres que crecen para destruirlos:
• Muchos antígenos asociados con cánceres son solo versiones ligeramente alteradas de antígenos propios y, por esto, puede ser difícil que el sistema inmunitario los reconozca.
• Las células cancerosas pueden sufrir cambios genéticos que puedan conducir a la pérdida de antígenos asociados con cáncer.
• Las células cancerosas pueden evadir las respuestas inmunitarias de las células T citotóxicas contra el cáncer. Como resultado de esto, aun cuando el sistema inmunitario reconozca como amenaza a un cáncer en crecimiento, el cáncer puede todavía escaparse a un fuerte ataque del sistema inmunitario (8).
Las vacunas son medicinas que refuerzan la habilidad natural del sistema inmunitario para proteger al cuerpo contra “invasores foráneos”, principalmente de agentes infecciosos que puedan causar enfermedades.
Cuando un microbio infeccioso invade al cuerpo, el sistema inmunitario lo reconoce como foráneo, lo destruye, y “recuerda” impedir otra infección en caso que el microbio invada de nuevo al cuerpo en el futuro. Las vacunas aprovechan esta respuesta defensiva de memoria.
La mayoría de las vacunas se producen con versiones inocuas de microbios— destruidos o debilitados, o partes de microbios— que no causan enfermedades pero pueden estimular una respuesta inmunitaria contra los microbios. Cuando el sistema inmunitario encuentra estas sustancias por medio de una vacunación, responde a ellas, las elimina del cuerpo y se forma una memoria de ellas. La memoria inducida por la vacuna hace que el sistema inmunitario actúe rápido para proteger al cuerpo si se infecta por los mismos microbios en el futuro.
Las vacunas contra el cáncer pertenecen a una clase de sustancias que se conocen como modificadoras de respuesta biológica. Los modificadores de respuesta biológica trabajan al estimular o restaurar la habilidad del sistema inmunitario para combatir infecciones y enfermedades. Hay dos tipos amplios de vacunas contra el cáncer:
• Vacunas preventivas (o profilácticas), las cuales tratan de impedir que se presente el cáncer en gente sana.
• Vacunas de tratamiento (o terapéuticas), las cuales tienen como objeto el tratamiento de un cáncer existente al reforzar la respuesta inmunitaria natural del cuerpo contra el cáncer (9). Las vacunas de tratamiento son una forma de inmunoterapia.
Dos tipos de vacunas preventivas de cáncer (las vacunas contra el virus del papiloma humano y las vacunas contra el virus de la hepatitis B) están disponibles en los Estados Unidos, y una vacuna de tratamiento (para cáncer metastático de próstata) está disponible.
Las vacunas preventivas de cáncer se dirigen a sustancias infecciosas que causan o contribuyen a que se forme el cáncer (10). Son semejantes a las vacunas tradicionales, las cuales ayudan a impedir enfermedades infecciosas, como el sarampión o la polio, al proteger al cuerpo contra la infección. Tanto las vacunas de prevención de cáncer como las vacunas tradicionales están basadas en antígenos que llevan las sustancias infecciosas y que son relativamente fáciles de reconocer como foráneas por el sistema inmunitario.
La mayoría de las vacunas de prevención, incluso las que se dirigen a virus que causan cáncer (virus de la hepatitis B y virus del papiloma humano), estimulan la producción de anticuerpos que se unen a microbios específicos en el blanco y bloquean su habilidad para causar infecciones.
¿Cuáles vacunas de prevención de cáncer están aprobadas en los Estados Unidos?
• Vacunas contra los virus del papiloma humano (VPH). Las infecciones persistentes por tipos de VPH de alto riesgo pueden causar cáncer de cuello uterino, cáncer de ano, cáncer de orofaringe y cánceres de vagina, de vulva y de pene.Tres vacunas están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para prevenir la infección por VPH: Gardasil®, Gardasil 9® y Cervarix®. Gardasil y Gardasil 9 están aprobadas para usarse en mujeres de 9 a 26 años de edad para la prevención de los cánceres de cuello uterino, de vulva, vagina y de ano causados por VPH; de lesionesprecancerosas de cuello uterino, de vulva, vagina y de ano; y de verrugas genitales. Gardasil y Gardasil 9 fueron aprobadas también para usarse en hombres para la prevención de cáncer de ano causado por VPH y para lesiones precancerosas de ano y verrugas genitales. Gardasil fue aprobada para usarse en hombres de 9 a 26 años de edad, y Gardasil 9 fue aprobada para usarse en hombres de 9 a 15 años de edad. Cervarix fue aprobada para usarse en mujeres de 9 a 25 años de edad para la prevención del cáncer cervical (o cuello uterino) causado por VPH.
• Vacunas contra el virus de la hepatitis B (VHB). La infección crónica por el virus de la hepatitis B puede conducir a cáncer de hígado. La FDA ha aprobado muchas vacunas que protegen contra la infección por el VHB. Dos vacunas, Engerix-B y Recombivax HB, protegen solo contra la infección por VHB. Ambas vacunas están aprobadas para usarse en individuos de todas las edades. Algunas otras vacunas protegen contra la infección por VHB así como por otros virus. Twinrix protege contra el VHB y contra el virus de la hepatitis A, y Pediarix contra el VHB, contra el poliovirus y la bacteria que causa difteria, tétanos y tosferina. Twinrix está aprobado para usarse en personas de 18 años y más. Pediarix está aprobado para usarse en infantes cuyas madres no tienen el antígeno de superficie de VHB (HBsAg) y se administra tan pronto como desde las 6 semanas de edad hasta los 6 años. La vacuna original contra el VHB fue aprobada por la FDA en 1981, y así fue la primera vacuna de prevención de cáncer en ser producida y comercializada con éxito. Hoy en día, la mayoría de los niños de los Estados Unidos están vacunados contra el VHB al poco tiempo después de nacer (11).
¿Cómo se diseñan las vacunas de tratamiento de cáncer para que funcionen?
Las vacunas de tratamiento de cáncer se usan para tratar cánceres que ya se han formado. La intención es que retrasen o detengan el crecimiento de células cancerosas; causar que se reduzca el tumor; impedir que regrese el cáncer; o eliminar las células cancerosas que no hayan sido destruidas por otras formas de tratamiento.
Las vacunas de tratamiento de cáncer se diseñan para que funcionen al activar las células T citotóxicas y para dirigirlas a que reconozcan y actúen contra tipos específicos de cáncer o para inducir la producción de anticuerpos que se unan a las moléculas en la superficie de las células cancerosas. Para lograr esto, las vacunas de tratamiento introducen uno o varios antígenos en el cuerpo, generalmente por inyección, en donde causan una respuesta inmunitaria que resulta en la activación de las células T o en producción de anticuerpos. Los anticuerpos reconocen y se unen a los antígenos en la superficie de las células cancerosas, mientras que las células pueden detectar también antígeno de cáncer dentro de las células cancerosas.
La producción de vacunas efectivas de tratamiento ha resultado más difícil y problemática que la formulación de vacunas preventivas de cáncer (12). Para ser efectivas, las vacunas para tratamiento de cáncer necesitan lograr dos propósitos. Primero, como las vacunas preventivas, las vacunas de tratamiento de cáncer deben estimular respuestas inmunitarias específicas dirigidas al blanco correcto. Segundo, las respuestas inmunitarias deben tener la potencia suficiente para traspasar las barreras que usan las células cancerosas para protegerse de los ataques de las células T citotóxicas.
En abril de 2010, la FDA aprobó la primera vacuna de tratamiento de cáncer. Esta vacuna, sipuleucel-T (Provenge®), está aprobada para usarse en algunos hombres con cáncer metastático de próstata. Está diseñada para estimular una respuesta inmunitaria a la fosfatasa ácida prostática (PAP), un antígeno que se encuentra en la mayoría de las células cancerosas de próstata. En estudios clínicos, sipuleucel-T aumentó cerca de cuatro meses la supervivencia de hombres con cierto tipo de cáncer metastático de próstata (13).
Al contrario de algunas otras vacunas de tratamiento de cáncer, sipuleucel-T se ajusta a cada paciente. La vacuna se formula al aislar células del sistema inmunitario llamadas células dendríticas, las cuales son un tipo de células que presentan antígenos (APC), de la sangre de un paciente por un procedimiento llamado leucocitaféresis. Estas células se envían al fabricante de la vacuna, en donde se cultivan junto con una proteína llamada PAP-GM-CSF. Esta proteína consiste de PAP unida a una proteína llamada factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). El GM-CSF estimula al sistema inmunitario y mejora la presentación de antígenos.
Las células APC cultivadas con PAP-GM-CSF forman el componente activo de sipuleucel-T. Las células se regresan al médico que trata al paciente y se infunden en el paciente. Los pacientes reciben tres tratamientos, ordinariamente con una separación de dos semanas, y cada ronda de tratamiento requiere el mismo proceso de fabricación. Aunque no se conoce el mecanismo preciso de acción de sipuleucel-T, parece que las células APC que han absorbido PAP-GM-CSF estimulan a las células T del sistema inmunitario para que destruyan las células tumorales que expresan PAP.
En octubre de 2015, la FDA aprobó la primera terapia oncolítica con virus, talimogene laherparepvec (T-VEC, o Imlygic®) para el tratamiento de algunos pacientes con melanoma metastático que no puede ser operado quirúrgicamente. Además de infectar y de causar lisis en las células cancerosas cuando se inyecta directamente en tumores de melanoma, T-VEC induce respuestas en lesiones en donde no se inyectó, lo que sugiere que desencadena una respuesta inmunitaria contra el tumor semejante a las de otras vacunas anticancerosas.
Todas las vacunas preventivas contra el cáncer aprobadas por la FDA hasta la fecha se han producido mediante el uso de antígenos de microbios que causan o contribuyen a la formación de cáncer. Esto incluye a antígenos de VHB y a tipos específicos de VPH. Estos antígenos son proteínas que ayudan a formar la superficie externa de los virus. Ya que solo se usa una parte de los microbios, las vacunas resultantes no son infecciosas y, por lo tanto, no pueden causar enfermedades.
Investigadores están creando también versiones sintéticas de antígenos en el laboratorio para usarse en vacunas preventivas para cáncer. Para hacer esto, ellos modifican con frecuencia la estructura química de los antígenos para estimular respuestas inmunitarias que son más fuertes que las causadas por los antígenos originales (14).
En forma semejante, las vacunas de tratamiento de cáncer se crean usando antígenos asociados con cáncer o versiones modificadas de ellos. Los antígenos que se han usado hasta ahora incluyen proteínas, carbohidratos (azúcares), glucoproteínas o glucopéptidos (combinaciones de carbohidratos y proteína), y gangliósidos (combinaciones de carbohidratos y lípidos).
Las vacunas de tratamiento de cáncer se formulan también mediante el uso de células cancerosas debilitadas o muertas que llevan antígeno(s) específicos asociados con cáncer o células inmunitarias modificadas para presentar tal antígeno(s) en su superficie. Estas células pueden originarse del paciente mismo (llamada vacuna autógena, como con sipuleucel-T) o de otro paciente (llamada vacuna alogénica).
Algunas vacunas para el cáncer en su estadio tardío de formulación usan virus, levaduras o bacterias como vehículos (vectores) para depositar un antígeno o más en el cuerpo (15). Estos mismos vectores son inmunogénicos naturalmente (es decir, pueden estimular una respuesta inmunitaria) pero están modificados para que no puedan causar enfermedades.
Otros tipos de vacunas de tratamiento de cáncer que están siendo formuladas son las hechas con moléculas de ADN o de ARN que contienen instrucciones genéticas para antígenos asociados con cáncer. El ADN o el ARN pueden inyectarse solos en un paciente como vacuna de “ácido nucleico desnudo”, o empacada dentro de un virus inocuo. Después de que se inyecta el ácido nucleico desnudo o virus en el cuerpo, el ADN o ARN es absorbido por las células, las cuales empiezan a producir los antígenos asociados con el tumor. Los investigadores esperan que las células producirán suficientes antígenos asociados con el tumor para estimular una fuerte respuesta inmunitaria.
Ahora se usan varios antígenos diferentes asociados con cáncer para hacer vacunas experimentales de tratamiento de cáncer. Algunos de estos antígenos se encuentran sobre la mayoría de los tipos de células cancerosas o dentro de ellas. Otros son únicos a tipos específicos de cáncer (1, 5, 6, 13, 16-19).
Sustancias conocidas como adyuvantes se añaden con frecuencia a las vacunas para reforzar su habilidad de inducir fuertes respuestas inmunitarias contra el cáncer (20).
Los adyuvantes usados para vacunas para cáncer se originan de muchas fuentes diferentes. Algunos microbios, como el bacilo Calmette-Guérin (BCG), pueden servir como adyuvantes (21). Sustancias producidas por bacterias, como el Detox B (una emulsión aceitosa en forma de gotas de monofosforil lípido A y un esqueleto micobacteriano de pared celular) se usan con frecuencia también como adyuvantes. Productos biológicos derivados de organismos que no son microbios pueden usarse también como adyuvantes. Un ejemplo es la hemocianina de lapa californiana (KLH), la cual es una proteína grande producida por un molusco marino. Los antígenos que se pegan a la KLH han mostrado que aumentan su habilidad para estimular las respuestas inmunitarias. Aun algunas sustancias que no son biológicas, como un aceite emulsificado conocido como montanide ISA–51, pueden usarse como adyuvantes.
Las citocinas naturales o sintéticas pueden usarse también como adyuvantes. Las citocinas son sustancias producidas naturalmente por los glóbulos blancos para regular y afinar las respuestas inmunitarias. Algunas citocinas aumentan la actividad de las células B y de las células T citotóxicas, mientras que otras citocinas suprimen las actividades de estas células. Las citocinas usadas con frecuencia en las vacunas de tratamiento de cáncer o que se dan junto con ellas son la interleucina 2 (IL2, conocida también como aldesleucina) el interferón alfa (INF–a), y el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM–CSF, conocido también como sargramostim) (22).
¿Tienen las vacunas contra el cáncer efectos secundarios?
Antes de autorizar cualquier vacuna, la FDA debe verificar que sea segura y efectiva. Las vacunas que tienen el fin de prevenir o de tratar cáncer parecen tener perfiles de seguridad comparables a los de otras vacunas (6). Sin embargo, los efectos secundarios de las vacunas para cáncer pueden variar entre las formulaciones de vacunas y de una persona a otra.
El efecto secundario que se notifica con más frecuencia de las vacunas para cáncer es la inflamación en el sitio de inyección, incluso enrojecimiento, dolor, inflamación, calentamiento de la piel, comezón y ocasionalmente una erupción cutánea.
Algunas personas experimentan síntomas como de gripe después de recibir una vacuna para cáncer, incluso fiebre, escalofríos, debilidad, mareos, náuseas, vómitos, dolor muscular, fatiga, dolor de cabeza y ocasionalmente dificultad para respirar. La presión arterial puede afectarse también. Estos efectos secundarios, que en general duran solo por un corto tiempo, indican que el cuerpo está respondiendo a la vacuna y produciendo una respuesta inmunitaria, como lo hace cuando se expone a un virus.
Otros problemas de salud más graves se han notificado en menos personas después de recibir una vacuna para el cáncer. Estos problemas pueden haber sido causados por la vacuna o no. Los problemas reportados han incluido asma, apendicitis, enfermedad inflamatoria pélvica y ciertas enfermedades autoinmunitarias, incluso artritis y lupus eritematoso sistémico.
Las vacunas que usan células o microbios pueden tener efectos secundarios adicionales. Por ejemplo, los efectos secundarios graves de sipuleucel-T son la infección cerca del sitio de inyección y sangre en la orina.
Las vacunas, como cualquier otra medicina que afecta al sistema inmunitario, pueden causar efectos adversos que pueden poner la vida en peligro. Por ejemplo, reacciones graves de hipersensibilidad (alérgicas) a ingredientes específicos de vacunas han ocurrido después de una vacunación. Sin embargo, tales reacciones graves son raras.
¿Pueden combinarse las vacunas de tratamiento de cáncer con otros tipos de terapia contra el cáncer?
Sí. En muchos de los estudios clínicos de vacunas de tratamiento de cáncer que están ahora en curso, las vacunas se administran con otras formas de terapia para el cáncer. Las terapias que se han combinado con vacunas de tratamiento de cáncer incluyen la cirugía, la quimioterapia, radioterapia, y algunas formas de terapia dirigida, incluso terapias que tienen como objeto reforzar las reacciones del sistema inmunitario contra el cáncer.
Varios estudios han sugerido que las vacunas de tratamiento de cáncer pueden ser más efectivas cuando se administran en combinación con otras formas de terapia para cáncer (18,23). Por ejemplo, estudios preclínicos y estudios clínicos en fase inicial han demostrado que la radioterapia puede intensificar la eficacia de las vacunas de tratamiento de cáncer (24). Además, en algunos estudios clínicos, las vacunas de tratamiento de cáncer han parecido aumentar la efectividad de otras terapias para cáncer (18,23).
Evidencia adicional sugiere que la extirpación quirúrgica de tumores grandes puede intensificar la efectividad de las vacunas de tratamiento de cáncer (23). En pacientes con enfermedad extensa, el sistema inmunitario puede verse abatido por el cáncer. La extirpación quirúrgica del tumor puede facilitar que el cuerpo presente una respuesta inmunitaria efectiva.
Los investigadores están diseñando también estudios clínicos para responder a cuestiones tales como si las vacunas de tratamiento de cáncer funcionan mejor cuando se administran antes, después o al mismo tiempo que otras terapias (7). Las respuestas a tales preguntas pueden no solo proveer información acerca de cómo usar mejor una vacuna específica de tratamiento de cáncer sino también revelar principios básicos adicionales que guíen la creación futura de terapias de combinación que incluyen vacunas.
¿Qué investigación hay en curso para mejorar las vacunas de tratamiento de cáncer?
Avances recientes en el conocimiento de cómo las células cancerosas evitan ser reconocidas y atacadas por el sistema inmunitario proporcionan a los investigadores la información necesaria para diseñar vacunas de tratamiento contra el cáncer que puedan lograr ambos objetivos (16,25).
Aunque los investigadores han identificado muchos antígenos asociados con cáncer, estas moléculas varían mucho en su habilidad para estimular una fuerte respuesta inmunitaria contra el cáncer. Dos campos principales de investigación están asignados a responder a este problema. Uno implica la identificación de antígenos novedosos asociados con cáncer, o neo-antígenos, que pueden resultar más efectivos en estimular respuestas inmunitarias que los antígenos que ya se conocen. Por ejemplo, un planteamiento de vacuna personalizada que se basa en neo-antígenos que está en pruebas clínicas en fase inicial comprende la identificación y puesta en el blanco de antígenos mutados específicos a los pacientes para crear vacunas de tratamiento para pacientes con glioblastoma y melanoma(26,27). El otro campo principal de investigación comprende la creación de métodos para incrementar la habilidad de los antígenos asociados con cáncer para estimular al sistema inmunitario. Hay también investigación en curso para determinar cómo combinar muchos antígenos con una sola vacuna de tratamiento de cáncer para producir respuestas inmunitarias óptimas contra el cáncer (28).
Mejorar nuestro entendimiento de la biología básica como fundamento de cómo interactúan las células del sistema inmunitario y las células cancerosas será muy importante para concebir vacunas contra el cáncer. Como parte de este programa, se están creando nuevas tecnologías. Por ejemplo, un nuevo tipo de tecnología con imágenes permite a los investigadores observar las células T citotóxicas y las células cancerosas interactuando dentro del cuerpo (29).
Los investigadores están tratando también de identificar mecanismos por los que las células cancerosas evaden o suprimen las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Al comprender mejor en qué forma las células cancerosas manipulan el sistema inmunitario se podría llegar a la formulación de fármacos que bloquean esos procesos, lo que mejoraría la efectividad de las vacunas de tratamiento de cáncer (30).
Por ejemplo, algunas células cancerosas producen señales químicas que atraen glóbulos blancos conocidos como células T reguladoras, o Tregs, al sitio del tumor. Las Tregs liberan con frecuencia citocinas que suprimen la actividad de las células T citotóxicas (18, 31). La combinación de una vacuna de tratamiento de cáncer con un fármaco que impide la inactivación de las células T citotóxicas puede mejorar la efectividad de la vacuna al generar respuestas fuertes de las células T citotóxicas contra el tumor.
Los moduladores inmunitarios de puntos de control pueden también mejorar la efectividad de las vacunas contra cáncer (32). Estos moduladores se apuntan a otro mecanismo inmunitario regulador usado por las células cancerosas para evadir la destrucción, uno que implica las proteínas de puntos de control inmunitarios como el PD-1, el cual se expresa en la superficie de las células T. La unión de PD1 a proteínas compañeras específicas (o ligandos), llamadas PD-L1 y PD-L2, en la superficie de algunas células normales o células cancerosas crea una señal de “apagado” que dice a la célula T que no lance una respuesta inmunitaria contra esas células. (Esta unión hace que el sistema inmunitario no se exceda al actuar contra las células normales e impida la autoinmunidad). Algunas células tumorales expresan altas concentraciones de PD-L1, lo cual causa que las células T se “apaguen” y ayuda a las células cancerosas a evadir la destrucción inmunitaria. Los anticuerpos que bloquean la unión de una proteína de punto de control inmunitario a su ligando en una célula cancerosa eliminan esta señal de “apagado” y permiten que haya una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas.
Varios de esos anticuerpos han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de algunos cánceres y están mostrando efectos prometedores en otros cánceres (33). Ya que estas sustancias permiten que las células T sean más efectivas contra el cáncer, se espera que ellas también mejorarán la efectividad de las vacunas contra el cáncer. En verdad, se ha encontrado que sí lo hacen en modelos animales, y hay estudios clínicos en curso que combinan una vacuna con inhibición de PD1 o de PD-L1 (34).
Actualmente están en preparación varias vacunas diseñadas para tratar cánceres específicos (35–38). Estas incluyen vacunas con células dendríticas para carcinomametastático de células renales, glioblastoma y cáncer de próstata metastático refractario a hormonas; vacunas autólogas de células tumorales para cáncer colorrectal y linfoma folicular; vacunas antiidiotípicas para linfomas y algunos tumores sólidos; vacunas diseñadas para estimular una respuesta inmunitaria contra hormonas requeridas para el crecimiento y supervivencia de malignidades gastrointestinales; vacunas alogénicas para cáncer de pulmón; y vacuna con base en el ADN para cáncer metastático de seno.
¿Qué tipos de vacunas están siendo evaluadas en estudios clínicos?
La lista de abajo muestra los tipos de cáncer a los que se enfocan estudios clínicos activos patrocinados por el NCI para la prevención o tratamiento de cáncer mediante el uso de vacunas. Los nombres de los cánceres son enlaces a resultados de búsqueda de la lista de estudios clínicos del NCI. Se puede también buscar en esta lista en http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search.
Estudios clínicos activos de vacunas de tratamiento de cáncer por tipo de cáncer:
• Cáncer de colon
• Cáncer de cuello uterino
• Cáncer de ovario
• Cáncer de páncreas
• Cáncer de próstata
• Cáncer de pulmón
• Cáncer de riñón
• Cáncer de seno
• Cáncer de vejiga
• Leucemia
• Linfoma de Hodgkin
• Linfoma no Hodgkin
• Melanoma
• Mieloma múltiple
• Tumores de cerebro
• Tumores sólidos
Estudios clínicos activos de vacunas de prevención de cáncer por tipo de cáncer:
• Cáncer de cuello uterino
• Tumores sólidos
Bibliografía selecta
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Recursos relacionados
• Terapias biológicas para el cáncer
• Vacunas contra los virus del papiloma humano
• Información sobre estudios clínicos para pacientes y personas a cargo de su cuidado
• Revisión: 18 de diciembre de 2015
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26 Junio 2017

