Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

10 diciembre 2019

UN FÁRMACO LOGRA QUE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS SE INFILTREN EN EL TUMOR

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 14:48

UN FÁRMACO LOGRA QUE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS SE INFILTREN EN EL TUMOR
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Ilustración de una célula inmunitaria (a la derecha) atacando una célula tumoral (SCIEPRO/SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty)
No cabe duda que la vanguardia proporciona ilustración científica muy precoz, tanto como lo hace la revista científica original. Tampoco se descarta que sea muy detallista en la consecución del procedimiento. Con conocerlo es suficiente, siempre habrá alguien que se le ocurra una idea a partir de lo observado por otros.
En inmunoterapia del cáncer, un fármaco experimental ha permitido que las células inmunitarias entren en los tumores y eliminar así las células cancerosas. Con este avance se espera superar uno de los grandes escollos de las inmunoterapias, ya que las barreras que los tumores crean frente a las células inmunitarias son el principal obstáculo que limita la eficacia de este tipo de tratamiento.
La investigación se ha basado en biopsias de tumores y en ratones con melanoma, por lo que es demasiado pronto para saber qué impacto tendrá en los pacientes y en otros tipos de cáncer. Pero ya se está preparando un ensayo clínico para probar el tratamiento en personas con melanoma metastásico.
Los autores de la investigación han comprobado que el mismo mecanismo está involucrado en otros 18 tipos de cáncer. Entre ellos, destacan el cáncer de páncreas, el de vejiga, el de riñón y los glioblastomas cerebrales.
Antoni Ribas, de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), es uno de los líderes en inmunoterapia del cáncer y está consiguiendo transformar el tratamiento del cáncer desde el 2013.
Había encontrado que algunos pacientes no respondían a los fármacos actuales de inmunoterapia. Y está haciendo una estrategia para hacer que respondan.
La revista Nature Cancer, afirma que una enzima llamada PAK4, cuando esta presente en un tumor, las células inmunitarias no pueden entrar en él. Pero, si se administra un fármaco para bloquear esta enzima, las células inmunitarias acceden al interior del tumor. Y, si además se combina este fármaco con uno de los tratamientos de inmunoterapia ya aprobados, entonces las células inmunitarias consiguen destruir las células tumorales.
Antoni Ribas y Gabriel Abril-Rodríguez, especialistas en inmunoterapia del cáncer, en la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) empezaron a investigar el problema de la resistencia a los fármacos de inmunoterapia de un modo diferente.

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Han conseguido por fin un fármaco con el que pueden tratar múltiples tipos de cáncer, pero sólo funcionan en algunos pacientes. Por ello, comprender por qué unos pacientes responden al tratamiento y otros no se ha convertido en una de las prioridades de la investigación sobre inmunoterapia del cáncer.
Numerosos investigadores han intentado responder a esta pregunta comparando muestras de pacientes que responden con muestras de pacientes que no responden, pero los resultados no han sido concluyentes.
“Yo empecé haciendo lo mismo, pero pronto me di cuenta de que no tenía mucho sentido”, explica Abril-Rodríguez. “El criterio de si un paciente responde o no al tratamiento parece muy claro, pero en realidad es confuso, porque depende de muchos factores. Por ejemplo, si analizamos distintas muestras de un mismo paciente, puede ocurrir que no todas respondan igual. Me pareció que necesitábamos una manera más sencilla de analizar lo que ocurría”.
Abril-Rodríguez, ignoro los datos clínicos de los pacientes. En lugar de mirar si habían respondido al tratamiento, sugirió fijarse únicamente en si un tumor tiene infiltración de células inmunitarias. “ y vio que todos los tumores que responden tienen linfocitos” .
Se analizaron biopsias de 41 pacientes con melanoma metastásico. Las dividió en dos grupos, las que tenían infiltración de linfocitos y las que no. Encontró así 18 genes que están más activos en aquellos tumores que no permiten que les entren células inmunitarias.
Entre estos 18 genes, se focalizó en uno llamado PAK4. En parte por motivos teóricos, ya que se trata de un gen que parece tener un papel relevante en la progresión de múltiples tumores. Pero sobre todo por motivos prácticos, ya que produce una enzima del grupo de las quinasas, que se pueden modular con fármacos.
A partir de ahí, recurrió a una técnica de edición genética para eliminar el gen PAK4 en células de melanoma que son resistentes a los fármacos de inmunoterapia. Implantó estas células en ratones para comprobar si se volvían sensibles al tratamiento. Los resultados mostraron que, cuando las células tumorales se quedaban sin PAK4, los linfocitos empezaban a entrar en los tumores y los animales respondían a la inmunoterapia.
La investigación revela por qué algunos pacientes no responden a la inmunoterapia y propone una estrategia para hacer que respondan
Después trató a otro grupo de ratones con un fármaco experimental que inhibe PAK4. Estos son los resultados que presentó en aquella emocionante reunión del laboratorio. Los animales con melanoma que recibieron el fármaco experimental en combinación con un fármaco de inmunoterapia respondieron al tratamiento.
El mismo tratamiento se ensayó, también con resultados positivos, en ratones con cáncer colorrectal.
A partir de ahora, “esperamos empezar un ensayo clínico en pacientes en los próximos meses”. La compañía Karyopharm ha desarrollado el fármaco KPT-9274, que es el que se ha utilizado en la investigación, y está colaborando con el equipo de UCLA con vistas a ensayar el fármaco en pacientes con melanoma metastásico. El plan de trabajo prevé ensayarlo en combinación con nivolumab, un fármaco de inmunoterapia ya aprobado para el melanoma y otros tumores.
Más allá del melanoma, “los resultados de este estudio se podrían extender a otros tipos de tumor que suelen ser resistentes a los fármacos de inmunoterapia, como el cáncer de páncreas”, destaca Ribas. Una parte de la investigación ha consistido precisamente en analizar en qué tipos de tumor está activo el gen PAK4 y en qué medida se relaciona con la ausencia de células inmunitarias en el interior del tumor.
Para ello se ha recurrido a datos del Atlas del Genoma del Cáncer, que pone a disposición de la comunidad científica datos de 20.000 tumores de 33 tipos distintos.
Los resultados indican que hay 18 tipos de tumor en que la falta de células inmunitarias está relacionada con la actividad de PAK4. La relación más estrecha se observa en el cáncer de páncreas, que es un tipo de tumor para el que faltan tratamientos efectivos y que, con estos datos, sería candidato a ser tratado con un inhibidor de PAK4. También se observa una relación estrecha con –por este orden– cánceres de glándulas suprarrenales, de vías biliares, de riñón, de testículo, melanomas, de vejiga, glioblastomas y de ovario.
Abril-Rodríguez se ha focalizado en el melanoma”, por la incapacidad para desarrollar tratamientos contra todos los tipos de tumor en que puede ser útil inhibir PAK4. Por eso hemos querido hacer públicos estos resultados. Los autores tienen la generosidad de divulgar su crecimiento para que otros investigadores puedan aprovecharlos y mejorar los tratamientos de otros cánceres”. Lo impresionante de este trabajo es la amplitud de la interpretación del investigador. No sólo es importante que el tumor se cure, si es invadido por el sistema inmunitario quiere decir que se ha roto la barrera que lo impedía.

Referencias
JOSEP CORBELLA, BARCELONA
10/12/2019 06:00Actualizado a10/12/2019 08:05

5 octubre 2019

Los descubridores de los linfocitos T y B y del primer anticuerpo

Filed under: General,INMUNIDAD,NOTABLES — Enrique Rubio @ 20:19

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Es necesario manifestar nuestra gratitud a estos investigadores que están descubriendo mecanismos y proporcionando los herramientas para modular la inmunidad. Esta es la clave, para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas que estamos sufriendo.
Gracias a la identificación de las células inmunes T y B se han podido desarrollar los anticuerpos, uno de los pilares de la moderna medicina.

Los inmunólogos Jacques Miller, del Instituto de Investigación Médica Walter y Eliza Hall en Melbourne, Australia, y Max Cooper, de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia, han ganado el Premio de Investigación Médica Básica Lasker 2019 por sus hallazgos sobre el papel de las células inmunes.
El dúo identificó las células T y B, componentes clave en la capacidad del sistema inmune para reconocer patógenos específicos y células cancerosas. Las células B producen anticuerpos, proteínas que pueden reconocer las firmas moleculares de los patógenos. Las T forman una defensa clave contra las células infectadas por virus y las células cancerosas.
Miller, mientras trabajaba en la Universidad de Londres en los años sesenta, identificó una población de células inmunes que se desarrollan en el timo de los ratones, los llamados linfocitos T o células T. Mostró que los ratones que carecían de timo, un órgano que no tenía una función aparente en animales adultos, eran propensos a la infección y no rechazaban los injertos de piel de otros roedores.
Cooper se basó en el descubrimiento de Miller mientras estaba en la Universidad de Minnesota en Minneapolis en la década de 1960. Determinó que las células producidas en un órgano que se encuentra en las aves, llamado bolsa de Fabricio, eran responsables de la producción de anticuerpos, y que su desarrollo era distinto del de las células T. Más tarde, Cooper y otros demostraron que los humanos y otros mamíferos producen estos linfocitos B, o células B, en la médula ósea.
Debido a que los anticuerpos tienen la capacidad de reconocer, y bloquear, casi cualquier molécula, algunas proteínas de anticuerpos se han traducido con éxito en medicamentos. El primero en desarrollarse ha merecido el Lasker de Investigación Médica Clínica 2019. Ha correspondido a H. Michael Shepard, Axel Ullrich y Dennis Slamon por el desarrollo del fármaco Herceptin (trastuzumab), el primer anticuerpo monoclonal ideado para bloquear una proteína cancerígena, la HER2.
H. Michael Shepard y Axel Ullrich, entonces en la firma de biotecnología Genentech en San Francisco, California, que luego sería adquirida por Roche, trabajaron con Dennis Slamon, un oncólogo de la Universidad de California en Los Ángeles, para desarrollar el Herceptin. Ullrich fue uno de los que identificaron independientemente el gen HER2, y él y Shepard investigaron sus efectos cancerígenos. Slamon, mientras tanto, demostró que algunos tumores de mama tenían copias adicionales del HER2 y producían en exceso su producto proteico. (Ullrich ahora está en el Instituto Max Planck de Bioquímica en Martinsried, Alemania, y Shepard, en Biooncology Consultants, en San Diego, California).
Un tercer premio, el Premio de Servicio Público Lasker-Bloomberg 2019, se ha concedido a GAVI, la Alianza de Vacunas. La organización no gubernamental de Ginebra recauda fondos para costear las vacunas en países de ingresos bajos y medianos. La organización ha ayudado a vacunar a 760 millones de niños en 73 países. El mes pasado lanzó una campaña de recaudación de fondos de 7.400 millones de dólares con el objetivo de inmunizar a 300 millones de personas para 2025.
Es evidente que la ciencia evolucióna, y que necesitamos no más datos, si no verlos en conjunto. Creo que está claro que al paso que vamos, necesitamos mucho tiempo para entender el conjunto. Pero no tenemos otra solución. Lo único que nos salva a los humanos, es la ilusión, el trabajo y una visión amplia. Es necesario esforzarse por verlo todo en conjunto.