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Y LEUCEMIA AGUDA EN NIÑOS

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:55

ASOCIACIÓN DE NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Y LEUCEMIA AGUDA EN NIÑOS
Dras. Erica Hammermüller*, María S. Felice**, Patricia Elmeaudy*, Patricia Breyter* y Elisabeth Alfaro**
Comunicación breve Resumen
Cariotipo: 46, XX, del 17 (q11.2). (Figura 2).

Describimos tres pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) que desarrollaron leucemia aguda en un período de 7 años.
Se revisaron las historias clínicas de 662 niños con leucemia aguda desde enero de 1993 hasta marzo de 2000; tres pacientes presentaron NF-1 de acuerdo a criterios diagnósticos (dos de los siguientes o más: manchas café con leche, pecas axilares e inguinales, neurofibromas, diplasias óseas, nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, antecedentes, familiares). Dos de ellos, de 16 y 35 meses de edad, desarrollaron leucemia linfoblástica aguda y el tercero, de 10 años, leucemia mieloide aguda con antecedentes de mielodisplasia. La historia familiar para NF-1 fue positiva en los tres niños, con mala respuesta al tratamiento quimioterápico en el que presentó leucemia mieloide aguda. Se ha descrito una asociación frecuente entre NF-1 y enfermedades malignas; se postulan como mecanismos de proliferación celular descontrolada la ausencia de actividad supresora tumoral (por mutación del gen) de la “neurofibromina” (proteína codificada por el gen de NF-1) y las mutaciones del gen p53, supresor tumoral, el cual tiene un papel importante en la leucemia. Son necesarios más estudios para identificar nuevas mutaciones y proveer información sobre la compleja interacción de genes supresores y estimuladores.
INTRODUCCIÓN La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) es la enfermedad genética de transmisión autosómica dominante más frecuente en los seres humanos.1-3 Su incidencia se estima en un caso cada 3.500 personas, con una frecuencia muy elevada (50%) de mutaciones nuevas. 3 Los pacientes con NF-1 muestran una gran diversidad de manifestaciones clínicas, incluso dentro de la misma familia, debido a la variable expresión del gen.4 La incidencia global de procesos malignos en pacientes afectados se estima en 4,4% a 5,2%, con mayor riesgo para tumores del sistema nervioso central (SNC), incluidos gliomas, astrocitomas y schwannomas malignos. 5 En los niños, algunos procesos malignos aparentemente no derivados del SNC (cresta neural), como enfermedades hematológicas malignas, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms también tienen mayor riesgo.5-7 Se ha descrito un riesgo relativo aumentado para leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y linfoma no Hodgkin.8 Se postula, entre otros mecanismos desencadenantes, el siguiente: el gen de la NF-1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17, codifica “neurofibromina”, la proteína reguladora de la actividad ras-guanosín trifosfatasa (ras-PAG), con función supresora tumoral. 9 La ausencia de esta actividad por mutación desencadenaría la proliferación celular descontrolada.4 Nuestro propósito fue revisar la presentación de leucemia aguda y NF-1 en nuestro hospital. Describimos tres pacientes con NF-1 de transmisión familiar que desarrollaron leucemia aguda durante un período de 7 años. Se revisaron las historias clínicas de 662 pacientes con leucemia desde el año 1993 hasta marzo de 2000 que presentaron clínica compatible con NF-1, de acuer- * Hospital de Día Polivalente. ** Servicio de Hemato-oncología. Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”. Buenos Aires. Argentina. Correspondencia a: Erica Hammermüller Pichincha 1850. (1245) Ciudad de Buenos Aires. Argentina. erihamm@sinectis.com.ar Asociación de neurofibromatosis tipo 1 y leucemia aguda en niños / 157 do a los criterios diagnósticos del National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis , a saber: dos de los siguientes hallazgos o más: más de 5 manchas café con leche en piel, –mayores de 5 mm en prepúberes y menores de 5 mm en pospúberes–, pecas axilares o inguinales, dos o más neurofibromas cutá- neos, un neurofibroma plexiforme, nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, displasias óseas (del ala menor del esfenoides, tibial, etc.) y antecedentes familiares. 1 El diagnóstico de leucemia se realizó según los criterios de definición del grupo FAB (FrenchAmerican-British) a través de la observación de la médula ósea (MO). Dos pacientes presentaron LLA y manchas café con leche en la piel sin otras manifestaciones clínicas ni antecedentes familiares de NF-1, por lo cual no se incluyeron en el estudio. 1 0 Paciente 1 Niño de 10 años, con NF-1 diagnosticada a los 3 años, que consultó por dolor abdominal y diarrea. Al examen físico inicial presentó poliadenopatías cervicales, petequias y hematomas en miembros, junto con hepatoesplenomegalia. El hemograma mostró bicitopenia y se diagnosticó mielodisplasia por biopsia de médula ósea. Seis meses después presentó fiebre, decaimiento, pérdida de peso y dolor abdominal. Al examen físico se detectaron poliadenopatías y hepatoesplenomegalia. El frotis periférico mostró leucocitosis con 10% de blastos y la médula ósea (MO), un 45% de blastos de aspecto mieloide. Se diagnosticó LMA secundaria a sindrome mielodisplásico, iniciándose tratamiento según protocolo de LMA. El estudio citogenético de la MO, tanto en la fase mielodisplásica como en la de LMA fue siempre normal. Se descartó monosomía del cromosoma 7. El paciente fue refractario al tratamiento quimioterápico, ocurriendo la muerte por enfermedad evolutiva. Paciente 2 Niña de 16 meses de edad que consultó por fiebre, hiporexia, hematomas en miembros inferiores y vómitos de dos días de evolución. Al examen físico presentó poliadenopatías axilares y cervicales, organomegalia y manchas café con leche en tronco y extremidades, con historia familiar positiva para NF- 1. El hemograma mostró leucocitosis con linfoblastos, anemia y plaquetopenia. El extendido de MO reveló aumento de la celularidad global con reemplazo de la serie hematopoyética por blastos inmunofenotipo L 2 por citogenética. Recibió quimioterapia según protocolo 1 LLA 96 BFM/HPG. A los 31 meses de edad se detectaron pecas axilares e inguinales. Actualmente se encuentra en remisión completa desden hace más de 30 meses. Paciente 3 Niño de 35 meses de edad que consultó por palidez y dolor en miembros inferiores de tres días de evolución. Al examen físico presentó manchas café con leche, pecas, adenopatías cervicales, taquicardia con soplo sistólico y organomegalia. El hemograma mostró pancitopenia con blastos en el frotis periférico; en el medulograma se observó disminución de la celularidad global con infiltración del 90% de blastos, inmunofenotipo linfoide por citogenética. Inició quimioterapia según protocolo 1 LLA 96 BFM/PPG; se encuentra en remisión completa desde hace más de 11 meses. Tiene un hermano fallecido por fibrosarcoma e historia familiar positiva para NF-1 (Tablas 1 y 2). DISCUSIÓN Los tres pacientes descriptos presentan una forma familiar de NF-1 con transmisión materna. Bader y col. describieron el predominio familiar en un 70% de los pacientes (19/27). 5 En la misma serie se observó un predominio de formas no linfocítiTABLA 1. Hallazgos clínicos Paciente Subtipo Sexo Edad al Hallazgos Familiares Enfermedad N° d e diagnóstico clínicos con NF-1 previa leucemia d e de NF-1 leucemia 1 LMA M 10 años MCL, NFB Madre Mielodisplasia 2 LLA F 16 meses MCL, pecas Madre N o 3 LLA M 35 meses MCL, pecas Madre, N o hermano LMA: leucemia mieloide aguda. LLA: leucemia linfoblástica aguda. NFB: neurofibromas. MCL: manchas café con leche. TABLA 2. Resultados de hemograma, inmunofenotipo y estudio citogenético al diagnóstico Paciente N° GB/mm3 Hb Plaquetas/ Fenotipo Citogenética g/dl mm 3 1 24.000 8,6 3.000 —- 46 XY 2 33.800 5,2 9.000 Pre-B Hiperdiploide 3 4.900 5,5 30.000 Común Hiperdiploide 158 Arch.argent.pediatr 2002; 100(2) / Comunicación breve cas de leucemia aguda; la relación informada fue de 9:20 de LLA/formas no linfocíticas, a diferencia de lo que ocurre en la población general, que es de 4:1. En nuestra revisión, dos pacientes tuvieron LLA con buena respuesta al tratamiento quimioterápico, el tercer niño desarrolló LMA y fue refractario al tratamiento. Es sabido que la leucemia mieloide ocurre excesivamente en otras enfermedades gené- ticas distintas de NF-1, como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia.5-7 En particular, la leucemia mieloide cró- nica juvenil aumenta su incidencia en los pacientes con NF-1 familiar, asociación descripta por Clark y col. 10 y confirmada estadística - mente.12 El 10-14% de los niños con LMMJ tienen diagnóstico clínico de NF-1.1 3 Si bien el mecanismo de acción no está completamente aclarado, se postula lo siguiente: la neurofibromina, proteína producida por el gen de NF-1, regula el crecimiento celular por la acción sobre los genes de la familia ras, con función supresora tumoral. Esta regulación se ha observado sobre el crecimiento de células mieloides.9 En la NF-1 se produce la inactividad de la neurofibromina por mutación del gen. Ras (también llamada ras p21) es una proteína portadora de nucleótidos y, unida a la proteína activadora de guanosín trifosfatasa (ras-PAG), promueve la hidrólisis de guanosín-trifosfato (GTP) a guanosín-difosfato (GDP). Ras-GTP es la forma activa que transmite señales en el citoplasma que activan la cascada de quinasas. La forma inactiva es ras-GDP. La inactivación de ras-PAG, como ocurriría en la NF-1 por la ausencia de neurofibromina, elevaría los niveles de ras-GTP provocando una proliferación celular descontrolada. Este podría ser un paso esencial en la transformación maligna.8,9 La inactivación de ambos alelos del gen NF-1 en células leucémicas obtenidas de pacientes con NF-1 y enfermedades mieloides malignas fue demostrada por Side y col.1 4 La expresión del oncogen ras p21 está asociada con mielodisplasia. 7,15 No se detectaron las alteraciones del cromosoma 7 descriptas como más frecuentes en estos pacientes y no fue posible realizar estudios moleculares para evaluar la mutación del gen p53, el cual podría tener un papel importante como gen supresor, especialmente en leucemias. El gen de la NF-1 es el segundo gen supresor tumoral identificado en el cromosoma 17, después del p53. 9 Son necesarios estudios moleculares para identificar nuevas mutaciones, tanto en las células somá- ticas como en las tumorales de los pacientes con cáncer o sus familias. A partir del estudio del papel del gen p53 y ras podremos obtener información acerca de los tumores relacionados con NF- 1 y de la compleja interacción de los genes supresores con los estimuladores tumorales. También representa un acercamiento a nuevos modelos terapéuticos. Los médicos a cargo de la asistencia de pacientes con NF-1 deberían conocer su riesgo aumentado de padecer enfermedades malignas y detectarlas precozmente.
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16 Junio 2017

Sistema inmunitario y cáncer

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 11:45

A lo largo de nuestra vida, las células de nuestro cuerpo crecen y se dividen, pero cuando empiezan a divirdirse de forma descontrolada se convierten en el cáncer
Existen más de 200 tipos distintos de cáncer
Y continuamente se están desarrollando nuevas formas para tratarlos
Muchas terapias utilizan fármacos que eliminan las células que se dividen rápidamente es lo que se llama quimioterapia
Pero existen abordajes distintos llamado inmunoterapia, que utiliza nuestro sistema inmunitario para combatir el cáncer, se usan células inmunitarias activadas, que reconocen los tejidos cancerosos como diferentes al resto de las células normales. Esto no es tarea fácil, pero los últimos tiempos este campo ha visto ciertos éxitos.
La FDA ha probado varios tipos de fármacos y mucho más están en ensayos clínicos, por lo que muchos afirman que estamos entrando en una nueva era de inmunoterapia contra el cáncer.
William Coley cirujano Americano, al final del siglo xix, inyectó bacterias dentro los tumores viendo cómo se reducía el tamaño de estos, las bacteria se estaban provocando una respuesta inmunitaria. Las observaciones de Coley han sido reproducidas por otros científicos, y en la actualidad una gran cantidad de inmunoterapias han logrado encontrar un camino en la clínica
Se pueden dividir en 4 estrategia generales
1) inmunoestimulación no especifica
2) transferencia celular adoptiva
3) bloqueo de los puntos de control inmunitarios
4) búsqueda de vacunas

La inmunoestimulación no especifica se utiliza con la idea de aumentar el sistema inmunitario in vivo, para ello algunas de las muchas células que componen el sistema inmunitario cómo las células presentadoras de antígeno (APC), tienen que activarse. Para ello se inyectan moléculas que se unen a los receptores en las membranas celulares. Las células a activadas seleccionan entonces a otras células inmunitarias, como las células T, que son las principales responsables en la lucha contra el cáncer. Cuando se activan, pueden atacar y matar a las células tumorales.
Para tener una activación total, las pequeñas moléculas señalizadoras, las citoquinas, deben ser activadas.
Dos tipos de citoquinas, él IFN-alfa el IL-2, se han desarrollado y probados con éxito durante mucho tiempo en alguna de la forma de cáncer, como el melanoma
Otra forma de estimular el sistema inmunitario in vivo es inyectando bacterias como hizo William Coley. Esto ocurrió y de forma inesperada con la vacuna BCG, que normalmente se utiliza como preventivo de la tuberculosis, pero los científicos han demostrado que estas vacunas pueden ayudar a los pacientes con cáncer de vejiga induciendo una inflamación que incrementa el número de células inmunitarias alrededor del cáncer que les ayuda a atacar a su diana
La inmunoterapia inespecífica puede conseguirse, bloqueando los llamados puntos de control, lo que reduce la intensidad de la respuesta inmunitaria, para prevenir los daños colaterales en los tejidos vecinos sanos.
Pero para combatir el cáncer hay que combatir los bloqueos, para que la respuesta inmunitaria sea más fuerte. El anticuerpo Ipilimumab, el llamado YERVOY. Tiene como diana las moléculas de bloqueo ctla-4, esto consiguió la aprobación de la FDA, para pacientes con melanomas avanzados , esto ocurrió en el 2011 y también ha sido util y aprovados en otros tipos de cáncer.
Activar las células del sistema inmunitario en el organismo es más complicado.
Consiste esto en tomar la célula del paciente y activarlas fuera de su organismo.
Esto permite a los investigadores llegar específicamente a los tejidos cancerosos. Una forma de extraer directamente las células de los tumores, aunque es difícil extraer suficiente células, tiene la ventaja de que estas células ya están preparadas para reconocer a tumor.
Tomar células de la sangre es más fácil, pero esto requiere de ingeniería genética para asignarles receptores específicos de tumor. Posteriormente estas células son activadas para producir citoquinas y son multiplicadas en placa de Petri y posteriormente se inyectan de nuevo al paciente.
La utilización de vacunas para activar el sistema inmunitario, está diseñada para activar células muy específicas hacia los tejidos cancerosos.
Diferente vacunas virales han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo atenuando los virus del herpes simple, modificados para producir un factor estimulante del sistema inmunitario y ha sido desarrollado contra el melanoma y el cáncer de cabeza y cuello.
También es posible vacunarse con las propias células del sistema inmunitario. Por ejemplo la célula presentadora de antígeno, se les induce la maduración fuera del organismo ya está cargada con antígeno tumorales, cuando las células son reintroducidas en el paciente, el antígeno estimula a otras células inmunitarias y se permite el reconocimiento del tumor
La primera vacuna de este tipo recibió la aprobación de la FDA en 2010, para el tratamiento de algunos tipos de cáncer de próstata, su nombre es PROVENGE o Sipuleucel-T.

15 Junio 2017

La inmunidad, la inflamación y el cáncer

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:10

La inflamación puede afectar a todos los aspectos del desarrollo y progresión tumoral, así como la respuesta a la terapia. En los últimos 10 años, hemos aprendido mucho acerca de los diferentes mecanismos por los que el cáncer y la inflamación se cruzan, y es el momento adecuado para traducir gran parte de los conocimientos básicos adquirida hasta la fecha y lo utilizan para agregar nuevos armamentos al arsenal de cáncer terapéutica. Sólo mediante la focalización todos los aspectos de la biología del cáncer, podemos esperar para obtener ganancias reales en la lucha contra estas enfermedades actualmente incurables. Además de una combinación de enfoques anti-inflamatorias que se dirigen al microentorno del tumor con fármacos tumoricidas más sofisticadas y selectivas, las futuras terapias también deben tomar nota de la variación genética natural que afecta a la inflamación y la inmunidad. Tales consideraciones son extremadamente importantes en el diseño de nuevos enfoques preventivos a la reducción del riesgo de cáncer que necesita ser aplicada a grandes poblaciones compuestas por personas relativamente sanas. De hecho, una de las principales lecciones aprendidas de la investigación de las relaciones entre la inflamación y el cáncer, es que la mayoría de los cánceres se pueden prevenir.
La presencia de leucocitos dentro de los tumores, fue observada en el sigro XIX por Rudolf Virchow, la inflamación en la tumorigénesis es ahora generalmente aceptada, y se ha hecho evidente que un microambiente inflamatorio es un componente esencial de todos los tumores, incluyendo algunas en las que una relación causal directa con la inflamación todavía no se ha demostrado ( Mantovani et al., 2008 ) . Sólo una minoría de todos los cánceres son causados por mutaciones de la línea germinal, mientras que la gran mayoría (90%) están vinculados a mutaciones somáticas y factores ambientales. Muchas causas ambientales del cáncer y factores de riesgo están asociados con algún tipo de inflamación crónica. Hasta 20% de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, el 30% se puede atribuir al consumo de tabaco e inhalados contaminantes (tales como sílice y amianto), y 35% a los factores de la dieta (20% de carga del cáncer está vinculada a la obesidad) ( Aggarwal et al., 2009 ).
Ahora esta bien establecido que la inducción de la inflamación por infecciones bacterianas y virales aumenta el riesgo de cáncer ( de Martel y Franceschi, 2009 ), trabajos recientes han demostrado que además de ser un iniciador de tumor en virtud de su alto contenido de carcinógeno, tabaco humo es también un promotor de tumores debido a su capacidad de desencadenar la inflamación crónica ( Takahashi et al., 2010 ). Del mismo modo, la obesidad, cuya prevalencia está creciendo a un ritmo alarmante, promueve la tumorigénesis en el hígado ( Park et al., 2010 ) y el páncreas ( Khasawneh et al., 2009 ). La mayoría de los tumores malignos sólidos aparecen en las personas mayores e incluso la vejez ( Ershler y Keller, 2000 ) y la senescencia celular ( Rodier et al., 2009 ) se postulan para ser promotores tumorales que actúan a través de mecanismos inflamatorios. Además de sus efectos pro-tumorigénicos, inflamación también influye en la respuesta inmunitaria del huésped a los tumores y se puede usar en la inmunoterapia del cáncer ( Dougan y Dranoff, 2009 ) y para aumentar la respuesta a la quimioterapia ( Zitvogel et al., 2008 ). Sin embargo, en algunos casos, la inflamación puede disminuir los efectos beneficiosos de la terapia ( Ammirante et al., 2010 ). Esta opinión se centra principalmente en los efectos pro-tumorigénicas de la inflamación, pero también se refiere a la relación entre la inflamación y la inmunidad anti-tumor,
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Varios tipos de inflamación-difieren en causa, mecanismo, los resultados y de intensidad puede promover el desarrollo y progresión del cáncer
1 ). Persistent Helicobacter pylori infección se asocia con el cáncer gástrico y MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa) linfoma. Las infecciones con hepatitis B (VHB) o C (VHC) aumentan el riesgo de carcinoma hepatocelular (HCC) y las infecciones con Schistosoma o Bacteroides especies están vinculados a la vejiga y el cáncer de colon, respectivamente ( Karin, 2006 ; Wu et al., 2009a ) . La respuesta inflamatoria desencadenada por la infección precede al desarrollo tumoral y es una parte de la defensa del huésped normal, cuyo objetivo es la eliminación de patógenos. Sin embargo, los patógenos tumorigénicas subvierten la inmunidad del huésped y establecer infecciones persistentes asociados con el bajo grado, pero la inflamación crónica. Por el contrario, la inflamación aguda inducida por ciertas preparaciones microbianas fue utilizado por Coley con cierto éxito para tratar el cáncer en la década de 1890 y uno de tales preparación se usa actualmente en el tratamiento de cáncer de vejiga ( Rakoff-Nahoum y Medzhitov, 2009 ). Lo que hace que el carcinoma de vejiga especialmente sensibles a la inflamación aguda, a pesar de que es promovido por la inflamación crónica, es actualmente desconocido. Este es un importante problema cuya solución debe revelar cómo implementar con éxito la inflamación en la terapia del cáncer. Otro tipo de inflamación crónica que precede al desarrollo tumoral es causada por la desregulación inmune y autoinmunidad. Un ejemplo es la enfermedad inflamatoria del intestino, lo que aumenta en gran medida el riesgo de cáncer colorrectal ( Waldner y Neurath, 2009 ).
Tipos de inflamación en la tumorigénesis y el cáncer.
Sin embargo, no todas las enfermedades inflamatorias crónicas aumentan el riesgo de cáncer y algunos de ellos, tales como psoriasis, pueden incluso reducirlo ( Nickoloff et al., 2005 ). No está claro qué hace que IBD o tumor hepatitis crónica promover, en comparación con las condiciones tales como la artritis reumatoide o la psoriasis, que no promueven significativamente la tumorigénesis. Una posibilidad podría estar relacionada con la exposición del tracto gastrointestinal y el hígado a carcinógenos dietéticos y ambientales, que nunca se abren paso en las articulaciones o la piel. La inflamación crónica también puede ser inducida por la exposición ambiental. El material en partículas del humo del tabaco y otros irritantes puede precipitar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una afección asociada con mayor riesgo de cáncer de pulmón ( Punturieri et al., 2009 ). Mecanismos inflamatorios representan el tumor promover el efecto de la exposición al humo del tabaco en el cáncer de pulmón en ratones ( Takahashi et al., 2010 ). Partículas de amianto o de sílice inhalados también dar lugar a cáncer de pulmón, pero no tienen actividad mutagénica obvio. Dichas partículas, sin embargo, pueden desencadenar la inflamación a través de efectos sobre la pro-interluekin-1β (IL-1β) procesamiento por el inflamasoma ( Dostert et al., 2008 ) y esto puede mediar su actividad tumorigénica. Incluso la obesidad, lo que aumenta el riesgo de cáncer en 1,6 veces ( Calle, 2007 ), puede conducir a la inflamación crónica ( Tuncman et al., 2006 ) que promueve el desarrollo del carcinoma hepatocelular ( Park et al., 2010 ). La acumulación de ADN dañado y la senescencia celular también puede dar lugar a tumor promoción de la inflamación crónica ( Rodier et al., 2009 ; Zheng et al., 2007 ).
Un tipo completamente diferente de la inflamación es la que sigue el desarrollo del tumor. La mayoría, si no todos, los tumores malignos sólidos desencadenar una respuesta inflamatoria intrínseca que se acumula un microambiente pro-tumorigénico ( Mantovani et al., 2008 ). Además de la proliferación de células autónoma, ciertos oncogenes, tales como RAS y MYC miembros de la familia, inducen un programa transcripcional que conduce a la remodelación del microambiente del tumor a través del reclutamiento de leucocitos y linfocitos, la expresión de las quimioquinas y citoquinas promotores de tumores, y la inducción de un interruptor angiogénico ( Soucek et al., 2007 ; Sparmann y Bar-Sagi, 2004 ). Todos los tumores malignos sólidos, en algún momento superan su suministro de sangre y se convierten en oxígeno y nutrientes privado. Esto resulta en la muerte celular necrótica en el núcleo del tumor y la liberación de mediadores pro-inflamatorios, tales como IL-1 y HMGB1 ( Vakkila y Lotze, 2004 ). La respuesta inflamatoria subsiguiente promueve la neo-angiogénesis y proporciona células de cáncer que sobreviven con factores de crecimiento adicionales, producidos por las células inflamatorias e inmunes recientemente reclutados ( Karin, 2006 ).
Otros tumores, para el cáncer de pulmón ejemplo, pueden promover la inflamación a través de la secreción activa de moléculas, tales como el extracelular componente versicano matriz que activa los macrófagos a través del receptor Toll-like (TLR) 2 ( Kim et al., 2009 ). Basado en la renovación celular continua y la proliferación inducida por la inflamación asociada al tumor, los tumores se han referido como “heridas, que nunca curan” ( Dvorak, 1986 ). Este tipo de inflamación es en gran medida una cicatrización de heridas subvertido y respuesta regenerativa de tejido. Oncogenes Incluso dominantes tales como v-Src o K-Ras son incapaces de inducir el cáncer en animales adultos sin ir acompañado de lesión y regeneración de tejidos posterior ( Guerra et al., 2007 ; . Sieweke et al, 1990 ).
Por último, una respuesta inflamatoria asociada a tumor fuerte puede ser iniciado por la terapia del cáncer. La radiación y la quimioterapia causan la muerte necrótica masiva de las células cancerosas y los tejidos circundantes, que a su vez desencadenan una reacción inflamatoria análoga a una respuesta de cicatrización de heridas ( Zong y Thompson, 2006 ). El resultado neto de la inflamación inducida por el tratamiento es controvertido, ya que por un lado puede tener funciones promotores de tumores al igual que la necrosis que acompaña el crecimiento rápido del tumor ( Ammirante et al., 2010 ; Vakkila y Lotze, 2004 ), pero por otro mano que puede mejorar la presentación cruzada de antígenos tumorales y la posterior inducción de una respuesta inmune anti-tumor ( Zitvogel et al., 2008 ). Este último y su importancia se tratará más adelante.
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Las células inmunes en la tumorigénesis
Como resultado de estas diferentes formas de inflamación, el microambiente tumoral contiene células inmunitarias innatas (incluyendo macrófagos, neutrófilos, mastocitos, células supresoras mieloides derivados, células dendríticas, y células asesinas naturales) y células inmunes adaptativas (linfocitos T y B) en Además de las células cancerosas y su estroma circundante (que consiste en fibroblastos, células endoteliales, pericitos y células mesenquimales) ( de Visser et al., 2006 ) ( Tabla 1 ). Estas células diversas comunican entre sí por medio de contacto directo o producción de citoquinas y de quimioquinas y actúan de maneras autocrinos y paracrinos para controlar y dar forma a crecimiento del tumor. Es la expresión de diversos mediadores inmunes y moduladores, así como la abundancia y estado de activación de los diferentes tipos de células en el microambiente tumoral que dictan en qué dirección se inclina el equilibrio y si la inflamación-promueve el crecimiento tumoral o la inmunidad anti-tumor se producirán ( Lin y Karin, 2007 ; . Smyth et al, 2006 ). En tumores establecidos este equilibrio está profundamente inclinado hacia la inflamación pro-tumoral, ya que sin la intervención terapéutica tumores avanzados rara vez regresan. Sin embargo, es difícil de evaluar de manera inequívoca el impacto global de la inmunidad y la inflamación en los primeros eventos tumorigénicas, porque directa en modelos in vivo para la evaluación de los efectos de estos fenómenos en el crecimiento inicial del tumor están desaparecidos. Además, nuestro conocimiento actual se basa en la medición de la carga tumoral en un punto donde las células malignas pueden ya han escapado mecanismos de vigilancia temprana. Sin embargo, es seguro suponer que tumor promoción de la inflamación y la inmunidad anti-tumor co-existen en diferentes puntos a lo largo de la ruta de progresión del tumor ( Figura 2 ) y que las condiciones ambientales y microambientales dictan el equilibrio entre los dos ( Bui y Schreiber, 2007 ; Swann et al., 2008 ).
El papel multifacético de la inflamación en el cáncer
Funciones de los diferentes subtipos de células inmunes e inflamatorias en la inmunidad anti-tumor y la inflamación promotor de tumores
Las células inmunes que se encuentran más frecuentemente en el microambiente del tumor son los macrófagos asociados a tumores (TAMs) y las células T. TAM principalmente promover el crecimiento del tumor y puede ser obligatorio para la angiogénesis, la invasión y la metástasis ( Condeelis y Pollard, 2006 ), y alto contenido de TAM en general se correlaciona con mal pronóstico ( Murdoch et al., 2008 ). Células T maduras se dividen en dos grupos principales en base a los receptores de células T (TCR) que expresan: γδ y αβ. células αβT se clasifican además según sus funciones efectoras como CD8 + células T citotóxicas (CTL) y CD4 + células T helper (Th), que incluyen Th1, Th2, Th17 y las células T reguladoras (Treg), así como natural killer T células (NKT). Es importante destacar que, las células T pueden ejercer tanto supresor del tumor y efectos promotores, como se determina por sus funciones efectoras ( DeNardo et al., 2009 ; . Langowski et al, 2007 ; . Smyth et al, 2006 ). El aumento del número de células T, CTL activados específicamente y las células Th, se correlacionan con una mejor supervivencia en algunos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer invasivo de colon, melanoma, mieloma múltiple, y cáncer de páncreas ( Galon et al., 2006 ; Laghi et al., 2009 ; Swann y Smyth, 2007 ). Correspondientemente, la deficiencia de células T o la interrupción de mecanismos citotóxicos específicos pueden hacer que los animales de experimentación más susceptibles a la carcinogénesis espontánea o químicos ( Shankaran et al., 2001 ; Swann y Smyth, 2007 ). Sin embargo, también hay pruebas de que muchos de los subconjuntos de células T que se encuentran en los tumores sólidos están involucrados en la promoción del tumor, la progresión, o metástasis, incluyendo CD8 +células T ( Roberts et al., 2007 ), IFN-producción de células Th1 ( Hanada et al., 2006 ), las células Th2 ( Aspord et al., 2007 ; . DeNardo et al, 2009 ) y las células Th17 ( Langowski et al., 2006 ; . Wang et al, 2009 ). Las únicas células que carecen de un papel pro-tumorigénicos, hasta el momento, son las células NK. Similar a TAM, las funciones de promotores de tumores de linfocitos T están mediadas por citoquinas, mientras que ambas citocinas y mecanismos citotóxicos median las funciones anti-tumorigénicas de linfocitos T ( Lin y Karin, 2007 ; Swann y Smyth, 2007 ).
Curiosamente, las células Treg, que se presume que actúa sobre todo de una manera pro-tumorigénico través de la supresión de las respuestas inmunes anti-tumorales ( Gallimore y Simon, 2008 ), también pueden ejercer una función de anti-tumorigénico en determinadas circunstancias en virtud de su capacidad de suprimir la inflamación promotor de tumores ( Erdman et al., 2005 ). En el cáncer de mama, la presencia de linfocitos infiltrantes de tumor con alta CD4 + / CD8 + y la relación de Th2 / Th1 es indicativo de mal pronóstico ( Kohrt et al., 2005 ). Th2 CD4 + células T estimulan la progresión del cáncer de mama y metástasis mediante la educación de TAMs para producir factores pro-angiogénicos y pro-metastásico ( DeNardo et al., 2009 ). En el cáncer asociado colitis (CAC), las células T que infiltran también parecen desempeñar una función de promotor de tumores ( Waldner y Neurath, 2009 ). Lo que hace el mismo subconjunto de células T anti-tumorigénico en un cáncer y pro-tumorigénicos en otra permanece en gran parte desconocida y puede ser la clave para el desarrollo de la inmunoterapia con éxito.
El perfil de expresión de citoquinas y quimioquinas de la microambiente tumoral puede ser más relevante que su contenido específico de células inmunes. Diferentes citoquinas pueden promover o inhibir el desarrollo y progresión del tumor, independientemente de su fuente ( Lin y Karin, 2007 ). A través de la activación de diversos efectores aguas abajo, tales como NF-kB, AP-1, STAT y de transcripción SMAD factores, así como las caspasas, las citocinas controlan el medio inmune e inflamatoria a cualquiera de favorecer la inmunidad anti-tumor (IL-12, TRAIL, IFN- ) o mejorar la progresión del tumor (IL-6, IL-17, IL-23) y también tienen efectos directos sobre el crecimiento celular del cáncer y la supervivencia (TRAIL, FasL, TNF-α, los ligandos de EGFR, TGF-β, IL-6).
TAM son uno de los jugadores más importantes en el campo de la inflamación y el cáncer y una importante fuente de citoquinas ( Mantovani et al., 2008 ). En analogía con las células Th1 y Th2 T, los macrófagos se pueden clasificar en M1 y M2 tipos ( Sica et al., 2008 ). Macrófagos M1, activados por IFN y productos microbianos, expresan altos niveles de citocinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 o IL-23), complejos moléculas de histocompatibilidad principal (MHC) y nítrico inducible la sintasa de óxido y son capaces de matar agentes patógenos y cebado respuestas inmunes anti-tumorales. Por el contrario, M2 o macrófagos “alternativamente” activados, que son inducidos in vitro por la IL-4, IL-10 e IL-13, regular a la baja de MHC de clase II y la IL-12 expresión y muestran una mayor expresión de la citoquina antiinflamatoria IL- 10, receptor scavenger A, y la arginasa. La mayoría de TAM se considera que tienen un fenotipo M2 mientras que promueve la angiogénesis tumoral y la remodelación de tejidos ( Sica et al., 2008 ). Sin embargo, las citocinas promotoras de tumor más confirmados son “citoquinas M1”, mientras que la IL-10, una citocina M2, puede ser supresor del tumor como se muestra en en el cáncer colorrectal ( Berg et al., 1996 ; Lin y Karin, 2007 ). Además, a diferencia de las células Th1 y Th2, M1 y M2 macrófagos son de plástico y su fenotipo se define por su gen prolife expresión en lugar de por las vías de diferenciación deterministas y opciones de linaje.
Otras células inmunes también afectan a la tumorigénesis ( Tabla 1 ). Los neutrófilos pueden desempeñar ambas funciones de promoción de tumores y tumoricidas, dependiendo de su estado de diferenciación y la presencia de TGF-β ( Fridlender et al., 2009 ). Linfocitos B y mastocitos también son importantes contribuyentes a crecimiento del tumor inmunomediada ( Ammirante et al., 2010 ; de Visser et al., 2006 ; . Soucek et al, 2007 ) y los macrófagos convencionales y las células dendríticas son importantes para la presentación de antígenos y la activación de células T durante la inmunidad anti-tumor, así como para la producción de citoquinas y la inmunosupresión en tumores establecidos.
La iniciación del tumor es un proceso en el que las células normales adquieren el primer golpe mutacional que los envía en la pista tumorigénico proporcionando crecimiento y ventajas de supervivencia sobre sus vecinos. En la mayoría de casos, sin embargo, una única mutación es insuficiente y muchos tipos de cáncer requieren por lo menos 4-5 mutaciones ( Fearon y Vogelstein, 1990 ; Hanahan y Weinberg, 2000 ). También es imprescindible que cada mutación se transmite a la progenie de la célula, y en los cánceres que surgen dentro de los epitelios rápidamente renovados (cánceres intestinales y de la piel), las mutaciones oncogénicas deben ocurrir en cualquiera de las células madre vivió mucho tiempo o células amplificadoras transitorias y no dentro de las células diferenciadas , que se elimina rápidamente antes de la próxima mutación puede atacar. Alternativamente, las mutaciones oncogénicas pueden ocurrir dentro de las células epiteliales diferenciadas, tales como hepatocitos, que son capaces de proliferación y están suficientemente larga vida para permitir accesos mutacionales posteriores.
Se ha sugerido que un microambiente inflamatorio puede aumentar las tasas de mutación, además de mejorar la proliferación de las células mutadas. Células inflamatorias activadas sirven como fuentes de especies reactivas de oxígeno (ROS) y productos intermedios de nitrógeno reactivos (RNI) que son capaces de inducir daño en el ADN y la inestabilidad genómica ( Figura 3A ). Sin embargo, no está claro si ROS y RNI producidos y liberados por los neutrófilos o macrófagos (principalmente durante la inflamación aguda) están suficientemente larga vida a difundirse a través de la matriz extracelular, entrar en las células epiteliales, cruzan su citoplasma, entrar en el núcleo y reaccionan con ADN empaquetado en la cromatina. Alternativamente, las células inflamatorias pueden usar citoquinas, tales como TNF-α para estimular la acumulación de ROS en la vecina células epiteliales ( Figura 3A ). Por ello, ha sido objeto de debate si los mecanismos inmunes en contraposición a los mutágenos dietéticos y ambientales son las fuerzas de conducción críticas detrás de la iniciación del tumor ( Hussain et al., 2003 ). Sin embargo, las mutaciones de p53, presumiblemente causadas por el daño oxidativo, se encontraron tanto en las células cancerosas y en inflamado, pero no displásico, el epitelio en CAC, lo que sugiere que la inflamación crónica provoca cambios genómicos ( Kraus y Arber, 2009 ). La inflamación crónica provocada por el sulfato de colon irritante de dextrano sódico (DSS) puede inducir daño al ADN que da lugar a adenomas de colon ( Meira et al., 2008 ). Sin embargo, en su propia DSS es un carcinógeno pobres ( Okayasu et al., 1996 ).
Papel de la inflamación en la iniciación del tumor y la promoción
Mutagénesis inflamación inducida también puede resultar en la inactivación o la represión de genes de respuesta de reparación de genes y ROS también puede causar la inactivación oxidativa directa de las enzimas de reparación de genes ( Colotta et al., 2009 ; Hussain et al., 2003 ). Una vez que el sistema de reparación de genes se ha desmantelado, mutagénesis inducida por inflamación se mejora y varios supresores importantes tumorales, tales como Tgfbr2 y Bax, que albergan secuencias de microsatélites, se puede inactivar ( Colotta et al., 2009 ).
Otro mecanismo que une la inflamación a mutaciones oncogénicas es la regulación positiva de AID (inducida por activación citidina desaminasa), una enzima que promueve el cambio de clase de genes de inmunoglobulina catalizando desaminación de citosinas en el ADN ( Okazaki et al., 2007 ). Además de las células B, donde se descubrió, AID se sobreexpresa en muchos cánceres de diversos orígenes y su expresión es inducida por citoquinas inflamatorias en un modo de NF-KB dependiente o por TGF- ( Okazaki et al., 2007 ). AID induce la inestabilidad genómica y aumenta la probabilidad de mutación durante propenso a errores unión de roturas de la doble hebra de ADN, un proceso encontró para introducir mutaciones en los genes del cáncer críticos, incluyendo Tp53, c-Myc, y Bcl-6 ( Colotta et al., 2009 ) . AID contribuye a la formación de linfomas, y gástrico y los cánceres de hígado ( Okazaki et al., 2007 ; Takai et al., 2009 ). También se han sugerido otros mecanismos de mutagénesis inflamación inducida, incluyendo los efectos de la inflamación en la recombinación no homóloga y la inactivación mediada por NF-KB de vigilancia genoma dependiente de p53 ( Colotta et al., 2009 ).
En Giα2 ratones knockout, que se desarrollan inflamación colónica espontánea y el cáncer, enterocitos pierden selectivamente la expresión de los componentes implicados en la reparación desajuste, es decir, MLH1 y PMS2, debido a deacetylase- histonas y DEC-1 mediada por la represión epigenética de la Mlh1 promotor ( Edwards et al ., 2009 ). Otros hallazgos implican mecanismos epigenéticos, incluyendo silenciamiento basada en microARN y la metilación del ADN, en la inactivación de supresores de tumores, tales como INK4a y APC, y otros cambios que acompañan a la iniciación del tumor ( Cooper y Foster, 2009 ). Recientemente, la inflamación se ha conectado a la reprogramación epigenética por la proteína JmjC-dominio Jmjd3, que está codificada por un gen diana de NF-? B ( De Santa et al., 2007 ). En el cáncer intestinal asociado con la inflamación en / 2 GPx1 ratones knockout, inflamación induce metiltransferasa de ADN (DNMT) la metilación del ADN dependiente y el silenciamiento de una gran cohorte de genes diana Polycomb grupo, algunos de los cuales también son silenciados por metilación en cáncer de colon humano ( Hahn et al., 2008 ). Sin embargo, queda por demostrar que cualquiera de estos mecanismos epigenéticos inflamación inducida en realidad hace una contribución crítica a la iniciación del tumor, ya sea en un modelo de ratón adecuado o por medio de análisis prospectivo de muestras humanas.