21 septiembre 2019

VACUNAS CONTRA EL GLIOBLASTOMA

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 13:25

Mi amigo Frank Martínez, al que conozco desde hace varios años siempre me complace con sus investigaciones que van más allá de la cirugía, o que no se contentan sólo con la cirugía. Las veces que tengo ocasión de hablar con el , estamos de acuerdo en que el neurocirujano debe ir más allá de la cirugía. Esta es imprescindible, pero no suficiente y la colaboración con otros equipos de investigadores, es muy necesaria, pues nuestro cerebro no puede hacer muchas cosas al mismo tiempo.
Durante muchos años operando glioblastomas, el desespero era la rutina.
Tras extirpar todo lo posible del tumor y agregar, radioterapia y quimioterapia la supervivencia no era demasiada.
Los cantos de desesperanza, no sirven para nada sólo para ser infeliz. Cuando la gente joven no atadas a rutinas, se montan en el carro de la evolución, empezamos a ver la luz.
Estamos interpretando al organismo, que utilizá la inmunidad para defenderse Y esto es lo que busca FRAN
Utilizar medios tan antiguos como las vacunas para curar los tumores maligno gliales del cerebro.
La vacuna ha dado sus resultados en sus trabajos, la respuesta tras la vacuna de forma continuada contra el tumor, es validad y útil ya. No obstante será preciso perfeccionar el antígeno desencadenante de la reacción contra el tumor.
En mi opinión lo más válido de este trabajo fue detectar antígenos concretos contra el tumor.
Voy a copiar y resumir el trabajo de Fran y todo el equipo de Oncologia del valle de Hebrón para hacer una vacuna contra el Glioblastoma.que pública SANDRA PULIDO EN GacetaMedicaCom Madrid 04 ene 2019 – 12:50 h
El estudio internacional Gapvac 101 en fase 1, en el que ha participado el Hospital Vall d’Hebron, muestra la viabilidad de una terapia personalizada contra un tumor cerebral que actualmente cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo.
El estudio se dividió en dos fases en los que los pacientes recibieron dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. La primera, Apvac1, era activamente personalizada y estaba dirigida a antígenos no mutados.
“En la fase preclínica lo que se hizo fue comprobar si éramos capaces de producir este tipo de vacunas personalizadas en un grupo de pacientes que se habían operado de glioblastoma. Analizamos las mutaciones de los tumores que eran comunes en todos los pacientes, seleccionando las más inmunogénicas, y se crearon vacunas ‘genéricas’ que eran comunes a todos los pacientes” explica a GM Francisco Martínez-Ricarte, jefe del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía (Uninn) del Vall ‘d Hebron Institut Recerca (VHIR).
La segunda vacuna, Apvac2, se dirigía preferentemente contra neoantígenos.
“Una vez que vimos que éramos capaces detectar antígenos concretos se pasó a la fase clínica” continúa el investigador. “Al inicio de la quimioterapia empezaron las vacunas genéricas, aquellas que habían salido del pull de la fase preclínica, y luego a partir del tercer mes empezamos con la vacuna del paciente”, afirma Martínez-Ricarte quien especifica “vacunas contra los antígenos más inmunogénicos de ese paciente, es lo que llamamos medicina personalizada”, añade. Las composiciones de las vacunas eran totalmente personalizadas para cada paciente en función del análisis del transcriptoma, el inmunopeptidoma y el mutanoma de los tumores del individuo y, en el caso del APVAC1, también se basaron en la capacidad de cada paciente para desarrollar una respuesta inmunitaria. Las dos vacunas mostraron una seguridad y una inmunogenicidad favorables.
“Lo que se vio es que en los pacientes se generaba una respuesta inmunitaria persistente. La clave de este estudio es que es la primera vez que se trata un tumor cerebral con vacunas hechas contra el tumor de este paciente” puntualiza el investigador quien también detalla que “hay que tener en cuenta que los glioblastomas son diferentes enfermedades, y desde el punto de vista inmunológico no todos son iguales. Por lo que hay que intentar individualizar los tratamientos y tratar a cada paciente acorde al tumor que tenga”.
La vida media de los pacientes que participaron en Gapvac 101 fue de 29 meses cuando la vida media de estos pacientes es de 15 meses.
“Este proceso ha sido tan complejo porque nunca antes se había hecho. Una vez que la tecnología avance, la idea es que se pueda sintetizar la vacuna en un tiempo más corto. La tecnología que hemos usado ha habido que crearla para este estudio. De hecho, la fase preclínica nos valió para ver si se podía llevar a cabo”, concluye el experto.
Actualmente el tratamiento estándar para abordar el glioblastoma se compone de cirugía, radioterapia y temozolomide (Temodal, MSD).
Concluyendo, amigo Fran de nuevo enhorabuena a ti y todos los oncólogos del Valle, por la eficacia y nuevo camino contra este malvado tumor.
SANDRA PULIDO EN GacetaMedicaCom Madrid 04 ene 2019 –

19 septiembre 2019

Inmunoterapia la disparidad de las respuestas

Filed under: General,INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 18:23

Tratando el cáncer: la lucha contra las resistencias

El papel de nuestras defensas contra el cáncer se conoce desde finales del siglo XIX, pero ha sido en los últimos años cuando la inmunoterapia se ha consolidado como la nueva gran esperanza contra esta patología.
El sistema inmunitario está constantemente vigilando la aparición de presencias extrañas. Las mutaciones que un tumor origina en las células que lo componen, lo hacen diferente al resto de células que lo soportan e inmediatamente las defensas intentan eliminarlo. Pero esto no es siempre efectivo, porque el cáncer trata de pasar desapercibido. Y se cubre así de una especie de capa de invisibilidad. Para ello disponen en su superficie de moléculas como la llamada PD-L1 que cuando se unen a sus complementarias anulan la acción de los linfocitos del sistema de defensa,.
A partir de entonces se han creado fármacos que son inhibidores del punto de control inmunitario, son anticuerpos que bloquean esta capacidad tumoral.
Y han sido eficaces en el melanoma, y también parecen actuar en tumores como los de pulmón y riñón.
Pero hay otro tipo de tumores en los que no funcionan, sin que todavía conozcamos la razón .El doctor Michael Karin, profesor de Microbiología en la Universidad de California, estudia este tipo de terapia en tumores como los de próstata, hígado o páncreas.
El uso la quimioterapia puede ayudar a reconocerlo. Esta teoría se basa, en parte, en que la quimioterapia provoca la muerte de una gran cantidad de células tumorales y al destruirlas hace que muchas de sus sustancias extrañas se liberen, facilitando que las defensas puedan encontrarlo. Pero en ocasiones sucede algo paradójico. Como explicó Karin: “Suena increíble, pero algunos linfocitos B (los linfocitos que producen anticuerpos) pueden inhibir la lucha que ejercen los linfocitos T contra el tumor provocada por la quimioterapia”. Estos linfocitos rebeldes parecen ejercer su acción a través precisamente de la molécula PD-L1 (la capa de invisibilidad), por lo que “una combinación de quimioterapia e inmunoterapia, si se administran al mismo tiempo, podría ser útil en este tipo de tumores.

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Otra forma de estimular al sistema inmunitario contra el cáncer son las vacunas. Aunque son una promesa desde hace años, apenas se ha aprobado una contra el cáncer de próstata y su eficacia es más bien escasa. Pero hay nuevas estrategias que buscan aumentar exponencialmente su fuerza diseñando vacunas absolutamente personalizadas a base de buscar las mutaciones presentes en cada uno de los tumores para determinar aquellas que con más probabilidad van a desatar una fuerte reacción del sistema de defensa. En ello trabaja el grupo de Sebastian Kreiter, director del Immune Therapy Development Center (TRON) en la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, y fruto de sus investigaciones han iniciado ya un ensayo clínico de una vacuna personalizada en pacientes con melanoma.
Y hay incluso otra para el abordaje de la quimioterapia. Se trata de usar virus oncolíticos, virus en principio inofensivos que ataquen de forma selectiva a las células tumorales. En ello trabaja el grupo de Ramón Alemany, líder del Centro de Viroterapia en el ICO. “Se busca que la lucha contra el tumor sea a través del virus, pero que este también facilite la acción del sistema inmunitario”. De alguna forma sería algo similar al papel de la quimioterapia, que al destruir células tumorales se las enseña al mismo tiempo a las defensas. Pero no es sencillo, porque en muchos casos los virus no llegan en cantidades adecuadas y porque las defensas tienden a atacar más al virus que al propio tumor. Por eso se trabaja en soluciones. Algunas de ellas: incubar de formas especiales los virus para ocultarlos del sistema inmunitario o insertar partes del tumor en la cubierta del virus para que ataque a ambos a la vez.
De una u otra forma, el futuro parece pasar en buena medida por la inmunoterapia, aunque no en exclusiva , “en muchos casos, el tratamiento del cáncer pasará seguramente por una combinación de terapia inmune y de medicina de precisión sobre dianas moleculares”.