Otro mecanismo por el que la inflamación puede mejorar la iniciación del tumor es la producción de factores de crecimiento y citoquinas que pueden conferir una de las células madre como fenotipo sobre progenitores tumorales o estimular la expansión de células madre, ampliando así la piscina célula que es reconocida por mutágenos ambientales. De hecho, STAT3 está vinculado tanto a la reprogramación de células madre y el vástago de renovación celular ( Chen et al., 2008 ), mientras que NF-KB puede mejorar la señalización de Wnt / β-catenina en criptas del colon ( Umar et al., 2009 ). La citoquina pro-inflamatoria TNF-α promueve la entrada nuclear de β-catenina durante cáncer gástrico asociado con la inflamación en ausencia de cualquier mutación en componentes de la ruta / β-catenina Wnt ( Oguma et al., 2008 ).
La conexión entre la inflamación y la iniciación del tumor no es una calle de una sola vía y también hay evidencia de que el daño del ADN puede conducir a la inflamación y promover así la tumorigénesis. Uno de los mejores ejemplos es proporcionada por el modelo de carcinoma hepatocelular inducida por la dietilnitrosamina carcinógeno (DEN) en la que el daño del ADN contribuye a la muerte celular necrótica, resultando en una reacción inflamatoria que promueve el desarrollo del tumor ( Maeda et al., 2005 ; Sakurai et al., 2008 ). Un número de oncoproteínas (RAS, Myc, RET) se puede activar vías que llevan a la producción de citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas (IL-6, IL-8, IL-1ß, CCL2, CCL20) de señalización ( Mantovani et al., 2008 ) . Estrés genotóxico también puede inducir la expresión de miembros de la familia de NKG2D, que sirven como ligandos para receptores de células NK y γδT ( Strid et al., 2008 ) dando como resultado o bien eliminación de células estresadas o una respuesta inflamatoria local. En la misma línea, la supresión de mosaico de la ATR gen de reparación del ADN y Tp53 en los resultados de la piel en el reclutamiento de CD11b + Gr1 + células mieloides, como parte de una respuesta inmune prototípica de “auto alterado” ( Ruzankina et al., 2009 ) . La reparación del ADN defectuoso causado por una deficiencia de la exonucleasa Fen1 también resulta en un tumor promover la respuesta inflamatoria que es impulsado por el ADN dañado, lo más probable a través de la activación de un receptor de reconocimiento de patrones ( Zheng et al., 2007 ).
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La promoción de tumores es el proceso de crecimiento del tumor de una sola célula iniciados en un tumor primario totalmente desarrollado. El crecimiento del tumor inicial depende de aumento de la proliferación celular y la reducción de la muerte celular, ambos de los cuales son estimulados por los mecanismos de la inflamación impulsada. De hecho, muchos de los efectos potenciadores de la inflamación en el cáncer se ejercen a nivel de la promoción de tumores y promotores tumorales más conocidos, por ejemplo los ésteres de forbol, son potentes inductores de la inflamación ( Karin, 2006 ). La promoción de tumores inducidos por la inflamación puede ocurrir temprano o tarde en el desarrollo del tumor y puede conducir a la activación de las lesiones pre-malignas que estaban en estado latente durante muchos años. Los mecanismos mediante los cuales la inflamación afecta a la promoción de tumores son numerosas y además de aumento de la proliferación y la supervivencia mejorada, también pueden implicar el llamado cambio angiogénico, que permite un pequeño tumor latente para recibir el suministro de sangre necesaria para la siguiente fase de crecimiento ( Lewis y Pollard, 2006 ). Mecanismos de promoción de tumores inflamación impulsada se discuten a continuación.
Producción de tumor promoción de citoquinas por las células inflamatorias / inmunológicas que activan factores de transcripción, como NF-kB, STAT3 y AP-1, en las células pre-malignas para inducir genes que estimulan la proliferación celular y la supervivencia, es una promoción de mecanismo de tumor mayor ( figura 3B ). La evidencia inicial para la promoción de tumores mediada por inflamación vino de modelos de ratón de la piel, colon, y cáncer de hígado. Aunque contrario a la intuición en el momento, se encontró TNF-α que se requiere para la carcinogénesis de la piel de dos etapas ( Moore et al., 1999 ). TNF-α activa tanto de AP-1 y NF-? B factores de transcripción, pero en la piel sus efectos promotores de tumores están mediadas por AP-1 ( Eferl y Wagner, 2003 ), que fue identificado como un factor de transcripción cuya actividad es estimulada por la promotor clásico tumor acetato de tetradecanoilforbol (TPA) ( Ángel et al., 1987 ). Por el contrario, el NF-kappa B inhibe el desarrollo del cáncer de piel ( Zhang et al., 2004 ). Así, aunque una citoquina dada puede activar varios factores de transcripción, su tumor promoción de la actividad puede ser mediada por sólo uno de ellos y antagonizada por otro. Como veremos más adelante, una situación similar se puede aplicar a cáncer de hígado. Entre los diferentes factores de transcripción que son parte de este mecanismo, NF-KB y STAT3 se activan en la mayoría de los cánceres y actúan como oncogenes no clásicos, cuya activación en las células malignas rara vez es el resultado de mutaciones directas, y en su lugar depende de señales producido por células vecinas o más raramente en la activación mutacional de componentes de señalización aguas arriba. NF-kappa B y STAT3 activan genes que controlan la supervivencia celular, la proliferación y el crecimiento, así como la angiogénesis, invasividad, la motilidad, la quimiocina, y la producción de citoquinas ( Grivennikov y Karin, 2009 ; . Yu et al, 2009 ).
Factores de transcripción oncogénicos también pueden ser activadas a través de receptores de reconocimiento de patrones por los componentes de bacterias y virus ( Rakoff-Nahoum y Medzhitov, 2009 ). Sin embargo, la contribución total de los receptores de reconocimiento de patrones en las células epiteliales frente a los expresados por las células inmunes / inflamatorias a la promoción de tumores está lejos de ser clara y requerirá el análisis de ratones knockout específica de tipo celular. Incluso los agonistas específicos que activan estos receptores en el cáncer no se definen. No obstante, el papel de las citoquinas que se producen en respuesta al daño-asociado (DAMP) o asociado a patógenos (PAMP) patrones moleculares en el desarrollo de tumores está más firmemente establecida. Por ejemplo, AP-1 de activación en el cáncer de la piel depende en gran medida de señalización de TNF-TNFR1 ( Balkwill, 2009 ), mientras que la activación de STAT3 en células de cáncer depende en gran medida de una gran cantidad de factores de crecimiento y citoquinas, incluyendo IL-6, IL-11, tirosina quinasas oncogénicas, tales como c-Met y Src IL-22, HGF y EGF, y ( . Bollrath et al, 2009 ; Grivennikov et al., 2009 ; Naugler et al., 2007 ; . Yu et al, 2009 ) .
Se obtuvo el primero evidencia genética crítica para células inflamatorias como fuente de citoquinas promotores de tumores en un modelo de ratón de CAC, en donde la inactivación de NF-KB en células mieloides redujo el crecimiento del tumor y bloqueó la producción de IL-6 y otras citoquinas en respuesta a colitis ( Greten et al., 2004 ). El trabajo posterior demostró que el efecto de las células inmunes (macrófagos, células T) en el crecimiento CAC está mediada por IL-6, IL-11, TNF-α e IL-1β ( Becker et al., 2004 ; . Bollrath et al, 2009 ; . Grivennikov et al, 2009 ; Popivanova et al., 2008 ), así como otras citoquinas, tales como IL-23. IL-11 juega un papel similar en el cáncer gástrico ( Ernst et al., 2008 ), en la que IL-1β es también un promotor tumoral ( Tu et al., 2008 ). TNF-α también promueve HCC en ratones que carecen de la Mdr2 P-glicoproteína, que se desarrollan inflamación colestática seguido por el carcinoma hepatocelular (CHC) ( Pikarsky et al., 2004 ). HCC también puede promoverse por otro miembro de la familia TNF, linfotoxina β ( Haybaeck et al., 2009 ). TNF-α junto con IL-6 contribuye a la promoción de tumores obesidad mediada en HCC ( Park et al., 2010 ). Este último efecto se correlaciona con la capacidad del TNF-α e IL-6 para promover hepatosteatosis y esteatohepatitis ( Park et al., 2010 ). Una de las citoquinas más críticos promotores de tumores en HCC es IL-6. Los ratones deficientes en IL-6 a desarrollar mucho menos HCC en respuesta a la DEN pro-carcinógeno químico y la producción sesgo de género de IL-6 cuentas para la carga HCC mucho mayor en los hombres ( Naugler et al., 2007 ). Los altos niveles circulantes de IL-6, están asociados con factores de riesgo de HCC, incluyendo hepatosteatosis, la obesidad, y la cirrosis hepática, y son los mejores predictores de la progresión rápida de la hepatitis viral a HCC en seres humanos ( Wong et al., 2009 ).
En CAC y HCC, el efecto promotor del tumor de IL-6 se ejerce principalmente a través de STAT3, cuya celda tipo específico inactivación en los hepatocitos y enterocitos inhibe el desarrollo de estos tumores malignos en ratones tratados con DEN o azoximetano (AOM) y DSS, respectivamente ( Bollrath et al., 2009 ; . Grivennikov et al, 2009 ; Park et al., 2010 ). Desarrollo de CAC en ratones depende también mediada por IKK activación de NF-KB en los enterocitos, cuya función importante en este modelo se aumenta la supervivencia de las células pre-malignas ( Greten et al., 2004 ). Se propuso un papel similar para NF-? B en el desarrollo de HCC en ratones deficientes en Mdr2 y en ratones linfotoxina-transgénico ambos de los cuales exhiben inflamación crónica del hígado ( Haybaeck et al., 2009 ). Sin embargo, en el modelo DEN de HCC y Helicobacter cáncer gástrico impulsada, NF-kB promueve hepatocitos y la supervivencia de las células epiteliales y actúa como un inhibidor del desarrollo de tumores ( Maeda et al., 2005 ; . Shibata et al, 2009 ). Lo más probable, los diversos efectos de NF-KB en diferentes modelos se determinan por el mecanismo de inducción de tumor y el tipo de respuesta inflamatoria involucrado en la promoción de tumores. Mdr2 knockout y los ratones linfotoxina-transgénicos exhiben un nivel muy bajo de la muerte de hepatocitos normal, que no se ve reforzada por la ausencia de NF-kappa B ( Haybaeck et al., 2009 ; Pikarsky et al., 2004 ). En estos ratones, NF-kappa B en hepatocitos es principalmente responsable de la propagación de la inflamación a través de la inducción de quimiocinas, que reclutan células inmunes / inflamatorias en el hígado. Por el contrario, los ratones tratados DEN exhiben una respuesta inflamatoria aguda desencadenada por la liberación de IL-1α de hepatocitos necróticos ( Sakurai et al., 2008 ). IL-1α induce la producción de IL-6 por las células de Kupffer y esta respuesta impulsa la proliferación compensatoria de los hepatocitos sobrevivientes (un tipo de una respuesta de curación de heridas); cuanto mayor sea la cantidad de muerte celular - cuanto mayor es la respuesta regenerativa. Al suprimir la acumulación de ROS y prevención de la necrosis de los hepatocitos, NF-kappa B inhibe la inducción de HCC en los ratones tratados DEN ( Maeda et al., 2005 ).
Otra citoquina promotora de tumores es IL-23 ( Langowski et al., 2006 ). IL-23 se expresa en su mayoría por TAMs de una manera dependiente de STAT3 y NF-kappa B ( Kortylewski et al., 2009 ). IL-23 bloqueo con anticuerpos neutralizantes o inactivación genética del gen de IL-23p19 disminuir dramáticamente el número de tumores y el crecimiento en el modelo de dos etapas de la carcinogénesis de piel ( Langowski et al., 2006 ). En parte, los efectos pro-tumorigénicas de IL-23 pueden ser mediados por IL-17 e IL-22 por las células Th17, pero otros efectos de las células mieloides IL-23 en los CTL, células T reguladoras, y no deben ser descontados. Un pariente cercano de IL-23 es IL-12, que comparte con la IL-23 de la subunidad IL-12p40 y está implicado en la diferenciación de Th1, la producción de IFN, y la activación de la inmunidad anti-tumor ( Trinchieri et al., 2003 ). La secreción de IL-23 y IL-12 de secreción son recíprocamente regulado y el interruptor de IL-12 para la producción de IL-23 puede ser un importante evento promotor de tumores. La activación de STAT3, PGE 2 , ATP, y aumentar el ácido láctico producción de IL-23 por TAM ( Kortylewski et al., 2009 ; . Shime et al, 2008 ). Las dos últimas agonistas enlazan necrosis cáncer de células (inducida por la hipoxia o la terapia) y el efecto Warburg (el interruptor de la fosforilación oxidativa de la glucólisis) para la producción de IL-23, desplazando de este modo la inmunidad anti-tumor a la promoción de tumores.
Un circuito similar puede ser ejecutado por células de origen mieloide supresores (MDSC) que produzcan arginase1 y indolamina-2,3-dioxigenasa, que son enzimas que amortiguan la inmunidad anti-tumor a través de la interferencia con la activación de células T ( Gabrilovich y Nagaraj, 2009 ). Tomados en conjunto, la inflamación crecimiento unidades de tumor asociado a un tumor, la angiogénesis y pueden perpetuarse mediante una extensa red de citocinas y quimiocinas, que son producidos por el sistema inmunitario, estromales y células malignas en respuesta a diversas señales ( Figura 3B ).
Teniendo en cuenta que varias citocinas (IL-1, TNF, IL-6, IL-23) y los factores de transcripción (AP-1, NF-kappa B, STAT3) son críticos tanto para la inflamación y el crecimiento tumoral, controlan centros de señalización pro-tumorigénico que pueden ser dirigidos a reducir tanto asociado a tumor inflamación y el crecimiento tumoral (véase abajo). Interferencia farmacológica con la señalización de citoquinas disminuye la tumorigénesis, así como el crecimiento del cáncer ( Becker et al., 2004 ; . Grivennikov et al, 2009 ; Hedvat et al., 2009 y por lo tanto puede servir como base para los enfoques preventivos y terapéuticos). En total, la producción de citoquinas por las células inmunes e inflamatorias es un importante mecanismo de promoción de tumor que proporciona las células malignas con un suministro continuo de las señales de crecimiento y la supervivencia en un microambiente inicialmente hostil. En la mayoría de los casos, las citoquinas promotores de tumores actúan de una manera paracrina, sin embargo, varios tipos de células cancerosas producen sus propias citoquinas, incluyendo IL-6, para lograr el mismo efecto ( Gao et al., 2007 ).
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La inflamación y la angiogénesis
El crecimiento de tumores grandes requiere un mayor suministro de sangre intratumoral. Esto es provocado por la hipoxia del tumor, que promueve la angiogénesis y aumenta la probabilidad de metástasis. Además de la hipoxia, la angiogénesis tumoral depende de reclutamiento de TAM, que detectan señales de hipoxia y a su vez producen quimiocinas y factores pro-angiogénicos. El reclutamiento de precursores de TAM depende en gran medida de los mediadores angiogénicos tales como angiopoyetina 2 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Importantes genes pro-angiogénicos, tales como IL-8, CXCL1, CXCL8, VEGF y la hipoxia inducible factor 1 alfa (HIF1a), están regulados directamente por NF-KB, STAT3 y AP-1 en TAMs, MDSCs, y otros tipos de células ( . Kujawski et al, 2008 ; Rius et al., 2008 ).
Bajo condiciones de hipoxia, HIF-1α estimula la expresión de CXCL12, que activa y recluta células endoteliales de una manera dependiente de CXCR4 ( Sica et al., 2008 ). La formación de nuevos vasos linfáticos está regulada por VEGF-C y VEGF-D, mientras que VEGF-A facilita el reclutamiento de monocitos, que activan lymphoangiogenesis ( Murdoch et al., 2008 ). VEGF-A producida por células mieloides también inhibe la maduración de pericitos y la cobertura endotelial de los vasos sanguíneos recién formados, y su ablación condicional acelera la tumorigénesis ( Stockmann et al., 2008 ). El reclutamiento de Gr1 + células mieloides (presumiblemente MDSC y TAM precursores) en los tumores, restringe los efectos de la terapia anti-VEGF, presumiblemente sin pasar por el requisito para la producción de VEGF locales por las células cancerosas para el reclutamiento de precursores de TAM ( Shojaei et al., 2007 ) . Como la mayoría de tumores de crecimiento contienen algunas áreas de la hipoxia, no es claro si la hipoxia es el conductor directa de la angiogénesis del tumor o si los estímulos hipóxicos generar señales inflamatorias que conducen a la angiogénesis. La inactivación de NF-kappa B o STAT3, la neutralización de CCL2 o CXCL12, o el agotamiento TAM inequívocamente como resultado en la angiogénesis alterada y disminuyó el crecimiento del tumor, lo que subraya el papel crítico de mediadores inflamatorios en la angiogénesis tumoral ( Joyce y Pollard, 2009 ; . Kujawski et al, 2008 ).
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Los genes diana que median en la promoción de tumores
La mayoría de los genes que median el tumor promover las funciones de NF-KB, STAT3, y AP-1 no han sido plenamente definidos y muy probablemente los efectos pro-tumorigénicas de estos factores de transcripción se ejercen a través de múltiples efectores. Algunos objetivos pueden ser controladas por más de un factor de transcripción y pueden ser más importantes en un tipo de célula que en otro. La expresión de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-X L , por ejemplo, son promovidas por tanto NF-KB y STAT3 como son c-IAP1, c-IAP2, MCL-1, c-FLIP, y survivina ( Karin, 2006 ; . Yu et al, 2007 ). Mientras que Bcl- Lpuede ser el más prominente de genes anti-apoptóticos en los enterocitos ( Greten et al., 2004 ), c-FLIP parece cumplir la misma función en los hepatocitos ( Chang et al., 2006 ). Tanto NF-KB y STAT3 interfieren con la síntesis de p53 y atenúan vigilancia genómica mediada por p53, lo que representa otro potencial mecanismo promotor de tumores ( Colotta et al., 2009 ).
STAT3 controla la expresión de las ciclinas D1, D2 y B, así como el proto-oncogén c-Myc, y a través de ellos que puede estimular la proliferación celular ( Bollrath et al., 2009 ; Yu et al., 2007 ). Aunque la ciclina D y c-Myc también se cree que ser regulada por NF-? B, la inactivación de IKK en los enterocitos no interfiere con la proliferación celular ( Greten et al., 2004 ) y en los queratinocitos Rastransformed ( Zhang et al., 2004 ) o hepatocitos DEN-iniciado ( Maeda et al., 2005 ) la inhibición de NF-? B en realidad aumenta la expresión de la ciclina D y la proliferación celular. La proteína AP-1 c-Jun coopera con STAT3 en la represión de la expresión de Fas por las células tumorales, atenuando de esta manera su sensibilidad a la apoptosis instructivo ( Eferl y Wagner, 2003 ). Adicional de NF-KB y objetivos de STAT3 de control de células y el tejido la resistencia al estrés y lesiones e incluyen proteínas antimicrobianas (RegIIIβ, RegIIIγ, TFF3), proteínas de choque térmico, y antioxidantes, tales como superóxido dismutasa 2 (SOD2) y ferritina pesada cadena (FHC) ( Bollrath et al., 2009 ; Karin, 2006 ).
Por último, otra categoría de genes diana que promueven la tumorigénesis son citocinas y quimiocinas que actúan en modales autocrina o paracrina para asegurar el reclutamiento continuo de células inflamatorias en el microambiente tumoral. La perpetuación de la inflamación crónica se logra en gran medida a través de bucles de retroalimentación positiva, que incluyen células inflamatorias que producen citocinas que inducen la síntesis de quimioquinas en las células malignas y estromales que conducen al reclutamiento prolongada de células inflamatorias en el microambiente del tumor ( Figura 3 ). Células TAMs, MDSCs, Tregs, y Th17 son los subconjuntos de células inmunes más críticos a este respecto. El reclutamiento de células mieloides se rige por múltiples vías, incluyendo CCL2-CCR2, CCL1-CXCR2, S100A proteínas-RAGE, y la IL-1-IL-1R interacciones ( Bonecchi et al., 2009 ). La señalización a través CCR6 es crítica para la infiltración Th17, mientras que las células Treg son atraídos principalmente a través de CCR4 y CCR7 ( Bonecchi et al., 2009 ). En algunos casos, las quimiocinas críticos no son producidas por células cancerosas, pero se inducen en los fibroblastos asociados a tumores tras la interacción con células de carcinoma ( Liao et al., 2009 ; Orimo et al., 2005 ; Orimo y Weinberg, 2006 ).
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Inflamación y malignidades linfoides
Condiciones inflamatorias crónicas también están asociados con neoplasias linfoides. Un ejemplo excelente es proporcionado por el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) linfomas, que se producen en el contexto de la inflamación crónica causada por agentes infecciosos, tales como Helicobacter pylori (el linfoma gástrico más comúnmente encontrado), Chlamydia psittacii (adnexal ocular linfoma MALT) y Borrelia burgdorferi (linfoma MALT cutánea) ( Ferreri et al., 2009 ). Otro ejemplo es el virus de Epstein-Barr (EBV), que es responsable de gran linfoma de células B en pacientes inmunocomprometidos, el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin ( Ferreri et al., 2009 ).
Se ha propuesto que la estimulación repetida antigénica, la autoinmunidad y la inflamación son factores de riesgo para la leucemia linfocítica crónica (CLL), la malignidad hematopoyética más común que representa el 30% de todas las leucemias ( Chiorazzi et al., 2005 ). Un mecanismo mediante el cual tales estímulos promover el desarrollo CLL es la inducción de factor de células B de activación (BAFF), un miembro de la familia TNF, ha demostrado recientemente para acelerar el desarrollo de la enfermedad CLL-como en ratones ( Enzler et al., 2009 ). Las citocinas (tales como IL-4 y VEGF), quimioquinas (tales como SDF-1), y las interacciones con las células del estroma de la médula ósea apoyar la expansión CLL y suprimir la apoptosis a través de la regulación positiva de Bcl-2, survivina, y MCL-1 ( Granziero et al ., 2001 ; Pedersen et al., 2002 ). Esto ocurre en pseudofollicles de ganglios linfáticos y los racimos de la médula ósea, donde las células leucémicas interactúan con componentes del microambiente inflamatorio que apoyan su supervivencia. Otro ejemplo para el papel de la inflamación en enfermedades malignas linfoides son los linfomas que aparecen en GM-CSF y ratones IFN-deficientes, que son causadas por infecciones y regresión después del tratamiento con antibióticos ( Enzler et al., 2003 ).
Una situación similar puede producirse en el mieloma múltiple. A través de la secreción de IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-α, SDF-1 y BAFF, elementos estromales promover la supervivencia y migración de células plasmáticas neoplásicas y también confieren resistencia a los medicamentos ( Kastritis et al., 2009 ). IL-6 es de particular importancia, ya que actúa tanto en paracrino y autocrino modales y IL-6-ratones deficientes son resistentes a la inducción de mieloma múltiple ( Hodge et al., 2005 ). A pesar de la activación de NF-kappa B constitutiva, mieloma múltiple sigue dependiendo de factores extrínsecos, y las drogas dirigidas a IL-6 se están evaluando en combinación con el inhibidor del proteasoma bortezomib para el tratamiento de esta malignidad ( Kastritis et al., 2009 ).
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La inflamación y la metástasis
Desde una perspectiva clínica, la metástasis es el aspecto más crítico de la tumorigénesis, ya que más del 90% de la mortalidad por cáncer es causado por la metástasis. Estudios recientes muestran sin ambigüedad que la metástasis requiere una estrecha colaboración entre las células cancerosas, células inmunes e inflamatorias, y los elementos del estroma. El proceso de la metástasis puede dividirse groseramente en cuatro pasos principales. El primer paso está representada por la transición epitelio-mesenquimal, en la que las células cancerosas adquieren características fibroblastoides que aumentan su motilidad y les permiten invadir revestimientos epiteliales / membranas basales y alcanzan los vasos sanguíneos eferentes o linfáticos ( Kalluri y Weinberg, 2009 ). La pérdida de expresión de E-cadherina se concibe como un acontecimiento clave en la transición epitelio-mesenquimal. En la segunda etapa, las células cancerosas intravasate en los vasos sanguíneos y linfáticos. La inflamación puede promover esto a través de la producción de mediadores que aumentan la permeabilidad vascular. Esto es seguido por la tercera etapa en la que la metástasis de células que inician sobrevivir y viajar a través de la circulación. Se ha estimado que sólo el 0,01% de las células cancerosas que entran en la circulación finalmente sobrevivir y dar lugar a micrometástasis ( Joyce y Pollard, 2009 ). A continuación, la detención mediada por la integrina permite la extravasación de células cancerosas circulantes. Finalmente, progenitores metastásicas individuales interactúan con, y células estromales inmunes, inflamatorias y comienzan a proliferar ( Polyak y Weinberg, 2009 ). Algunas de estas células ya pueden ser dirigidos a la nicho pre-metastásico en respuesta a las señales inflamatorias generado tumorales antes de la llegada de las células de cáncer de metástasis iniciadoras ( Kaplan et al., 2005 ). Una de estas señales inflamatorias es la extracelular versicano componente de la matriz, lo que conduce a la activación de macrófagos y la producción de la citoquina promotora de metástasis TNF-α ( Kim et al., 2009 ). Sin embargo, ha sido difícil determinar si la producción versicano por las condiciones células cancerosas metastásicas el futuro lugar de la metástasis antes de su llegada.
TGF es una citoquina anti-inflamatoria producida por células cancerosas, células mieloides y linfocitos T. La señalización de TGF- es un importante regulador de la transición y la metástasis epitelial-mesenquimal, y elevada TGF- se asocia a menudo con un mal pronóstico ( Yang y Weinberg, 2008 ). TGF activa SMAD factores de transcripción y MAPKs, que controlan la expresión de otros reguladores de la transición epitelial-mesenquimal, tales como Slug ( Yang y Weinberg, 2008 ). TGF sin embargo, también suprime la proliferación de células epiteliales y el crecimiento tumoral temprano, haciendo que algunos tumores de adquirir mutaciones inactivantes en los componentes de señalización de TGFß ( Yang y Weinberg, 2008 ). A pesar de los defectos en la señalización de TGF-, tales tumores todavía pueden hacer metástasis. Estos efectos opuestos de TGF- en diferentes etapas de desarrollo de tumores esperan explicación mecanicista. La interrupción de TGF señalización en células de cáncer también se traduce en la regulación positiva de la SDF1 (CXCL12) -CXCR4 y quimioquinas CXCL5-CXCR2: pares de receptores de quimiocinas e induce el reclutamiento rápido de MDSCs que promueven la metástasis y amortiguan las respuestas inmunes anti-tumorales ( Yang et al,. 2008 ). Se propuso la inactivación de la señalización de TGF para dar lugar a elevadas concentraciones locales TGFß que inhiben las respuestas de células T anti-tumorales e inducir la diferenciación de las células Th17 promotores de tumores ( Langowski et al., 2007 ).
Otro regulador crítico de la transición epitelial-mesenquimal es Snail, un represor de la transcripción E-cadherina en células epiteliales. Recientes hallazgos sugieren que Snail se estabiliza en respuesta a la señalización de TNF-α, un proceso que es crítico para la migración de células de cáncer y la metástasis ( Wu et al., 2009b ). Otros mecanismos mediante los cuales las citoquinas pro-inflamatorias pueden afectar a la transición epitelial-mesenquimal es a través de la inducción de STAT3 mediada por la transcripción de la torcedura y la inducción mediada por NF-KB de ambos Twist and Kiss ( Yu et al., 2009 ), Sin embargo, estos mecanismos permanecen ser confirmado in vivo, y un informe reciente sugiere que STAT3 es un regulador negativo de la transición adenoma-carcinoma en el cáncer de colon ( Musteanu et al., 2009 ).
Invasión de células cancerosas requiere una amplia proteólisis de la matriz extracelular en el frente invasivo. Las células inflamatorias son importantes fuentes de proteasas que degradan la matriz extracelular. En un modelo de cáncer invasivo de colon, CCR1 + células mieloides, cuyo reclutamiento es impulsado por el CCL9 quimiocina producido por las células cancerosas, promover la invasividad través de la secreción de la matriz de las metaloproteinasas de MMP2 y MMP9 ( Kitamura et al., 2007 ). IL-1, TNF-α e IL-6 promueven la expresión de MMP, invasividad y metástasis a través de NF-KB y STAT3 ( Yu et al., 2007 ).
Un mecanismo metastásico diferente dependiente de IKK opera en los cánceres de próstata y de mama. Como estos cánceres progresan, sus células malignas progresivamente acumulan activan IKK en sus núcleos ( Luo et al., 2007 ). En el cáncer de próstata, la acumulación de IKK nuclear activado se correlaciona con una expresión reducida de maspin, un inhibidor de la metástasis ( Luo et al., 2007 ). Activación IKK en la próstata metastásico y células de cáncer de mama está mediado por miembros de la familia TNF, es decir, la linfotoxina y RANKL y sus efectos represivos sobre la transcripción maspin son NF-KB independiente ( Luo et al., 2007 ). ¿Cómo estos linfocitos son reclutados en progresar tumores de mama y próstata sigue siendo desconocido. El reclutamiento de tales células puede ser una consecuencia de la necrosis tumoral, pero como se mencionó anteriormente ciertos carcinomas secretar activamente factores que regulan al alza la fibronectina y causar migración de receptor de VEGF 1 (VEGFR1) progenitores hematopoyéticos positivas con el nicho pre-metastásico ( Kaplan et al., 2005 ). Sin embargo, el nicho concepto premetastásico es algo misterioso, ya que no está claro cómo primaria células tumorales células inflamatorias directos a dichos sitios.
Alternativamente, un pequeño número de células metastásicas puede interactuar con y activar diferentes tipos de células mieloides a través de factores secretados como versicano ( Kim et al., 2009 ). Células de cáncer de pecho utilizan CSF-1 y CXCL12 para inducir el reclutamiento de TAM, que a su vez producir ligandos de EGF receptor (EGFR) ( Joyce y Pollard, 2009 ). Estas citoquinas también pueden mediar una interacción física entre TAM y células de carcinoma ( Condeelis y Pollard, 2006 ). TAM puede ser también “programado” por la infiltración de células T, particularmente células Th17 tumor ( Wang et al., 2009 ) y las células Th2 ( DeNardo et al., 2009 ). IL-13 y IL-4 producida por la infiltración de tumor CD4 + células T estimulan la M1 a M2 transición de TAM y por lo tanto soportan la metástasis pulmonar de las células cancerosas mamarias ( DeNardo et al., 2009 ). El agotamiento de TAM ( Joyce y Pollard, 2009 ) o CD4 +células T ( DeNardo et al., 2009 ) se reduce drásticamente la metástasis del cáncer de mama de ratón.
Una vez que las células metastásicas entren en la circulación, que necesitan para sobrevivir en suspensión y resistir la muerte celular inducida por desprendimiento o anoikis. La supervivencia de las células cancerosas en circulación se ve afectada por los mediadores inflamatorios liberados por las células inmunes en respuesta al cáncer derivado o estímulos derivados de patógenos ( Kim et al., 2009 ; Luo et al., 2004 ). Algunos de estos efectos dependen de la activación de NF-KB en células inflamatorias o en las células cancerosas. Una variedad de citoquinas presentes en el microambiente tumoral, incluyendo TNF-α, IL-6, y epirregulina, puede promover la supervivencia de circulación semillas metastásicos ( Nguyen et al., 2009 ). Además de NF-kB y la activación de STAT3, algunas de estas citoquinas pueden unir físicamente las células del cáncer de TAM, que les permite viajar juntos a través de la circulación ( Condeelis y Pollard, 2006 ). Por otro lado, las células metastásicas individuales, que ya no está presente dentro de un entorno inmunosupresor son, se pueden dirigir de nuevo por la inmunovigilancia. De hecho, en algunos casos, la infiltración de tumores por células T activadas disminuye la tasa de metástasis ( Galon et al., 2006 ; . Pages et al, 2005 ). La interacción de las células cancerosas circulantes con plaquetas o macrófagos pueden protegerlos de NK la destrucción mediada por células, superando de este modo la inmunovigilancia ( Palumbo et al., 2007 ).
Intravasación está regulada por las prostaglandinas (que se producen de una manera COX2 dependiente y actuar sobre el epitelio), por las citoquinas (tales como epirregulina, lo que aumenta la supervivencia de células de cáncer), y por MMPs (que despejar el camino para que este último migrar hacia capilares ( Nguyen et al., 2009 )). La migración de la metástasis de iniciar las células no es al azar y es dirigida por gradientes de quimioquinas detectadas a través de CXCR4, CCR4, CCR7, CCR9 y CCR10 ( Bonecchi et al., 2009 ).
El viaje de la semilla metastásico circulante termina momento de la detención dependiente de integrina en el endotelio, seguido por extravasación. Las moléculas como ANGPTL4, que está regulado por TGF, facilitan la extravasación en los pulmones por la mediación de contacto entre células malignas y endoteliales ( Nguyen et al., 2009 ). La inflamación sistémica mejora la unión de las células cancerosas circulantes a sinusoides hepáticos y este proceso se rige por la regulación positiva de neutrófilos dependiente de moléculas de adhesión ( McDonald et al., 2009 ). Varias citoquinas proinflamatorias que están elevados en la circulación de pacientes con cáncer upregulate expresión de moléculas de adhesión en el endotelio o en los órganos diana y por lo tanto aumentan la probabilidad de la unión celular metastásico ( Mantovani et al., 2008 ).
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La inmunidad y la tumorigénesis
Como se discutió anteriormente, en los tumores que surgen en el contexto de la inflamación subyacente o en tumores avanzados que contienen infiltrados inflamatorios, el efecto neto del sistema inmune (tanto innata y adaptativa) es la estimulación del crecimiento del tumor y la progresión. Sin embargo, las células cancerosas representan un “auto alterado” y expresan antígenos “no propias” en el contexto de señales de estrés y de peligro que pueden promover la presentación de antígenos. Por lo tanto, los tumores incluso en crecimiento pueden estar sujetos a la inmunovigilancia y la destrucción por las células T y NK activadas ( Dunn et al., 2004 ). Es probable que la inmunovigilancia y la inflamación promotor de tumores pueden coexistir incluso en el mismo tumor ( Bui y Schreiber, 2007 )
Según la hipótesis de la inmunovigilancia, células NK y CTLs se involucran en el asesinato tumor (a través de perforina, granzima B, TRAIL o FasL mecanismos dependientes), mientras Th1 (en virtud de la producción de IFN) y en algunos casos las células Th17 (a través de la producción de IL-17A ) proporcionar una ayuda importante que aumenta la inmunidad citotóxica ( Dunn et al., 2006 ; Dunn et al., 2004 ; Martin-Orozco et al., 2009 ). Por otro lado, las células T reguladoras suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales y por lo tanto son pro-tumorigénicos ( Dunn et al., 2004 ). Células NKT también pueden estar involucrados en la vigilancia de tumores hematopoyéticos y químicamente inducidos ( Crowe et al., 2005 ; Smyth et al., 2000 ; Swann et al., 2009 ). Otros componentes críticos de este sistema son las células dendríticas y los macrófagos, que antígenos presentes y responden a las señales de peligro y el estrés, así como inmunorreguladores y citotóxicos citoquinas, tales como IFN tipo I, IFN, FasL, TRAIL, GM-CSF e IL-12 ( Palucka et al., 2007 ; Smyth et al., 2006 ; Swann y Smyth, 2007 ).
La primera demostración experimental de la inmunovigilancia tumor llegó a partir del análisis de los ratones RAG2 deficientes, que carecen de linfocitos maduros. Estos ratones muestran una mayor desarrollo de una variedad de cánceres espontáneos por 14-16 meses de edad ( Shankaran et al., 2001 ). Sin embargo, incluso en ratones inmunocomprometidos, el desarrollo de tumores se produce en el período de post-reproductiva, lo que sugiere que el sistema inmune de los mamíferos no se somete a presión evolutiva sustancial para mejorar el reconocimiento del tumor y la eliminación. Sin embargo, en virallyor por bacterias promovido cánceres, el sistema inmune proporciona protección considerable a través de su capacidad para reconocer y eliminar microbios ( Smyth et al., 2006 ). La inactivación de diversos componentes del sistema de inmunovigilancia, tales como perforina, granzima, y la señalización de interferón, hace ratones susceptibles a la tumorigénesis ( Bui y Schreiber, 2007 ; Dunn et al., 2004 ). Los ratones que carecen citoquinas citotóxicas, tales como las formas unidas a la membrana de FasL o TRAIL muestran también una mayor desarrollo de sarcomas y otros tumores ( O’ Reilly et al., 2009 ; . Smyth et al, 2003 ).
Más evidencia de la inmunovigilancia de tumores y inmunoedición proviene de la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores (tanto de linfocitos T y B) que reconocen antígenos tumorales y el pronóstico favorable para algunos pacientes cuyos tumores mostrar aumento de la infiltración con células T activadas ( Dunn et al., 2004 ) . Tal infiltración es aún más notable en tumores que se desarrollan inestabilidad de microsatélites o que tienen un fenotipo “mutator” y por lo tanto expresar antígenos tumorales que presentan mayores diferencias de homólogos normales ( Buckowitz et al., 2005 ; Guidoboni et al., 2001 ). La evidencia adicional pero indirecto para la inmunidad anti-tumor incluye varios casos de regresión espontánea de tumores acompañados de aumento de la infiltración de células citotóxicas activadas y presencia de anticuerpos y las células T que reconocen antígenos tumorales ( Swann y Smyth, 2007 ). Este último sugiere que los linfocitos B y T se han activado por antígenos específicos de tumores, pero no significa necesariamente que estas células son responsables de la regresión del tumor. Evidencia adicional es proporcionado por el aumento del riesgo de linfomas (de etiología viral y no viral) y algunos tumores sólidos en pacientes inmunosuprimidos ( Swann y Smyth, 2007 ).
Sin embargo, en la gran mayoría de tumores establecidos la presencia de linfocitos infiltrantes de tumor es insuficiente para restringir el crecimiento tumoral. Tales consideraciones han dado lugar a una versión revisada de la teoría de la vigilancia inmunológica llamada inmunoedición ( Dunn et al., 2004 ; . Smyth et al, 2006 ). Según este concepto, las células cancerosas editar constantemente y modulan la anti-tumor respuesta inmune del huésped y el anfitrión respuesta inmune da forma a la inmunogenicidad del tumor y la selección clonal. Durante este proceso el equilibrio entre anti-tumor y la inmunidad promotor de tumores se puede inclinar en favor del crecimiento tumoral. Antes de que un tumor se somete a escape inmune, que puede mantenerse a un “equilibrio” entre el crecimiento tumoral y la destrucción inmune, y esto puede dar cuenta de décadas de latencia del tumor ( Koebel et al., 2007 ). Para inclinar el equilibrio en su favor, se propone que la célula de cáncer edita su repertorio de antígenos tumorales hacia inmunogenicidad más baja y también re-moldea el microambiente tumoral para convertirse inmunosupresor. Consistente con esta hipótesis, los cánceres que se han desarrollado en ratones alymphocytic son más inmunogénicos que los tipos de cáncer cultivadas en ratones inmunocompetentes ( Shankaran et al., 2001 ).
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La terapia induce la inflamación - amigo o enemigo?
La cirugía, la quimioterapia y la radiación son actualmente las principales opciones para el tratamiento del cáncer. Los tres inducir inflamación local o sistémica provocada por la lesión tisular y la muerte de las células cancerosas. Resultados de la cirugía en la activación de vías de estrés de detección infectionor, mientras que las células de cáncer de kill quimio y radioterapia principalmente a través de necrosis, una forma pro-inflamatoria de la muerte celular ( Vakkila y Lotze, 2004 ). Los mediadores inflamatorios liberados por las células necróticas incluyen patrones de peligro asociado moleculares (amortigua), tales como ATP, ácidos nucleicos, proteínas de choque térmico (Hsp70), HMGB-1, proteínas de unión S100 calcio, y la citoquina IL-1α. Una cuestión clave es si la inflamación inducida por la terapia estimula el nuevo crecimiento de células malignas residuales o si mejora el resultado terapéutico? ( Figura 4B ). En apoyo de la primera posibilidad, la inhibición de la autofagia en tumores apoptosis deficiente estimula el crecimiento del tumor a través de la inducción de la necrosis y la inflamación estéril asociado a tumor ( Degenhardt et al., 2006 ). El crecimiento del tumor también puede ser estimulada en respuesta a la necrosis inducida por hipoxia en el núcleo del tumor ( Figura 4B ). También se ha encontrado que la muerte inducida por la castración de cáncer de próstata dependiente de andrógenos, a pesar de que resulta en regresión del tumor inicial, desencadena una respuesta inflamatoria que acelera la re-crecimiento de cáncer resistente a la castración ( Ammirante et al., 2010 ). Por lo tanto, la inhibición de la inflamación inducida por el tratamiento puede mejorar el tratamiento de cáncer de próstata y proporcionar al paciente con varios años más de supervivencia libre de tumor.
Sin embargo, en el caso de más quimioterapia convencional, la inflamación inducida por el tratamiento ha sido encontrado para estimular la presentación de antígenos por el tumor infiltración de células dendríticas y para inducir la producción de citoquinas que estimulan la inmunidad anti-tumor de adaptación ( Apetoh et al, 2007a. ; Zhang et al ., 2007 ) ( Figura 4B ). Curiosamente, el gatillo inflamatoria para esta respuesta beneficiosa es también la muerte necrótica de las células cancerosas, lo que resulta en la liberación de HMG-B1 y ATP, que junto activar TLR4 y la inflamasoma para estimular la producción de IL-1β, que es fundamental para la lucha contra adaptativa inmunidad -tumor ( Ghiringhelli et al., 2009 ). Curiosamente, los polimorfismos genéticos en el TLR4 y P2X7 (el receptor de ATP) loci afectan el resultado de la quimioterapia ( Apetoh et al, 2007a. ; Apetoh et al, 2007b. ). Lo que hace de necrosis tumoral o bien inmunoestimulante o inmunosupresor ( Vakkila y Lotze, 2004 ) aún no está claro. Además, la inmunidad anti-tumor inducida por el tratamiento sólo se ve con ciertas drogas, incluyendo el etopósido, oxaliplatino, y doxorubicina, pero no con otros ( Apetoh et al, 2007a. ; Ghiringhelli et al., 2009 ). Como estos fármacos también pueden matar a la infiltración de células madre inmunes y hematopoyéticas, que son necesarias para una respuesta inmune funcional, eficaz inmunidad antitumoral inducida por la terapia requiere el uso de pequeñas dosis de quimioterapia para evitar la inmunosupresión. A la inversa, haciendo que la muerte de tumor promoción de las células inmunes / inflamatorias, quimio y radioterapia puede usarse para destruir el microambiente inflamatorio promotor de tumores.
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Los fármacos anti-inflamatorios en la terapia del cáncer
Los hallazgos descritos anteriormente proporcionan una mejor comprensión de la etiología molecular de cáncer y sentar las bases para el uso de medicamentos anti-inflamatorios en la prevención y terapia del cáncer. Una ventaja de la orientación del microambiente inflamatorio es que el genoma normal de las células inflamatorias / inmunes, que a diferencia del genoma de la célula de cáncer, no está sujeto a cambios mutacionales y epigenéticos que resultan en resistencia a los medicamentos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la terapia anti-inflamatoria no es citocida por sí mismo y necesita combinarse con terapias más convencionales que matan a las células cancerosas.
A pesar de estas limitaciones, se han encontrado varios fármacos anti-inflamatorios para reducir la incidencia de tumores cuando se utiliza como profilaxis, así como ralentizar la progresión y la reducción de la mortalidad cuando se utiliza como agentes terapéuticos, particularmente en el caso de cáncer de colon esporádico ( Gupta y Dubois, 2001 ) . Tales medicamentos incluyen inhibidores de COX2, aspirina, y esteroides anti-inflamatorios, tales como dexametasona. Además de sus efectos preventivos bien documentadas en el cáncer de colon, la aspirina reduce la incidencia de cáncer de mama ( Gierach et al., 2008 ) y reduce el riesgo de cáncer de próstata, pero sólo en los individuos que llevan un alelo polimórfico particular, en la linfotoxina α locus, que especifica la producción de alta linfotoxina ( Liu et al., 2006 ). Tales hallazgos son de importancia general porque las drogas no esteroides anti-inflamatorios (NSAID), tales como aspirina, no son muy específicos y suelen tener efectos secundarios que impiden su administración a largo plazo, excepto en individuos de alto riesgo. Por lo tanto, antes de la detección de individuos con alto riesgo de cáncer que tienen más probabilidades de beneficiarse de este tipo de estrategias preventivas deben mejorar en gran medida la eficacia y la utilidad de la prevención del cáncer.
La promoción del tumor por la inflamación puede ser dirigida de varias maneras diferentes: 1) la inhibición de transductores de señales y factores de transcripción que median la supervivencia y el crecimiento de células malignas en respuesta a citoquinas inflamatorias; 2) el secuestro de las quimioquinas y citoquinas que reclutan y sostienen las células inflamatorias en el microambiente tumoral; 3) reducir (o aumentar) la inflamación que sigue a la terapia anti-cáncer; 4) el agotamiento de las células inmunes e inflamatorias que promueven el desarrollo y progresión del tumor, mientras que ahorra tipos de células y las funciones efectoras que apoyan respuestas inmunes protectoras; 5) la inhibición selectiva de citoquinas promotores de tumores sin un efecto sobre la expresión de citocinas anti-tumorigénicos.
En unos pocos casos, una terapia de orientación inflamación puede ser eficaz como agente único. Por ejemplo, constitutiva de NF-? B o STAT3 activación en ciertos tumores linfoides sugiere que los inhibidores de estos factores de transcripción se pueden utilizar como agentes citocidas en dichos cánceres. Sin embargo en la mayoría de los casos es probable que sea eficaz únicamente en combinación con enfoques más convencionales tal terapia. Además, como terapias genotóxicos a menudo conducen a la activación de NF-kB en las células malignas restante, tiene sentido para combinar fármacos genotóxicos con inhibidores de NF-? B como una manera de superar la resistencia de drogas. Sin embargo, la inhibición prolongada de NF-? B puede resultar en una deficiencia inmune grave y puede incluso conducir a la neutrofilia y mucho mayor inflamación aguda debido a una mayor secreción de IL-1β ( Greten et al., 2007 ). Tales complicaciones así como una mayor propensión a daños en el hígado han obstaculizado el desarrollo clínico de los inhibidores de NF-KB y IKK. Otro objetivo atractivo es el factor de transcripción STAT3 y la vía de señalización que conduce a su activación ( Kortylewski et al., 2005 ; . Yu et al, 2009 ). Varios inhibidores de STAT3 y JAK2 se han descrito y demostrado que inhibe el crecimiento de varios tipos de cáncer que muestran la activación de STAT3 ( Hedvat et al., 2009 ; Lin et al., 2009 ). Hasta el momento, ninguna de las complicaciones asociadas con la inhibición de NF-kB se han reportado para los inhibidores de JAK2 o STAT3.
Incluso menos complicaciones debería esperarse de fármacos que inhiben la unión de citocinas o quimiocinas pro-tumorigénicos receptor. Varios fármacos anti-citoquinas están ya en uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas o están bajo desarrollo clínico para tal uso. Aunque los inhibidores de citoquinas solas son poco probable que cause la muerte celular del cáncer, I / II de ensayos clínicos de fase varios evalúan actualmente la eficacia de los fármacos anti-TNF-alfa como agentes individuales en varios tipos de cáncer (anti-IL-6 y Balkwill, 2009 ). Los efectos obtenidos hasta ahora incluyen estabilización de la enfermedad y respuestas parciales, pero por-y-grande los efectos terapéuticos son modestos y ponen de relieve la necesidad de evaluar estos fármacos en combinación con la terapia convencional. Los fármacos anti-quimioquinas también están siendo evaluados, incluyendo antagonistas de los receptores y anticuerpos de bloqueo, destinados a CCR2, CCR4, y CXCR4 ( Balkwill, 2009 ). IL-1 inhibición en el mieloma múltiple ralentiza el crecimiento tumoral y conduce a un estado de enfermedad crónica, evitando de este modo la progresión a mieloma activo ( Lust et al., 2009 ).
Metástasis presenta otra aplicación importante y un reto para los fármacos que se dirigen a la inflamación asociada al tumor. Recientemente, un anticuerpo anti-RANKL, que fue desarrollado para el tratamiento de osteoporosis, se ha encontrado eficaz en la inhibición de la metástasis ósea en el cáncer de próstata ( Hurst et al., 2009 ). Otros experimentos realizados en ratones han demostrado que la inhibición de NF-? B en células de cáncer metastásico o neutralización de TNF-α puede convertir inflamación promovió el crecimiento metastásico a la regresión del tumor inducida por inflamación, depende de la expresión de TRAIL IFN-inducida ( Luo et al., 2004 ) . Tales resultados ilustran cómo la manipulación de la expresión de citoquinas puede ser usado para convertir la inflamación de tumores y la metástasis de promoción a una fuerte respuesta anti-tumor.
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Cuadro de texto: inflamación y el cáncer-hechos básicos
1. La inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer.
2. Subclínica, a menudo no detectable, la inflamación puede ser tan importante en el aumento del riesgo de cáncer (por ejemplo, la inflamación inducida por la obesidad).
3. Varios tipos de células inmunes e inflamatorias están presentes frecuentemente dentro de los tumores.
4. Las células inmunes afectan a las células malignas a través de la producción de citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.
5. impactos inflamación cada paso de la tumorigénesis, desde la iniciación a través de la promoción de tumores, todo el camino hasta la progresión metastásica.
6. En los tumores en desarrollo mecanismos inmunes e inflamatorias anti-tumorigénicos y pro-tumorigénicos coexisten, pero si no se rechaza el tumor, el efecto pro-tumorigénico domina.
7. Vías de señalización que median los efectos pro-tumorigénicas de la inflamación son a menudo objeto de un bucle de alimentación hacia adelante (por ejemplo, la activación de NF-kB en las células inmunes induce la producción de citoquinas que activan NF-KB en células de cáncer para inducir quimiocinas que atraen a más células inflamatorias en el tumor).
8. Ciertos componentes inmunes e inflamatorias pueden ser prescindible durante una etapa de la tumorigénesis pero absolutamente crítico en otra etapa.