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras”, destaca el experto.
‘El gran misterio’
Uno de los grandes avances se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo
Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal
Dra. Consuelo Díaz Romero
El
Lo N no puede ser o John lo
vamos a hablar sobre los efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento de las neoplasias de tubo digestivo.
Sin lugar a dudas, la inmunoterapia inició en algunos otros tumores sólidos, no obstante, en el área de tumores gastrointestinales también hemos visto el beneficio de esta importante área de efectividad terapéutica. Entre algunos tumores en los que hemos observado beneficio de sobrevida, sin duda se encuentra el cáncer gástrico, cáncer de la unión esofagogástrica; con los estudios KEYNOTE-059 y Checkmate-032, una de las áreas que ha cobrado importancia en el beneficio de los pacientes a quienes se dio tratamiento en primera línea incluye a los pacientes con hepatocarcinoma; de hecho, algunas indicaciones fueron aprobadas en el año 2017; varios tumores con inestabilidad microsatelital, como los tumores de cáncer gástrico y cáncer de colon, pueden ser una indicación de inmunoterapia.
Sin embargo, como todo tratamiento nuevo, nos enfrentamos a situaciones de cuidado, en este caso los efectos secundarios que se llegan a producir. Dentro de las principales toxicidades a las que debemos dar seguimiento en estos enfermos, que pueden presentarse incluso en los primeros dos ciclos de tratamiento, generalmente tenemos las toxicidades a nivel pulmonar y la presencia de neumonitis; en esta área también específica, los efectos gastrointestinales, entre ellos el aumento de transmaminasas, que puede estar presente hasta en 8%, la diarrea, la deshidratación y la anemia.
Cabe destacar que en el estudio KEYNOTE-059, que incluyó tratamiento en combinación con quimioterapia, las tasas de toxicidad no aumentaron con respecto a los pacientes que únicamente recibieron el anticuerpo antiPLD1, a excepción de la deshidratación. Esto también va aunado a los efectos propios de los fármacos citotóxicos.
Algunos otros efectos importantes son los efectos a nivel endocrino, hipofisario y tiroideo, para lo cual creo que todo paciente debe ser seleccionado y monitoreado de forma adecuada para que el beneficio sobrepase los riesgos que lleva esta terapia.

Hasta el 20% de tumores de pulmón y melanomas responden a esta terapia, en la que se estudian los grados de respuesta

Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca.
José Pichel Andrés. Salamanca
18 septiembre, 2019
Especialistas en inmunoterapia del cáncer de España y Portugal, junto con algunos colegas europeos, han participado, en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en el I Aseica-Aspic International Meeting, organizado por la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica) y su equivalente de Portugal, en el que se ha confirmado la actualidad este campo de investigación, uno de los más prometedores. Cirugía, quimioterapia y radioterapia han dado paso al desarrollo de tratamientos dirigidos más específicos y sobre todo a este reciente enfoque terapéutico: lograr que el sistema inmune de los pacientes reconozca y ataque los tumores.
“Hace diez años no sabíamos nada de inmunoterapia, pero en este tiempo se ha producido una verdadera explosión. No sólo hay nuevos tratamientos, sino también un desarrollo increíble de empresas que están apostando por este campo”, indica Xosé Bustelo, presidente de Aseica.
Los investigadores tienen la impresión de que “supone una gran esperanza, al menos en estos momentos y para algunos tipos de tumores”, en especial en el cáncer de pulmón y el melanoma. “Tenían un diagnóstico y un pronóstico muy malos, con lo cual, es donde realmente se están viendo más las mejoras *.
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Uno de los grandes avances que se está consiguiendo con las terapias CAR-T, que consisten en reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes, de manera que identifiquen y ataquen las células tumorales. Por eso, éste ha sido uno de los temas centrales del simposio.
España está siendo protagonista en este terreno porque ya cuenta con ocho hospitales seleccionados para poder aplicar las CAR-T y, además, ya lo están haciendo con éxito. Como ejemplo, el pasado mes de abril el Hospital San Joan de Déu, en Barcelona, anunciaba que había tratado mediante esta terapia al primer paciente pediátrico del país, un niño de 6 años que sufría leucemia linfoblástica aguda, el tipo de cáncer más común en menores de edad.
“El grado de eficacia en pacientes con leucemia es muy elevado y se están detectando remisiones. El reto ahí ya no es que los pacientes respondan, sino mantener esa respuesta en el tiempo”, señala Bustelo. No obstante, el gran escollo está en los tumores sólidos, ya que “realmente hasta ahora hay poca evidencia de que este tratamiento esté funcionando”.
En cualquier caso, “el gran misterio es por qué hay tumores que responden mejor que otros”, apunta Bustelo. Es más, “dentro de los pacientes con el mismo tumor, hay algunos que responden bien y otros que responden mal. Tenemos pistas sobre el motivo, pero realmente la razón última, la base celular o molecular, es desconocida”.
Es necesario establecer perfiles inmunes de cada uno de los tumores, lo que ofrecerá más datos
Lo cierto es que en el caso del melanoma y del cáncer de pulmón la inmunoterapia ya está llegando a un porcentaje significativo de los pacientes. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, cree que la clave está en la propia complejidad genética de los tumores. “Los que presentan más mutaciones tienen más posibilidades de ser reconocidos por las defensas del individuo como células extrañas. El melanoma y el cáncer de pulmón son dos ejemplos muy buenos en los que está funcionando la inmunoterapia, ya que derivan de la exposición continua a carcinógenos, el sol y el tabaco, con lo cual, no paran de acumular defectos genéticos”.
Entre el 15 y el 20% de los pacientes que sufren estos tumores ya se benefician de la inmunoterapia, pero “tenemos la esperanza de que atacando otras dianas de inmunoterapia diferentes consigamos mejorar ese porcentaje”, apunta Paz Ares, experto en cáncer de pulmón. Para avanzar será fundamental “analizar en profundidad los tumores, ver qué alteraciones genéticas tienen”, pero “probablemente, también vamos a empezar a estudiar cada vez más cuáles son sus perfiles inmunes”.
Si se producen estos avances, los investigadores estarán más cerca de lograr verdaderos tratamientos personalizados o al menos “los más oportunos para cada paciente”, entendiendo “qué tipo de estrategia de inmunoterapia o qué combinación de quimioterapia e inmunoterapia debemos usar”.
Según los datos de Luis Paz Ares, el número de nuevos tratamientos basados en inmunoterapia aumenta de forma exponencial, frente a un crecimiento mucho más lento de la quimioterapia. Aun así, “no debemos abandonarla, porque no tiene sentido dejar a un lado tratamientos que funcionan; al igual que en otros trastornos se trata de sumar: cuantas más balas tengamos en la recámara, mejor”. “Las nuevas terapias nunca van a sustituir a los abordajes habituales que estamos utilizando. La quimioterapia y la radioterapia seguirán, no porque no tengamos otra cosa mejor, sino porque realmente funcionan en muchos casos y lo hacen cada vez con menos efectos negativos”, asegura Bustelo