Esta trabajo esta inspirado en el articulo de:
Immunity, Inflammation, and Cancer
Sergei I. Grivennikov,1 Florian R. Greten,2 and Michael Karin1, * 1Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Departments of Pharmacology and Pathology, School of Medicine, University of California, San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA, 92093, USA 22nd Department of Medicine, Klinikum rechts der Isar, Technical University Munich, 81675 Munich, Germany *Correspondence: karinoffice@ucsd.edu DOI 10.1016/j.cell.2010.01.025 Inflammatory responses play decisi

26 Enero 2017

Actividad del nervio vago y el cáncer, la neuroinmunomodulación

Archivado en: TUMORES, Vegetativo, psiconeuroinmunologia — Enrique Rubio @ 19:30

04_Actualizacion3.inddnervio_vago-11nervio-vago6El sistema nervioso interactúa dinámicamente con el sistema inmunitario para modular la inflamación a través de vías humorales y también vías neurales.
Este hallazgo reciente donde la respuesta inmunitaria se conoce también como vía colinérgica antiinflamatoria
Esta vía se consideró “un eslabón perdido en Neuroimmunomodulation” Hace una década. [1)
El VN es el décimo nervio craneal, y las interfaces con control parasimpático del corazón y el tracto digestivo. A través de la liberación de acetilcolina, la actividad VN amortigua la activación de células inmunes mediante la interacción con α-7 receptores nicotínicos de acetilcolina. La evidencia reciente sugiere que la inervación vagal del tracto gastrointestinal también juega un papel importante el control de la activación inmune intestinal. De hecho, VN estimulación eléctrica reduce potentemente la inflamación intestinal (la restauración de la homeostasis intestinal).La Vagotomía (una vez realizada comúnmente para tratar y prevenir la enfermedad de úlcera péptica) tiene el efecto inverso.

Estudios recientes sugieren que la actividad del nervio vago, cuyo índice se puede medir por la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC), podría tener un papel pronóstico en el cáncer.

Un estudio reciente [2] sugiere que una mayor actividad vagal puede proteger contra los efectos adversos del cáncer, especialmente en etapas avanzadas. De hecho, en pacientes con tumores en estadio avanzado en el momento del diagnóstico, el mayor HRV predijo los niveles de marcadores tumorales inferiores.

Estos resultados, también han sido observados en el cáncer colorrectal y el cáncer de próstata [2] y en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas [3], lo cual apoyan los efectos neuroimmunomoduladores de la actividad del VN en los tumores.

¿Cómo pueden ser explicado?

La actividad adecuada del VN reduce el riesgo de enfermedades graves, a través de mecanismos básicos comunes . Estas enfermedades incluyen el cáncer, enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer y lo que se conoce como síndrome metabólico (un grupo de factores de riesgo que aumenta el riesgo de enfermedades cardíacas y otros problemas de salud, incluyendo la diabetes y accidente cerebrovascular).

Tres mecanismos básicos contribuyen a estas enfermedades: daños en el ADN, reacciones inflamatorias y el estrés oxidativo local y respuestas simpáticas excesivas.

Todos esto puede ser inhibido por laactivacion del VN. Esta activacion vagal eferente puede no ser invasivay se mide por HRV ( variabilidad del ritmo cardíaco ), derivado de un ECG, es inversamente proporcional a los tres mecanismos básicos, y a diversos factores de riesgo (por ejemplo, la diabetes y la cantidad anormal de lípidos en la sangre, como el colesterol ) y, más en general, a las enfermedades también.

La variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) es el fenómeno fisiológico de la variación en el intervalo de tiempo entre latidos. Se mide por la variación en el intervalo de latido a latido.

De hecho, la actividad vagal puede moderar los efectos de los factores de riesgo en el desarrollo de estas enfermedades. el tono vagal más alto puede reflejar la regulación del cerebro de arriba hacia abajo más flexible de la actividad inmunológica y fisiológica. [5]

Al proponer un modelo neurobiológico integrador de las principales enfermedades, la identificación de las personas en riesgo y el tratamiento su tratamiento, se pueden llevar a cabo de manera más eficiente.

Las personas con baja HRV pueden ser identificadas y tratadas posteriormente por la activación del VN para prevenir o tratar posiblemente estas enfermedades. Este paradigma propuesto puede tener importantes implicaciones terapéuticas y preventivas y sus efectos clínicos deben ser investigados.

Un problema no resuelto es el de la dirección de la causalidad,
Sigue siendo desconocido, si la gravedad del cáncer puede afectar a la actividad del VN. Los estudios experimentales que indujeron inflamación resultaron en HRV reducida. Además, el estrés oxidativo reduce la actividad HRV. Y quizás el factor más importante es la actividad nerviosa simpática. El temor de tener un tumor, el miedo a la consulta de un médico que podría confirmar la presencia de un tumor, el período de incertidumbre entre la primera consulta y el diagnóstico final, la recepción de las malas noticias sobre el pronóstico, toda la información adicional, incertidumbres, preguntas, incógnitas acerca de los tratamientos, el pronóstico y el desarrollo, todos estos son factores que ponen las personas bajo estrés grave. Los estudios indican que el estrés reduce la VFC.

“El debate sobre la relación bidireccional entre la VFC y la gravedad del cáncer permanece abierta y necesita más pruebas experimentales y prospectiva”. [6]

En el aspecto práctico, se puede estimular directa y conscientemente el VN, pero entraña grandes dificultades y persdonalismos. Las técnicas de respiración diafragmática profunda, la inmersión de la cara con agua fría después del ejercicio, y la inmersión de la lengua en la saliva o agua caliente., suelen ofrecer algun beneficio
No parece dudoso que el vago interviene en la inmunomodulacion y que la frecuencia cardiaca es un predictor de la inmunidad contra el cáncer. Se repiten en tantas , que probablemente convierten las ideas en realidad.

Vago y evolución del cancer.