Bibliografía.
Lega Xosé Bustelo, Joana Paredes y Eugenio Santos, en el encuentro de Aseica, celebrado en Salamanca. José Pichel Andrés. Salamanca 18 septiembre, Efectos adversos por inmunoterapia en el tratamiento del cáncer gastrointestinal. Dra. Consuelo Díaz Romero 2019

13 septiembre 2019

AUTOINMUNIDAD

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 22:09

VACUNAS Y AUTOINMUNIDAD

Es la que posee un organismo contra sus propios constituyentes antigénicos.
Una enfermedad autoinmune, también enfermedad autoinmunitaria, esta causada por el sistema inmunitario, que ataca las células del propio organismo. En este caso, el sistema inmunitario se convierte en el agresor y ataca y destruye a los propios órganos y tejidos corporales sanos, en vez de protegerlos. Existe una respuesta inmunitaria exagerada contra sustancias y tejidos que normalmente están presentes en el cuerpo.
Las Enfermedades autoinmunes, existen y tenemos muchas dificultades para entenderlas y tratarlas.
He llegado a la conclusión, que todas o la mayoría de las enfermedades crónicas, se acompañan de daños por inmunidad, y su etiología es plural e inalcanzable. Hace falta elucubrar para creer que la evolución, que nos rodea de patógenos de todo tipo, complica la vida del sistema inmunitario y da lugar a la aparición de nuevas enfermedades que de manera genérica se las llama “autoinmunitarias”
Jume Masdeu, escribe sobre el desuso de las vacunas en nuestros días y lo publica LA VANGUARDIA 30/04/2018 02:01 | Actualizado a 30/04/2018 07:55
El escepticismo sobre la necesidad de la vacunación es un hecho en las sociedades europeas. Los que no creen en la vacuna, los escépticos, lo hacen por motivos ideológicos o religiosos. Su información está mantenida por informaciones contradictorias y frecuentemente falsas, y en General poco creíbles. Parece no existir evidencia científica creíbles que demuestren este rechazo a la vacunación , los rumores suelen conseguir arañar la credibilidad de las evidencias científicas.
El comisario de Salud y Seguridad Alimentaria de la Comisión Europea, Vytenis Andriukaitis, ha hecho públicas las recomendaciones sobre la manera en que la Unión Europea (UE) puede intensificar la cooperación en la lucha contra las enfermedades evitables mediante vacunación, a raíz del llamamiento del presidente Jean-Claude Juncker, en su discurso sobre el estado de la Unión de 2017, a que se adopten medidas destinadas a aumentar el índice de vacunación y garantizar que todos tengan acceso a las vacunas. En este sentido, Vytenis Andriukaitis manifestó que “resulta descorazonador ver que hay niños que mueren por no estar adecuadamente vacunados, por la reticencia a vacunarlos o por escasez de vacunas”. Entre las 20 medidas que plantea la Comisión Europea se encuentran aplicar planes de vacunación nacionales o regionales de aquí a 2020, ofrecer controles sistemáticos de la situación de vacunación y crear un portal europeo de información sobre vacunación.
Enumeremos someramente lo que esta pasando con las vacunas.
Por poner ejemplos , en el 2017, los casos de sarampión se triplicaron en la UE, hasta llegar a los 14.000 y en los dos últimos años, más de 50 personas han muerto por sarampión y 2 por difteria. Mirando a un futuro nada lejano, aunque la UE esté actualmente libre de polio, si caen los porcentajes de vacunación, aumenta el riesgo de que la enfermedad pueda reintroducirse en suelo europeo y la desconfianza no conoce edades. También la gente mayor es escéptica, y cada día se vacuna menos contra la gripe. Sólo un 34% de mayores de 65 años la recibe.
“Las vacunas son víctimas de su propio éxito”, dice Xavier Prats, de la CE
Se pueden exponer datos concretos, como que cada año, a nivel mundial, 2,7 millones de personas eluden el sarampión gracias a la ¬vacuna. Se pueden poner sobre la mesa las reglas estrictas de la UE para la autorización de vacunas, recordar que lleva entre 12 y 15 años el proceso de desarrollo de una vacuna y que, una vez en el mercado, la supervisión se ¬mantiene constantemente. Pero las buenas razones no son suficientes para convencer a todo el mundo. Algunas ideas equivocadas han conseguido desviar la atención de los beneficios de la vacunación, y la han focalizado en la desconfianza en la ciencia y en el temor de -posibles efectos colaterales.
“La vacuna, se ve como si se introdujera un cuerpo extraño en el organismo –argumenta Xavier Prats- cuando en realidad es todo lo contrario. Lo que hace es estimular las propias defensas del cuerpo humano”.
Lo que ocurre es éste es que han aparecido ingerencias, con anotaciones no esperadas, sde trata de una información que relaciona El comisario de Salud y Seguridad Alimentaria de la Comisión Europea, Vytenis Andriukaitis, ha hecho públicas las recomendaciones sobre la manera en que la Unión Europea (UE) puede intensificar la cooperación en la lucha contra las enfermedades evitables mediante vacunación, a raíz del llamamiento del presidente Jean-Claude Juncker, en su discurso sobre el estado de la Unión de 2017, a que se adopten medidas destinadas a aumentar el índice de vacunación y garantizar que todos tengan acceso a las vacunas. En este sentido, Vytenis Andriukaitis manifestó que “resulta descorazonador ver que hay niños que mueren por no estar adecuadamente vacunados, por la reticencia a vacunarlos o por escasez de vacunas”. Entre las 20 medidas que plantea la Comisión Europea se encuentran aplicar planes de vacunación nacionales o regionales de aquí a 2020 y ofrecer controles sistemáticos de la situación de vacunación y crear un portal europeo de información sobre vacunación.
La vacuna polivalente del sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) se las ha relacionado con el autismo.
Andrew Westlake, en 1998 publicó un artículo en el que establecía el vínculo a partir de un trabajo que había realizado. Todos los estudios posteriores negaron la hipótesis de Westlake. No hay ninguna conexión establecida entre esta vacuna y la enfermedad en cuestión.
Pero esto no importa, lo importante es convencer, no tener razón. La teoría sigue circulando, y se extiende la duda a una parte importante de la población.
Al mundo civilizado «LE CUESTA ENTENDER», que se ponga en duda la validez y bondad de la vacunación y la Comisión Europea plantea actuar en dos áreas, cooperando entre los estados y movilizando a los médicos. En la colaboración entre países se trata de establecer un calendario europeo de vacunación, y una tarjeta electrónica válida en todos los estados. Al mismo tiempo, estar preparado para reaccionar rápidamente ante cualquier epidemia o problemas con las reservas de vacunas.
Al mismo tiempo que se añaden de planes nacionales que fijen tasas mínimas de vacunación, chequeos regulares, y facilitación de acceso a las vacunas.
En el artículo preocupa mucho, como es natural, de reforzar la idea de que las vacunas son imprescindibles. Con este objetivo llega la propuesta de crear una Coalición para la Vacunación, que reúna representantes de las asociaciones de trabajadores médicos y de estudiantes para comprometerse en el aumento de la cobertura de las vacunas en Europa. Esto en política se podría llamar populismo, es importante que todo mundo intervenga y este contento, casi no importa lo demás .
En el libro Inmunidad publicado en el 2014, una futura madre, Eula Biss, investiga la ciencia y la mitología de la vacunación impulsada por su preocupación por el hijo que va a nacer. Biss tiene dudas sobre la eficacia de las vacunas, sus posibles efectos secundarios, su necesidad, y si no dejan de ser una intrusión antinatural. Al final del recorrido, que detalla en las páginas del libro, llega a la conclusión de que “las vacunas invitan al sistema inmunitario a producir su propia protección…. los anticuerpos se generan en el cuerpo humano, no en fábricas”. Biss termina vacunando a su hijo. De esta manera, el libro se convierte en una inyección contra la ignorancia y los temores, una buena dosis de sentido común en el mundo de las vacunas.
Esto es verdad, la vacunación ha salvado muchas vidas. Aumenta las defensas selectivamente. Esto no es dudoso, probablemente es la vacuna una de las causas del aumento supervivencia del ser humano.
El problema puede ha ser la ingerencia. Estamos produciendo un exceso de inmunidad, que desde luego no hace tanto daño como la enfermedad, y mata mucho menos, pero nos está complicando la vida.
Y muy lejos de estar en contra las vacunas, mi pregunta es: cuanto intervienen las vacunas en la genesis de las enfermedades pòr autoinmunidad que nos están afectando.
Y ¿podemos hacer algo por evitarlo?.
Múltiples patógenos aparecen cada día en este mundo que se adiciona a todo y como consecuencias, enferma, porque no puede con todo.
«La idea es capaz de convertirse en relidad». Trabajar puede ser un castigo, pensar es un deleite.

3 septiembre 2019

INMUNOTERAPIA CONTRA EL CANCER

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 20:46

La inmunoterapia, también denominada terapia biológica, es un tipo de tratamiento para el cáncer que estimula las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Utiliza sustancias producidas por el cuerpo o fabricadas en un laboratorio para mejorar o restaurar la función del sistema inmunitario. La inmunoterapia puede actuar:
Al detener o retrasar el crecimiento de las células cancerosas.
Al impedir que el cáncer se disemine a otras partes del cuerpo.
Al ayudar al sistema inmunitario para que funcione mejor a la hora de destruir las células cancerosas.
Existen varios tipos de inmunoterapia, incluidos los siguientes:
Anticuerpos monoclonales y terapias agnósticas del tumor.
Inmunoterapias no específicas.
Terapia con virus oncolíticos.
Terapia con células T.
Vacunas contra el cáncer.
Anticuerpos monoclonales y terapias agnósticas del tumor
Cuando el sistema inmunitario del cuerpo detecta algo nocivo, produce anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas que combaten las infecciones.
Los anticuerpos monoclonales son un tipo específico de terapia que se fabrica en un laboratorio. Se pueden utilizar de diversas maneras. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden usar como terapia dirigida para bloquear una proteína anormal en una célula cancerosa.
Los anticuerpos monoclonales también se pueden utilizar como una inmunoterapia. Por ejemplo, algunos anticuerpos monoclonales atacan a proteínas específicas de las células cancerosas. Estos señalan las células para que el sistema inmunitario pueda encontrarlas y destruirlas.
Otros tipos de anticuerpos funcionan liberando los frenos del sistema inmunitario a fin de que este pueda destruir las células cancerosas. Las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4 son cruciales para la capacidad del sistema inmunitario de controlar el crecimiento del cáncer. Estas vías a menudo se denominan puntos de control inmunitarios (inmune checkpoints). Muchos tipos de cáncer utilizan estas vías para evadir el sistema inmunitario. El sistema inmunitario responde al cáncer bloqueando estas vías con anticuerpos específicos denominados inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Una vez que el sistema inmunitario es capaz de encontrar el cáncer y responder a este, puede detener o desacelerar el crecimiento del cáncer.
Los siguientes son ejemplos de inhibidores de los puntos de control inmunitario:
Ipilimumab (Yervoy).
Nivolumab (Opdivo).
Pembrolizumab (Keytruda).
Atezolizumab (Tecentriq).
Avelumab (Bavencio).
Durvalumab (Imfinzi).