Archivado en: TUMORES, Vegetativo — Enrique Rubio @ 14:36

El vago sirve para todo,
Es difícil creer que el sistema vegetativo tenga tantas aplicaciones, pero hoy día es una de las causas mas frecuente en publicaciones médicas. Cuesta trabajo pensar que algo tan antiguo y tan difícil entender, pueda beneficiar tanta patología. Pero estamos tan necesitados de una solución global, que nos aferramos a ella con mucha necesidad.
Permítanme presentarles un artículo fundamental para empezar a comprender la función del vago y el desarrollo de tumores.
El sistema parasimpático, y principalmente el nervio vago, informa al cerebro sobre múltiples señales y devuelve el cuerpo a la homeostasis. Estudios recientes han demostrado que la actividad del nervio vagal predice de forma independiente el pronóstico del cáncer. Aquí, damos un paso más allá y demostrar que cuando la actividad del nervio vagal es alta, la etapa del cáncer ya no predice la carga del tumor. Examinamos si la actividad del nervio vagal, indexada por la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC), moderó los efectos de la etapa inicial del tumor en la carga tumoral en el seguimiento. Las VFCs de los pacientes se derivaron de ECGs cerca del diagnóstico en cáncer colorrectal (CRC) y en pacientes con cáncer de próstata (PC). Los resultados incluyeron los marcadores tumorales antígeno carcinoembrionario (CEA) a los 12 meses para CRC y antígeno prostático específico (PSA) a los 6 meses para PC. Como era de esperar, las etapas tumorales inicialmente avanzadas de CRC o PC predijeron mayores niveles de marcador tumoral en el seguimiento que las etapas tempranas. Sin embargo, esto ocurrió sólo en pacientes con actividad vagal baja, no alta (VFC). Además, en los pacientes con estadio tumoral avanzado en el momento del diagnóstico, la alta VFC predijo niveles de marcador tumoral más bajos que los de baja VFC, en ambos tipos de cáncer. Estimación del pronóstico de un paciente de cáncer mediante la determinación de su etapa del tumor también tiene que considerar la actividad del nervio vagal. Esta actividad es fácilmente mensurable, y determina en qué sujetos la etapa del tumor es pronóstica. Es importante destacar que una mayor actividad vagal puede incluso proteger contra los efectos adversos de la etapa avanzada del cáncer. Estos hallazgos, observados en dos cánceres distintos, apoyan los efectos neuroimmunomodulatorios hipotéticos de la actividad del nervio vagal en los tumores.
If you have an active vagus nerve, cancer stage may no longer be important.
J Biol Regul Homeost Agents. 2014 Apr-Jun;28(2):195-201.

The parasympathetic system, and primarily the vagus nerve, informs the brain about multiple signals and returns the body to homeostasis. Recent studies have shown that vagal nerve activity independently predicts prognosis in cancer. Here, we take this one step further and show that when vagal nerve activity is high, cancer stage no longer predicts tumor burden. We examined whether vagal nerve activity, indexed by Heart Rate Variability (HRV), moderated the effects of initial tumor stage on tumor burden at followup. Patients’ HRVs were derived from ECGs near diagnosis in colorectal cancer (CRC) and in prostate cancer (PC) patients. Outcomes included the tumor markers carcinoembryonic antigen (CEA) at 12 months for CRC and prostate-specific antigen (PSA) at 6 months for PC. As would be expected, initially advanced tumor stages of CRC or PC predicted higher tumor marker levels at follow-up than did early stages. However, this occurred only in patients with low, not high, vagal activity (HRV). Furthermore, in patients with advanced tumor stage at diagnosis, high HRV predicted lower tumor marker levels than did low HRV, in both cancers. Estimating a cancer patient’s prognosis by determining his tumor stage needs to also consider the vagal nerve activity. This activity is easily measurable, and it determines in which subjects the tumor stage is prognostic. Importantly, higher vagal activity may even protect against the adverse effects of advanced cancer stage. These findings, observed in two distinct cancers, support the hypothesized neuroimmunomodulatory effects of vagal nerve activity on tumors.

VAGO Y CANCER

Archivado en: TUMORES, Vegetativo — Enrique Rubio @ 14:12

La actividad del nervio vago se puede medir con la variabilidad del ritmo cardíaco (HRV) que se registra en un ECG (electrocardiograma).
Varios estudios clínicos han demostrado que un mayor HRV se relaciona con un mejor pronóstico (tasa de supervivencia más largos o más marcadores tumorales inferiores) para los diferentes tipos de cáncer.
- El estudio piloto en pacientes con cáncer de colon avanzado reveló tendencias importantes, pero no estadísticamente significativa, en los que los niveles de CEA se mantuvieron casi sin cambios en los controles, mientras que mostró un patrón aparentemente constante a la baja en el grupo de HRV-biofeedback.

La baja actividad del nervio vago se relaciona con una serie de enfermedades entre los que se encuentran el cáncer. El nervio vago es uno de los doce nervios craneales que se extiende a través del cuerpo humano (laringe, la tráquea, el esófago, el corazón, los pulmones, el estómago y abdominales órganos) y es la responsable de funciones vitales , tales como la estimulación del sistema digestivo. Y sobre todo de la regulación de la inmunidad. No hace mucho tiempo que al nervio vago se le relaciona con la inhibición de la respuesta de estresante. En General el nervio vago y el parasimpático en General, calman
La actuación del sistema parasimpático en el comportamiento del cáncer es fundamental en nuestros días y está cambiando nuestra, comprensión científica de cómo se forman y se desarrollan los tumores cancerosos y metástasis.
Las células tumorales se generan tras una serie de procesos. Estos procesos son respuestas inflamatorias excesivas, al estrés oxidativo y a los neurotransmisores simpáticos (portadores bioquímicos que desencadenan una respuesta de estrés en el cuerpo al mismo tiempo que aumenta la frecuencia cardíaca).
La actividad del nervio vago, puede cambiar o contrarrestar estos tres procesos.

Los procedimientos para medir la actividad del vago son muy antiguos y escasos, y precisa de una mayor objetividad. Del vago empezamosa saber cosas, pero su actividad es plurar y las medidas diagnosticas que tenemos solo miden algunas frecuencia. No obstante con estos escasos datos se están haceindo muchas cosas validas. Varios estudios clínicos han demostrado que un mayor HRV se relaciona con un mejor pronóstico (tasa de supervivencia más largos o más marcadores tumorales inferiores) para los diferentes tipos de cáncer.

¿Por qué elegimos este proyecto?
Diversos estudios clínicos han publicado resultados sobre la relación entre la actividad del nervio vago y el pronóstico del cáncer en ciertos tipos de cáncer.
Este proyecto evaluó un enfoque no invasivo a través de ritmo de respiración profunda (HRV-biofeedback) y a través de la estimulación del nervio vago no invasiva (VNS) para predecir el pronóstico y la que posiblemente podría traer un nuevo tratamiento para los pacientes.

El objetivo del proyecto
El objetivo del proyecto era para validar los datos publicados sobre la función del nervio vago en el cáncer y para confirmar la relación entre la VFC y el pronóstico del cáncer. En la parte final del proyecto, se inició un estudio piloto para evaluar si la VFC-biofeedback puede reducir el marcador tumoral CEA (antígeno carcinoembrionario) y mejorar la calidad de vida en pacientes con avanzado cáncer de colon .

¿Cómo nos acercamos al problema?
Se realizó un estudio para validar la relación entre la actividad del nervio vago y el pronóstico del cáncer en 4 tipos de cáncer ( próstata (n = 113), páncreas (n = 348), pulmón (n = 120) y de mama cáncer).
Se realizaron varios estudios con voluntarios sanos para comparar el ritmo de respiración profunda (HRV-biofeedback) y la estimulación del nervio vagal no invasiva (VNS) como intervenciones para activar la actividad del nervio vago.

En ratas portadoras de Turner, con una VNS implantado, el estudio se detuvo debido a un fallo del desarrollo de tumores. No se pudieron establecer conclusiones.

En un estudio multicéntrico (UZ UZ de Bruselas y Gante). en pacientes con cáncer de colon avanzado (estadio 4) fue puesta Los pacientes que realizaron los 3 meses de la biorretroalimentación HRV- se compararon con los controles, emparejado en el tipo de cáncer, el estadio y el tratamiento.

Los Hallazgos
Con base en los estudios retrospectivos en 4 tipos de cáncer, se encontró una asociación significativa entre la actividad del nervio vago y el pronóstico en aquellos tipos de cáncer y publicada en 3 artículos científicos.
El estudio piloto en pacientes con cáncer de colon avanzado (estadio 4) reveló tendencias importantes, pero no estadísticamente significativa, en los que los niveles de CEA se mantuvieron casi sin cambios en los controles, mientras que mostró un patrón aparentemente constante a la baja en el grupo de HRV-biofeedback. Estos resultados preliminares deben ser confirmados en un gran ensayo controlado aleatorio.

Sobre la base de los resultados del proyecto, nuestro mensaje a los pacientes:
Aunque se necesita un ensayo clínico más amplio para confirmar el efecto de la VFC-biofeedback en varios tipos de cáncer, ya datos en el estudio retrospectivo y el estudio piloto muestran una tendencia positiva.
El uso de la respiración con un inhibidor tumoral, resulta sorprende, porque esta técnica antigua medicina occidental y nuestro tiempo se la mira con cierto escepticismo.
Pero no cabe duda que la estimulación del vago todo teniendo resultados muy positivos en otros muchos procesos, tales como epilepsia, cefaleas, depresión y artritis reumatoide. Y sobre todo está mostrando eficaz contra de la inflamación crónica, que parece ser el sustento de muchas enfermedades crónicas de nuestros días.
Es necesario entusiasmarse, al mismo tiempo ser prudente.
Como en cualquier trabajo de investigación, se termina diciendo que hace falta más experiencia.
Universidad de Bruselas (VUB), Bélgica Prof. Yori Gidron, Marijke De Couck, Inge De Leeuw

14 Enero 2017

Neuropatía vagal en la quimioterapia de los tumores

Archivado en: Inflamacion cerebral, TUMORES, Vegetativo, dolor — Enrique Rubio @ 16:27

Está de moda el vago. Es raro el día que no encontramos algún artículo alusivo a la bondad de un vago sano, o de un vago estimulado. Y el mal funcionamiento del vago lo vemos cada día expresados en un importante grupo de enfermo.
Esta vez le toca al dolor que acompaña a los pacientes cancerosos tratados con quimioterapia.
Sabemos que los enfermos con enfermedades crónicas, como la diabetes, artrosis, cáncer y en los enfermos tratados con quimioterapia, sufren dolores. Y de todos es conocido que una serie de enfermedades de actualidad se acompañan también de dolores intratables, sin que conozcamos su etiología
No es infrecuente decir a estos enfermos, que es enfermedad fundamental es la responsable de sus dolores. Y no es posible decirle más. El continuo estudio del sistema vegetativo en nuestros tiempo y el desequilibrio entre sus componentes, simpático y parasimpático, nos está ilusiónando, porque la estimulación de uno de sus componentes, “ el vago”, se está mostrando eficaz.
Parece que el nervio vago, el parasimpático en General, el responsable de gran número de patología, posiblemente porque esta hipo tónico y no funciona.
Muestro un trabajo sobre la acción del vago en la neuropatía tóxica de la quimioterapia en el cáncer.

Associations between Autonomic Dysfunction and Pain in su Chemotherapy-Induced Polyneuropathy
Nahman-Averbuch H, Granovsky Y, Yarnitsky D y colaboradores
European Journal of Pain 18(1): 47-55, Ene 2014
MICRO : Las polineuropatías asociadas con disfunción vagal se vinculan con mayor percepción del dolor experimental, posiblemente como consecuencia de la reducción de la inhibición para el dolor, vinculada con la función parasimpática.

Introducción
La neuropatía autonómica es frecuente en los enfermos con diabetes y en los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. En este último caso, el nervio vago es el primero que se compromete. La activación del nervio vago inhibe la percepción de dolor, probablemente mediante la activación del núcleo del tracto solitario. En diversos modelos con animales se confirmó el papel inhibitorio del nervio vago sobre el dolor; de hecho, la estimulación vagal o la vagotomía se asociaron con aumento y reducción del dolor, respectivamente. En al menos dos estudios con seres humanos sanos también se demostró una reducción de la percepción del dolor experimental, en respuesta a la estimulación de las vías aferentes vagales. Asimismo, en pacientes con fibromialgia, el descenso de la actividad parasimpática (valorada con la sensibilidad de los barorreceptores) se vinculó con mayor sensibilidad al dolor inducido. Las observaciones comentadas sugieren que la neuropatía autonómica que afecta al nervio vago se asociaría con atenuación del efecto inhibitorio y, por ende, con una mayor percepción del dolor.
El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación entre la función autonómica y la percepción del dolor espontáneo, los umbrales sensitivos no dolorosos y los umbrales sensitivos para el dolor en pacientes con neuropatía inducida por la quimioterapia.

Pacientes y métodos
El estudio se llevó a cabo en una única institución de Israel; fueron incluidos 27 enfermos con cáncer (20 mujeres) de 56.6 años en promedio. Los pacientes debían estar tratados con agentes antineoplásicos que inducen neurotoxicidad, presentar neuropatía clínica y no debían presentar antecedentes de otros trastornos neurológicos asociados con dolor crónico. Los participantes refirieron la intensidad del dolor en escalas numéricas de 0 a 10 puntos, al inicio y en la semana previa a la sesión de las pruebas experimentales. Los pacientes se clasificaron en dos grupos según presentaran dolor espontáneo o no (neuropatía periférica dolorosa [NPD] y neuropatía periférica no dolorosa [NPND], respectivamente).
La neuropatía autonómica se determinó con pruebas que permiten valorar indirectamente la función vagal, tales como la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), determinada con registro electrocardiográfico. La VFC se valoró en reposo y a alta y baja frecuencia (high-frequency [HF: 0.15 a 0.40 Hz] y low-frequency [LF: 0.04 a 0.15 Hz]), como marcadores de la función parasimpática y simpática, respectivamente; se calculó el cociente (LF/HF). Para el análisis del dominio temporal se consideró la raíz cuadrada media de las diferencias de los intervalos R-R sucesivos (root mean square of succesive differences at rest [rMSSD]). La activación vagal máxima se estimó a partir de los intervalos R-R durante la respiración profunda y la maniobra de Valsalva. El nivel sensitivo se identificó con los umbrales tanto en la prueba térmica como en la mecánica. Se determinó el nivel de dolor por encima del umbral y se estimó la modulación de dolor condicionado (conditioned pain modulation [CPM]). Las correlaciones entre los diversos parámetros se determinaron con pruebas de Pearson.

Resultados
Trece pacientes presentaban NPD, en tanto que 14 enfermos tenían NPND; las edades promedio fueron de 55.7 años y 57.5 años, respectivamente. En el grupo de NPD, el nivel de dolor espontáneo al inicio de las sesiones experimentales fue de 3.7 ± 3.9. El dolor espontáneo máximo en la semana previa fue de 7.1 ± 2.9.
No se registraron diferencias entre los grupos en la función autonómica. Los análisis del dominio temporal de la VFC no mostraron diferencias en la rMSSD (mediana de 17.9 y de 7.7 en los pacientes con NPD y NPND, en ese orden; p = 0.237). Tampoco se registraron diferencias importantes en el cociente LF/HF (3.2 y 4.4, respectivamente; p = 0.878).
El cociente durante la respiración profunda fue similar en los dos grupos (1.12 y 1.14, en el mismo orden, p = 0.951); los valores del cociente con la maniobra de Valsalva fueron de 1.39 y 1.42, respectivamente; p = 0.972).
Las correlaciones entre los parámetros de función autonómica y los niveles de dolor espontáneo sólo se analizaron en los pacientes con NPD; en este grupo no se encontraron asociaciones entre ninguna de las variables de función autonómica y de dolor espontáneo.
Se encontró una vinculación entre la neuropatía autonómica y la neuropatía sensitiva: en los pacientes con NPND, el menor cociente en la maniobra de Valsalva (un indicador de la menor función parasimpática vagal y de neuropatía autonómica más grave) se correlacionó con umbrales más altos de dolor, en respuesta al estímulo con frío en el pie (r = 0.615, p = 0.044) y con mayores umbrales en la prueba de estimulación mecánica (r = -0.597, p = 0.052). Estas asociaciones, en cambio, no se encontraron en los enfermos con NPD o en la totalidad de la cohorte.
El menor cociente en la maniobra de Valsalva tendió a asociarse con umbrales más altos de detección del calor en el pie en los pacientes con NPND y NPD (r = -0.535, p = 0.090 y r = -0.615, p = 0.059, respectivamente). Cuando se combinaron los dos grupos, la correlación fue significativa (r = -0.465, p = 0.033). Los hallazgos indican que los enfermos con neuropatía autonómica más grave también presentan neuropatía sensitiva más importante.
En los pacientes con NPND, la rMSSD más baja se correlacionó con menores umbrales para el dolor por calor (r = 0.602; p = 0.050), es decir con menor actividad parasimpática vagal. Estos resultados sugieren que la neuropatía autonómica más grave se vincula con mayor sensibilidad para el dolor. Aunque dicha correlación no se observó en los sujetos con NPD (r = 0.327; p = 0.357), en el análisis conjunto de ambos grupos, la correlación se tornó significativa (r = 0.433; p = 0.050).
El menor cociente en la maniobra de Valsalva se correlacionó con mayor valor promedio en la prueba “stand alone”, de modo tal que la menor actividad parasimpática vagal se relacionó con mayor sensibilidad al dolor en los enfermos con NPND (r = -0.586, p = 0.058) y en los pacientes con NPD (r = -0.639; p = 0.046). La correlación también fue importante cuando se analizaron los dos grupos en forma combinada (r = -0.559, p = 0.008).
El menor cociente en la prueba de Valsalva se asoció con menor nivel en el cambio de dolor (r = -0.638, p = 0.047 y r = -0.566, p = 0.069 en los pacientes con NPD y con NPND, respectivamente). Por ende, la menor actividad parasimpática se vinculó con menor modulación al dolor; la correlación se mantuvo significativa cuando los dos grupos se analizaron conjuntamente (r = -0.495; p = 0.023). Las respuestas en la CPM y los valores de la sumatoria temporal no se asociaron con ningún parámetro de función autonómica.

Discusión
Los estudios con animales y con seres humanos mostraron que la activación del nervio vago inhibe el dolor experimental, motivo por el cual los enfermos con neuropatía asociada con la quimioterapia podrían presentar menor efecto inhibitorio y, por lo tanto, aumento del dolor. Sin embargo, en el presente trabajo no se encontraron diferencias en la gravedad de la neuropatía autonómica entre enfermos con NPD y NPND, aunque la gravedad de la neuropatía autonómica se vinculó con la percepción al dolor en las pruebas experimentales (la neuropatía autonómica más leve se correlacionó con mayor sensibilidad al dolor). También se observaron asociaciones entre los parámetros de las neuropatías autonómica y sensitiva, es decir que la neuropatía autonómica más leve se asoció con neuropatía sensitiva más leve.
La función autonómica sólo ha sido estudiada en pacientes diabéticos con NPD y NPND; sólo dos de los trabajos al respecto revelaron una diferencia en la función autonómica entre ambos grupos, aunque sólo en unos pocos parámetros analizados. En el presente estudio no se observó una relación entre la actividad parasimpática vagal y el nivel de dolor espontáneo. Asimismo, no se encontraron diferencias entre los pacientes con NPD y NPND en la actividad parasimpática. Diversos estudios previos en enfermos diabéticos revelaron los mismos resultados. La información en conjunto parece indicar que el nivel de dolor neuropático espontáneo no se relaciona con el grado de actividad parasimpática. En otras palabras, el efecto inhibitorio del nervio vago no sería un mecanismo central en la aparición de dolor espontáneo en estos enfermos.
Si bien la disfunción autonómica y sensitiva es común en los pacientes con neuropatía diabética, la vinculación entre ambas es tema de debate. Por ejemplo, un grupo no encontró una asociación entre la función autonómica y somática, en tanto que en otro estudio, la neuropatía autonómica fue más frecuente en los enfermos diabéticos con neuropatía motora y sensitiva. En otro estudio, el 80% de los pacientes con diabetes y neuropatía sensitiva presentó, también, neuropatía autonómica.
En la presente investigación, la función parasimpática se determinó con la respiración profunda, con la maniobra de Valsalva y con los dominios de frecuencia y temporal de la VFC.
La menor actividad parasimpática vagal se relacionó con mayor sensibilidad al dolor experimental, a juzgar por los umbrales más bajos de dolor por calor, los puntajes más altos de dolor ante los estímulos por encima de los umbrales y por la menor adaptación al dolor. En un estudio previo en pacientes con fibromialgia (no asociada con neuropatía autonómica), la menor actividad parasimpática vagal se correlacionó con mayor sensibilidad al dolor por frío. La variabilidad de la actividad vagal en los pacientes con neuropatía sería más importante respecto de la que tiene lugar en los sujetos sanos; las diferencias explicarían la aparición de correlaciones significativas en el primer caso.
Incluso así, los hallazgos en conjunto indican que la actividad autonómica se relaciona con el dolor experimental, motivo por el cual tanto en los sujetos sanos, como en los pacientes con neuropatía, el nervio vago ejerce un efecto inhibitorio sobre el dolor. En este contexto, la pérdida de la función vagal generaría una mayor percepción del dolor.