Una serie de ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales se encuentran en curso para diversos tipos de cáncer. Si bien muchos puntos de control inmunitarios están aprobados para cánceres específicos, algunos se usan para tratar tumores en cualquier parte del cuerpo centrándose en un cambio genético específico. Estos se denominan “tratamientos agnósticos del tumor”. Por ejemplo, el pembrolizumab ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) para tratar tumores metastásicos o tumores que no se pueden tratar con cirugía. Estos tumores también deben tener cambios genéticos específicos llamados inestabilidad de microsatélites alta (Microsatellite Instability-High, MSI-H) o deficiencia en la reparación del ADN defectuoso (DNA Mismatch Repair, dMMR). Los tumores que tienen MSI-H o dMMR no reparan muy bien el daño en su ADN. Esto significa que a menudo desarrollan muchas mutaciones o cambios en su ADN. Estos cambios hacen que sea más fácil para las células inmunitarias encontrar y atacar el tumor.
El nivolumab es un fármaco similar que ha sido aprobado para tratar el cáncer colorrectal metastásico con MSI-H o dMMR cuando la quimioterapia no funciona. Obtenga más información sobre los tratamientos agnósticos del tumor (en inglés).
Los efectos secundarios del tratamiento con anticuerpos monoclonales dependen del propósito del fármaco. Por ejemplo, los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales usados para la terapia dirigida son diferentes de los que se usan para la inmunoterapia. Los efectos secundarios de los inhibidores de puntos de control inmunitarios podrían incluir efectos secundarios similares a los de una reacción alérgica.
Inmunoterapias no específicas
Al igual que los anticuerpos monoclonales, las inmunoterapias no específicas también ayudan a que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas. La mayoría de las inmunoterapias no específicas se administran después o al mismo tiempo que otros tratamientos para el cáncer, por ejemplo, la quimioterapia o la radioterapia. Sin embargo, las inmunoterapias no específicas se administran como el principal tratamiento del cáncer.
Las dos inmunoterapias no específicas que se usan con más frecuencia son las siguientes:
Interferones. Los interferones ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer y pueden desacelerar el crecimiento de las células cancerosas. Un tipo de interferón elaborado en un laboratorio se llama interferón alfa (Roferon-A [2a], Intron A [2b], Alferon [2a]). Este es el tipo de interferón que se usa con más frecuencia en el tratamiento del cáncer. Los efectos secundarios del tratamiento con interferón pueden incluir síntomas similares a los de gripe, un mayor riesgo de infecciones, erupciones cutáneas y cabello fino.
Interleuquinas. Las interleuquinas ayudan al sistema inmunitario a producir células para combatir el cáncer. Una interleuquina elaborada en un laboratorio se llama interleuquina-2, IL-2, o aldesleuquina (Proleukin). Se utiliza para tratar el cáncer de riñón y el cáncer de piel (en inglés), incluido el melanoma (en inglés). Los efectos secundarios frecuentes del tratamiento con IL-2 incluyen aumento de peso y presión arterial baja. Algunas personas también pueden experimentar síntomas similares a los de la gripe.
Terapia con virus oncolíticos
La terapia con virus oncolíticos usa virus genéticamente modificados para matar células cancerosas. Primero, el médico inyecta un virus en el tumor. Luego, el virus ingresa en las células cancerosas y se reproduce. Como resultado, las células explotan y mueren. A medida que las células mueren, liberan sustancias específicas denominadas antígenos. Esto provoca que el sistema inmunitario del paciente se dirija a todas las células cancerosas del cuerpo que tengan esos mismos antígenos. El virus no ingresa en las células sanas.
En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó la primera terapia con virus oncolíticos para tratar melanomas. El virus usado en el tratamiento se denomina talimogén laherparepvec (Imlygic) o T-VEC. El virus es una versión genéticamente modificada del virus del herpes simple que causa herpes labiales. El médico puede inyectar T-VEC directamente en las áreas de melanoma que un cirujano no puede extirpar. Las personas reciben una serie de inyecciones hasta que no queda ninguna área de melanoma. Los efectos secundarios pueden incluir los siguientes:
Fatiga.
Fiebre.
Escalofríos.
Náuseas.
Síntomas similares a los de la gripe.
Dolor en el lugar de la inyección.
Los investigadores están analizando otros virus oncolíticos para diferentes tipos de cáncer en ensayos clínicos. También están evaluando los virus en combinación con otros tratamientos, como la quimioterapia.
Terapia con células T
Las células T son células inmunitarias que combaten la infección. En la terapia con células T, algunas células T se quitan de la sangre del paciente. Luego, estas células se modifican en un laboratorio para que tengan proteínas específicas denominadas receptores. Los receptores permiten que las células T reconozcan las células cancerosas. Las células T modificadas se cultivan en el laboratorio y se regresan al cuerpo del paciente. Una vez ahí, salen y destruyen las células cancerosas. Este tipo de terapia se denomina terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (Chimeric Antigen Receptor, CAR).
El uso de las células T para terapia con CAR ha sido muy eficaz en el tratamiento de determinados cánceres de la sangre. Los investigadores aún están estudiando esta y otras maneras de modificar las células T para tratar el cáncer.
Vacunas contra el cáncer
Una vacuna contra el cáncer (en inglés) es otro método usado para ayudar al cuerpo a combatir la enfermedad. Una vacuna expone al sistema inmunitario a un antígeno. Esto provoca que el sistema inmunitario reconozca y destruya ese antígeno o los materiales relacionados. Existen 2 tipos de vacunas contra el cáncer: vacunas para prevención y vacunas para tratamiento.
Los ejemplos anteriores no incluyen todos los tipos de tratamientos de inmunoterapia. Los investigadores están estudiando muchos fármacos nuevos. Puede obtener más información sobre la inmunoterapia en cada sección específica de cáncer en Cancer.Net. Consulte las páginas Tipos de tratamiento y Últimas investigaciones. También puede obtener información en inglés sobre las últimas investigaciones sobre inmunoterapia en el blog de Cancer.Net.

Un

14 agosto 2019

INTENTANDO COMPRENDER EL CEREBRO

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 13:46

La comprensión de cada una de las partes de las áreas cerebrales necesita de muchos y variados enfoques y su conocimiento total se dilatará en el tiempo.
Descifrar los misterios del órgano más comprendo conocido se convierte en un desafío eterno. Los adelantos de nuestra tecnología está posibilitando el conocimiento de esta compleja víscera, pero a medidas que conocemos, más sobre ella nos asusta lo que nos queda por conocer.
Multitud de investigadores que se ocupan del tema desde disciplinas a veces distantes, caen en contradicciones, y prolongan el conocimiento de la verdad, suponiendo que esta verdad exista tal como los humanos la concebimos.
Como no nos queda otro remedio, sólo la insistencia,el trabajo y enamorarse del tema, nos cercara a la luz . Puede ocurrir que nuestro cerebro no esta aun desarrollado para comprender estos misterio, pero mientras tanto sigamos.
Una serie de publicaciones con espiritu de divulgación, nos pueden abrir algun camino
Raquel Serrano. Madrid
17 diciembre, 2018
Francisco Clascá, del Departamento de Anatomía y del Programa de Graduados en Neurociencias de la Universidad Autonóma de Madrid (UAM), intenta explicar la dificultad que entraña el estudio del cerebro, hecho que, lógicamente, proviene de la complejidad de las características cerebrales humanas. Imagina que vas a escalar una montaña. En la lejanía, no parece tan grande, pero cuando te vas aproximando y finalmente llegas a su ladera, te das cuenta de la inmensidad a la que te enfrentas “El cerebro sigue siendo un misterio y desvelar su funcionamiento total es uno de los grandes retos por alcanzar”. Clascá: acierta al decir que “Ante una ingente maraña de datos, hay que establecer bases de datos con formatos y lenguajes comunes”