Conclusiones
Los resultados del presente estudio ponen de manifiesto la influencia de la función autonómica sobre la sensibilidad al dolor. La menor función parasimpática se vinculó con una percepción más alta del dolor experimental, pero no del dolor espontáneo, de modo tal que el efecto inhibitorio vagal sobre el dolor espontáneo sería menos importante.

Las consecuciones que se están obteniendo con la estimulación del vago, son tan exitosas, que nos empujan a seguir trabajando en este campo, pero moderando nuestro entusiasmo, con la prudencia.
Las pruebas en la patología del vago, no muestran alteraciones formales, sino funcionales, y esto en un grupo de profesionales que tenemos una tradición bien consolidada, por las pruebas de imagen, nos produce la sensación de que las pruebas del alteracion de la función en el vago, no son suficientes.
Creo que esto no es un problema, porque la curiosidad sobre este tema continua.

12 Diciembre 2016

VIRUS QUE DESARROLLAN CANCERES

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 21:00

Los virus siempre haN sido sospechoso de producir cáncer. Pero actúan de una manera muy plural.
No cabe duda que algunas enfermedades están producidas por el virus.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor del 15% de los cánceres humanos son causados por virus. Whisch visto tiene un eufemismo. Aparentemente la mayoría de canceres son inducidos por virus.
En realidad lo que se entiende por el virus de la declaración provoca cáncer?
Las relaciones de las causas y efectos entre los tumores de virus no se straigfoward
1.- Por sí mismo virus no hace causa cáncer y requiere algunos cofactores
2.- Los tumores aparecen después de una prolongada latencia
3.- Asistencia de cofactores cualquier virus puede iniciar un tumor
4.- La formación de tumores es un subproducto de cualquier virus
En otras palabras, ya que cualquier virus puede causar un tumor no existe una clase distinta viral que se especializa en la formación de tumores y el virus de tumores de virus nombre es nombre inapropiado
La interacción entre el huésped y el virus es un whist proceso continuo puede terminar como el cáncer
Cualquier virus prolongado puede terminar como un cáncer.
Es muy posible que sea más los cánceres producidos por virus de lo que conocemos, y también muy posible que se necesiten determinadas condiciones para que el virus actúe y termine en cáncer.
Y así como algunos virus son capaz de plus el cáncer, lo hacen en determinados casos y no en otros. Es necesario unas condiciones que permitan que determinados virus product and cancer en unas situaciones y no en otras. Posiblemente el virus del herpes en todo su conjunto se han cancerígenos. Y también provocan otras enfermedades, pero hacen falta determinadas condiciones repito para que esto ocurra.
El trabajo de Alejandro García Carrancá de la Unidad de Investigaciones Biomédicas en Cáncer1,2
1Departamento de Biología Molecular y Biotecnología Instituto de Investigaciones Biomédicas - UNAM.
2División de Investigación Básica, Instituto Nacional de Cancerología - SSA. Es interesante en la descripcion de varios tipos de virus capaces de producir canceres .

Los virus y el desarrollo de tumores. Uno de los aspectos que más contribuyó a nuestro actual entendimiento de los procesos que están en el origen del cáncer, lo constituye la idea que la tumorigenicidad podía ser susceptible de explicaciones simples, basadas en un número reducido de genes. Esta idea se originó, entre otros, en estudios con pequeños agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40 (SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales podían inducir la transformación de células in vitro y llevarlas al camino de la malignidad. Esto mostró no sólo que algunos aspectos del cáncer podían ser reproducidos en células en cultivo, sino que existen virus, con elementos genéticos extraordinariamente simples -un millón de veces más simples que el genoma de nuestras células- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformación maligna observada en los tumores humanos.

Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formación de neoplasias tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncogénica, se incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncogénicos, algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos últimos poseen oncogenes capaces de transformar células en cultivo y pueden inducir tumores en modelos animales diferentes al huésped, hasta ahora no han sido asociados de manera directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Por otra parte, desde hace tiempo se ha propuesto que algunos retrovirus oncogénicos pueden ser estar involucrados en el desarrollo de algunas cánceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formación de tumores similares en animales diversos.

Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formación de tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en 1911, mostraron que existía un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar y que se podían inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculación de filtrados libres de células provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de pollos mostró ser un retrovirus oncogénico, que se denomino virus de sarcoma de Rous (RSV) y se convirtió en el prototipo de los virus tumorales de RNA.

En esta sección se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han mostrado su capacidad para inducir la formación de tumores y que por ello, se asocian con el desarrollo de cáncer, tanto en animales como en el hombre.

Retrovirus oncogénicos. Los retrovirus aparecen al microscopio electrónico como partículas casi esféricas de aproximadamente 100 nm de diámetro, con un nucleoide denso rodeado de una envoltura compuesta de una o dos membranas electro-densas. En base a su estructura morfológica fina, los retrovirus se clasifican en partículas tipo A, B, C y D, siendo las primeras probablemente formas inmaduras de las otras que se distinguen por la posición de su nucleoide electro-denso.

Los retrovirus poseen un genoma constituido por dos moléculas de ARN, dentro de una cápside protéica y pueden encontrarse básicamente en dos formas dentro de las células; integrados al genoma celular, en este caso se conocen como virus endógenos, o como elementos extracromosomales, en cuyo caso se denominan virus exógenos.

Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con la que inducen la aparición de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus que inducen la formación de tumores tras infecciones crónicas del huésped y sólo después de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus “lentos” y su mecanismo de acción tiene más que ver con la inactivación y/o activación de genes celulares durante la integración del genoma viral. El segundo grupo formado por aquellos retrovirus que causan la aparición de tumores de manera masiva y con gran rapidez, pocas semanas después de su inoculación y se conocen como retrovirus “rápidos”, “oncogénicos”, o “transductores”. Estos virus poseen en general oncogenes transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las células que infectan.

Se han identificado más de 100 oncogenes diferentes, un porcentaje considerable de ellos con su contra parte viral. La idea de que un gen “acarreado” por un retrovirus puede inducir un fenotipo transformado, proviene de estudios realizados originalmente con mutantes condicionales, sensibles a temperatura, del RSV. Cuando las células se mantienen a la temperatura permisiva, estas mantienen el fenotipo transformado, pero cuando se cambian a la temperatura “restrictiva”, lo pierden. Además, los estudios con mutantes del RSV, deficientes en su capacidad para transformar células, permitieron definir y asociar las propiedades transformantes, con un fragmento del RNA del genoma de este virus, el cual fue denominado src, por su capacidad para inducir sarcomas.

El genoma de los retrovirus contiene tres genes necesarios para la replicación; el gen “gag” que codifica las proteínas internas del corazón (core) de las partículas virales, el gen “pol” que codifica la polimerasa viral o transcriptasa reversa y, el gen “env”, que codifica las proteínas y glicoproteínas de la envoltura. Además, todos los genomas de estos retrovirus llevan secuencias no codificadoras en los extremos. Existen secuencias redundantes (R) y únicas (U), localizadas en los extremos 5′ y 3′ que se denomina U5 y U3, respectivamente. Estas regiones se duplican durante la formación del provirus y constituyen los dominios llamados “repeticiones largas terminales” o LTR por sus siglas en Inglés (long terminal repeats) y donde se localizan los principales elementos que controlan la transcripción del genoma viral.

Virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo anterior se basa en numerosos estudios que señalan, entre otros, la coincidencia de áreas con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran número de estudios de casos y controles, así como estudios prospectivos que demuestran que las infecciones crónicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto es particularmente evidente en áreas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.

El virus de la hepatitis B pertenece y es el prototipo de la familia Hepadnaviridae. Estos agentes comparten diversas propiedades bioquímicas y morfológica, tienen un elevado tropismo por el hígado y una clara tendencia hacia las infecciones crónicas. Otros miembros de este grupo incluyen los virus de la hepatitis del pato y la marmota. En el caso de este último, existe una gran similitud con el virus humano pues ambos se asocian con el desarrollo de cáncer hepático.

El virus de la Hepatitis B es único entre los virus Humanos debido a que la forma en que se detectaba tradicionalmente es mediante la determinación de un antígeno de superficie de proteína de cubierta (HBsAg), el cual se produce en cantidades extraordinarias como material no infeccioso, durante la replicación del HBV. En el suero de pacientes con infección viral y donde es posible detectar el antígeno de la hepatitis B (HBsAg), se observan principalmente tres tipos distintos de partículas virales; las más frecuentes son las partículas esféricas pequeñas, de aproximadamente 22 nm de diámetro, las segundas, partículas en forma de filamentos de tamaño variable y que se observan en menor concentración que las esféricas. Un tercer tipo de partícula, de mayor diámetro (42nm) y de estructura más compleja se observa en menor proporción.

La prevalencia de las infecciones virales varía entre los distintos países, por ejemplo va del 0.1-0.2% en lugares como los Estados Unidos, hasta valores superiores al 10% en algunos países de Africa. La transmisión clásica se realiza a través de la sangre o suero y se sabe que cantidades pequeñas de virus son suficientes para producir una infección. Debido a que el HBV puede estar presente en la sangre en grandes cantidades, no resulta sorprendente que la mayoría de los componentes que se producen a partir de ésta (plasma congelado, paquetes de eritrocitos, factores VIII y IX y albúmina), puedan ser infecciosos.

En los últimos años se han desarrollado vacunas contra el virus de la Hepatitis B, las cuales actualmente son obligatorias para personal que labora en Instituciones de Salud y para todas aquellas personas que manejen productos y fluidos humanos, en especial sangre.

Papilomavirus humanos. Los papilomavirus humanos (HPV) constituyen un grupo de virus con un tropismo estricto por células epiteliales, los cuales causan una gran variedad de proliferaciones cutáneas (verrugas de las plantas de los pies, comunes, planas o juveniles), así como lesiones escamosas de las mucosas, en particular las de las regiones ano-genitales, orales y de la laringe. Las infecciones persistentes con algunos tipos de HPV que infectan principalmente las mucosas genitales y, en particular la zona de transformación del cuello uterino, constituyen un riesgo elevado para desarrollar lesiones que progresen hasta carcinomas. Entre ellos, el HPV 16 representa un tipo de virus particularmente “malo”, ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cáncer del cuello uterino y denominados tipos de “alto riesgo”, lo constituyen los HPV 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.

A la fecha se conocen unos 200 tipos distintos de HPV, de los cuales aproximadamente la mitad ha sido clasificada, y se les ha asignado un número. Un número significativo de estos genotipos ha sido aislado de una enfermedad hereditaria rara, la epidermodisplasia verruciforme (EV), la cual predispone a los pacientes que la padecen ,a las infecciones por estos tipos particulares de HPV. Los carcinomas que se originan de los papilomas cutáneos expuestos al sol, de pacientes con EV, en general contienen DNA del HPV tipo 5 y ocasionalmente de otros tipos como el 8 y el 20.

Las evidencias que involucran las infecciones persistentes de algunos tipos de HPV con el desarrollo de cáncer en humanos son numerosas y entre ellas tenemos; 1) En prácticamente la totalidad de los tumores del cuello uterino (99.7%) se encuentran secuencias del DNA viral, 2) la mayoría de las ocasiones el genoma viral se encuentra integrado al genoma celular, con la pérdida específica de una región viral (E2) y 3) la gran mayoría, si no todos los tumores del cuello uterino y líneas celulares derivadas de ellos expresan transcritos específicos de la región E6 y E7.

Los genes E6 y E7 de los HPV de “alto riesgo” han mostrado ser oncogenes capaces de inmortalizar queratinocitos humanos, entre otras células, luego de su introducción en ellas por transfección. Los cultivos “organotípicos” de estas células inmortalizadas semejan mucho las neoplasias intraepiteliales que se observan en el cuello uterino y si bien no son capaces de formar tumores en ratones inmunodeficientes, su cultivo prolongado in vitro permite la aparición de clonas capaces de hacerlo. Esto muestra que las infecciones con los HPV de “alto riesgo” pueden inducir la aparición de tumores, si se permite un número suficiente de divisiones y generaciones celulares que permitan la aparición cambios espontáneos adicionales o inducidos por el virus.

Los productos de los oncogenes E6 y E7 de los HPV de “alto riesgo” interaccionan con un número significativo de proteínas celulares, entre las cuales se encuentran p53 y pRb, principalmente. Las interacciones de E6 con p53 y E7 con pRb, resultan en su inactivación y degradación, lo cual contribuye de manera significativa a incrementar la inestabilidad genómica de las células que los expresan y a una pérdida de sus controles sobre la replicación y el ciclo celular. Si bien es clara la contribución que estos oncogene tienen en el desarrollo del cáncer, es claro también que se requieren de otras lateraciones a nivel celular para que se desarrollen los tumores.

Virus de Epstein-Barr. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cáncer naso-faringeo, pero también con linfomas de células B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra comprometido después de transplantes o por SIDA. También se ha propuesto que las infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a células Reed-Sternberg.

El EBV pertenece al grupo de los Herpesvirus pues presenta todas las características morfológicas de los demás miembros del grupo. Los viriones tienen alrededor de 180 - 200 nm de diámetro y las partículas infecciosas consisten de tres componentes básicos; un componente central en forma de dona, llamado nucleóide, una cápside de forma icosahédrica y una envoltura exterior. El componente central contienen el genoma viral, una molécula de DNA de doble cadena de aproximadamente 100 x 106 daltones.

Las infecciones por EBV en el hombre se inician en general por la orofaringe, donde el virus presumiblemente infecta linfocitos B que aparentemente tienen receptores específicos para el virus, pero son medianamente permisivos a la infección. Luego de la infección inicial, el virus se disemina posiblemente por viremia, o por la circulación de linfocitos B infectados. Sabemos que la infección de linfocitos B con EBV lleva una rápida transformación linfoblástica, acompañada de la expresión de marcadores de superficie e inmortalización de estas células en cultivo. Si bien los genes transformantes del EBV no han sido identificados con toda certeza, las proteínas EBNA-1 y EBNA-2, junto con proteína latente de membrana (LMP) son candidatos de consideración.

Si bien todavía no se entiende con toda precisión la patogénesis de ninguno de los tumores asociados con las infecciones por EBV, , este virus se constituye como el primer virus que contribuye al desarrollo de importantes enfermedades proliferativas de los humanos.

Poliomavirus humanos. Los poliomavirus pertenecen a una familia emparentada con los papilomavirus, de hecho hasta hace muy poco se consideraban un género perteneciente a la misma familia, los Papovaviridae. Actualmente se sabe que forman una familia en si mismos, con virus pequeños (38 a 43 nm de diámetro), que presentan una cápside con una estructura icosahédrica., formada por 72 capsómeros. La cápside contiene una molécula circular, de DNA de doble cadena, de alrededor de 5000 pares de bases.

La existencia de poliomavirus humanos fue sugerida desde 1965, cuando se observaron partículas parecidas a las de poliomavirus, en cortes de cerebro de pacientes con una enfermedad desmielinizante progresiva, llamada leucoencefalopatía multifocal (PML). Después de seis años de esfuerzos intensos, fue posible aislar el virus JC (JCV)de tejido humano con PML y el virus BK (BKV) de la orina de un receptor de un transplante renal.

Actualmente, los virus JC y BK constituyen miembros representativos de los poliomavirus, y en el caso de BKV, ocurren de manera generalizada en el mundo, a excepción de algunas poblaciones humanas aisladas.

Algunas de las características generales de estos virus incluyen las siguientes:

La replicación del genoma circular es bi-direccional y se inicia en un solo punto del genoma (el origen de replicación, aproximadamente localizado a 0.67 unidades del mapa.
Presenta dos etapas principales de expresión del genoma; la transcripción temprana ocurre en una dirección y la tardía en la opuesta, por lo cual se utilizan ambas cadenas del DNA.
La replicación de los poliomavirus en células permisivas puede ser detectada mediante los efectos citopaticos que producen, la formación de placas de lísis, la identificación de partículas virales al microscopio electrónico, la detección de antígenos virales en las células, o mediante la hemaglutinación de los eritrocitos.

Los poliomavirus humanos, al igual que los demás poliomaviurs, tienen la capacidad para transformar la morfología y algunas características de crecimiento de ciertas células in vitro. En la actualidad, sabemos que el genoma de estos virus contiene oncogenes, que de manera similar a los de los retrovirus, son capaces de alterar los controles que regulan la división y el ciclo celular. Algunos de los mecanismos que permiten a los antígenos T (grande, mediano y pequeños) de poliomavirus, transformar células en cultivo se conocen con detalle en la actualidad e involucran la interacción con un número elevado de proteínas celulares, cuya función se ve alterada como consecuencia de esta interacción.

Adenovirus humanos. Estos virus son responsables de una gran variedad de manifestaciones clínicas, que van desde enfermedades respiratorias de la infancia, hasta grandes brotes de neumonitis en cadetes militares. Los adenovirus fueron descubiertos de manera simultanea por dos grupos de investigadores que buscaban agentes etiológicos de la gripe y las enfermedades respiratorias moderadas en la década de los años 50.

Las partículas virales miden alrededor de 60 a 90 nm de diámetro y están formadas por cápsides icosahédricas, cada una compuesta por 252 capsómeros. Los 12 caspsómeros que forman los vértices se llaman pentones, debido a que cada uno de ellos está rodeado precisamente de cinco subunidades vecinas. Cada pentón tiene una fibra, cuyo tamaño varía de acuerdo al tipo viral. Los capsómeros que no están en los vértices se llaman hexones, debido a que son seis los otros capsómeros que los rodean.

El genoma viral está constituido por una molécula lineal de DNA de doble cadena, de aproximadamente 35,000 pares de bases, asociada con varias proteínas que ayudan a mantener su integridad. El genoma consiste de regiones tempranas y tardías, en la primera de ellas están contenidos los genes E1A y E1B, cuyos productos interactuan con e inactivan las funciones de las proteínas pRb y p53, respectivamente

Los adenovirus presentan algunas propiedades interesantes; permanecen infectivos por varias semanas a 4oC y, por meses a -25oC. Debido a que carecen de envoltura, son resistentes a los solventes de lípidos. Estos virus pueden propagarse de manera simple en cultivos de líneas humanas en cultivo, como HeLa, KB y Hep-2.

La clasificación de los adenovirus se realiza tradicionalmente en base a sus propiedades antigénicas, que permiten separarlos en diferentes serotipos y agruparlos en función de diversas características, como la capacidad para aglutinar eritrocitos.

Conclusiones. Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de mecanismos variados, que van desde la estimulación de la proliferación celular, la introducción de elementos genéticos capaces de diversos controles celulares vitales, hasta la inducción viral de un estado de supresión inmune que permite la aparición de tumores, que no están ligados directamente al virus supresor.

Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de Kaposi y linfomas de células B, pero también cáncer cérvico uterino las mujeres. Estos tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresión inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgénicos que expresan el gen tat desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.

Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios sero-epidemiológicos y de transformación in vitro de células murinas, diversos estudios recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia sólidas de su participación en el desarrollo de tumores en humanos.

Si bien existen evidencias sólidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18- y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum contagioso), provocan cambios asociados con la transformación maligna de las células, ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociación consistente con algún tipo de tumor en humanos.

Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por algunos de los virus no son suficientes per se para inducir la formación de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de latencia entre la infección primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la necesidad de una interacción específica con algunos factores físicos o químicos, sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para desarrollar cáncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.

Vínculos.

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Última modificación 7 octubre 2015

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