Javier de Felipe, neurocientífico del Instituto Cajal del CSIC, en Madrid y Carmen Cavada, catedrática de Anatomía Humana y Neurociencia de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), considera que “el cerebro humano es el gran reto de la ciencia; no sólo de la neurociencia, también de la sociología, de la pedagogía…”
¿Se traducen estas consideraciones en que se ha avanzado menos de lo esperado desde que en los años noventa empezara a acuñarse la idea del comienzo de la “era del cerebro”? Ciertamente, los avances que se producen en neurociencia pueden parecer pequeños si se sopesan las patologías que se encierran en el cerebro humano, pero los investigadores consideran que en esta parcela del conocimiento se aúna el mayor el número mundial de científicos, incluidos los profesionales dedicados a la psiquiatría, neurología y neurocirugía.
Transmitir el conocimiento
En España, por ejemplo, “la neurociencia ya tiene mucha calidad y tradición”, la inversión en lo que se refiere a investigaciones, “no sólo debe aumentar, sino diversificarse en cuanto a su origen para poder investigar más y más”. El desarrollo de programas como el estadounidense Brain Initiative, impulsado por la anterior administración Obama, y el Brain Human Project de la UE, empiezan a aportar datos, centrados especialmente en el desarrollo de tecnologías de computación que profudicen el conocimiento cerebral. Pero, además, proyectos específicos de grupos de neurocientíficos aportan su grano de arena a la ingente producción de datos sobre áreas concretas del funcionamiento del cerebro.
Los resultados de estos trabajos necesitan un punto de encuentro común que facilite la transmisión del conocimiento. “Comprender el cerebro necesita de muchos enfoques, como el estudio de la organización y funcionamiento de los circuitos y sistemas que sustentan las funciones nerviosas, sin dejar de lado aspectos que podrían aportarse si se llegara a desarrollar un genoma cerebral como ayudar a entender riesgos de sufrir ciertas enfermedades o sus mecanismos”, puntualiza Cavada. Cavada vuelve a decir: “El cerebro humano es el gran reto de la ciencia; no sólo de la neurociencia, sino de la sociología, de la pedagogía…”
Juan Lerma, del Instituto de Neurociencias CSIC-Universidad Miguel Hernández, de Elche, Alicante, y editor jefe de Neuroscience, redunda en la idea del actual desconocimiento de muchas de las funciones fundamentales del cerebro y de cómo se organizan, pero sí subraya dos avances, a su juicio significativos, producidos en neurociencia durante este último año.
Avances significativos
Cita, en primer término, los ensayos llevados a cabo en las universidades de Tufts y Harvard, Estados Unidos, con la aplicación de técnicas de la formación de organoides del cerebro y gracias a las cuales se han “generado mini-cerebros en 3D en una placa de andamiaje, con actividad eléctrica espontánea y que parten de células pluripotentes de la piel humana. Si estas células se obtienen de pacientes con esquizofrenia o con autismo, por ejemplo, se supone que estos mini-cerebros reproducen la enfermedad y posibilitarían analizar qué partes de la comunicación neuronal está alterada”. El
Otro de los acontecimientos que abre nuevas posibilidades investigadoras se produjo el pasado mes de noviembre (ver DM del 5-11-2018) cuando el equipo de Grégoire Courtine, de la Escuela Politécnica Federal de la Universidad de Lausana (EPFL), en Suiza, daba a conocer los resultados de la eficacia de la estimulación eléctrica en la médula espinal con neurorrehabilitación para restaurar la función, no sólo motora sino también sensitiva, en el sistema nervioso central (SNC), hecho que ha permitido caminar a tres personas parapléjicas.
El peso de la plasticidad
Para Lerma, la relevancia de estos trabajos, además de la de permitir la deambulación, es que se ha puesto de manifiesto que “una de las propiedades fundamentales del SNC, la plasticidad, puede ser usada y, de alguna manera, ‘despertada’, para reconducir y reinstaurar circuitos”. De hecho, considera que la plasticidad cerebral es una de las “avenidas de investigación más interesantes del momento: utilizar las propiedades intrínsecas del cerebro para conducir su actividad a valores normales, lo que sería de especial utilidad en autismo, esquizofrenia, trastorno bipolar o adicciones, entre otras alteraciones”, y que han sido objetivos de trabajo del equipo de Elche. En el caso de patología neurodegenerativa -Parkinson o Alzheimer, fundamentalmente- el problema es que la muerte neuronal no se recupera, aunque tal vez se podrían aprovechar los procesos de plasticidad sináptica para recomponer algunos circuitos.
Pequeñas y grandes observaciones, comprobaciones y nuevos hallazgos van desenmarañando, poco a poco, parcelas de los muchos misterios que sigue encerrando el cerebro humano. Es un reto mundial que no se resolverá a corto plazo; necesitará algunas generaciones, pero que “la Humanidad y su ciencia acabarán resolviendo”, considera Clascá. ¿Qué no daríamos todos, y muy especialmente Ramón y Cajal, por estar presentes en ese momento?

Enfermedad neurodegenerativa y mental
Comprender los circuitos y mecanismos que están alterados en algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, ha aportado beneficios tangibles para los pacientes y es una de las parcelas en las que Carmen Cavada considera que se han producido beneficios notables de la investigación en neurociencia. “Además de poder tratar la enfermedad eficazmente, en fases iniciales sobre todo, con fármacos, es posible paliar sus efectos en fases avanzadas a base de intervenciones sobre el cerebro, como la estimulación cerebral profunda o aplicación de ultrasonidos de alta frecuencia”.
Y aunque, “con todo ello se consigue controlar los síntomas, la neurodegeneración sigue avanzando porque aún no comprendemos su causa. Este es el gran reto: comprender cómo y porqué comienza y se mantiene la neurodegeneración, ya sea en Parkinson o en Alzheimer”. Estos procesos, en su mayoría asociados al envejecimiento, impactan en la sociedad en general, pero no olvida el otro “gran reto de las enfermedades mentales”, cuyos mecanismos patogénicos parecen aún mas inalcanzables que los de las clasificadas como “neurológicas.
Agrego que el conocimiento de la microbionta, puede marcar el concimiento definitivo de estas enfermedades neurodegenerativas, cronicas e infecciosas y al mismo tiempo autoinmunes.

11 abril 2019

ANÉMONAS Y PEZ PAYASO,

Filed under: General,genetica,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 20:57

ANÉMONAS Y PEZ PAYASO,

Las anémonas son animales invertebrados, parientes cercanos de los corales y las medusas. Su cuerpo es cilíndrico y su radio puede ser tan grande como una persona adulta de estatura promedio o tan pequeño como una tachuela. Están formadas por una capa gelatinosa que les permite expandirse o contraerse para protegerse o alimentarse, lo que también les permite resistir las corrientes marinas. Su sistema nervioso es primitivo. Tienen la boca en el centro, en forma de hendidura, rodeada por tentáculos alargados de colores iridiscentes que, entre más intensos, más venenosos. Es su defensa natural ante predadores. Todo su cuerpo contiene células urticantes con neurotoxinas paralizantes. Con el mínimo roce son capaces de lanzar un filamento, en forma de arpón, que inyecta el veneno, que es como atrapan a sus presas. Se cree que pueden llegar a vivir 80 años.
Se estima que existen unas mil doscientas especies de anémonas de mar. Las más conocidas son del género Heteractis, que viven en simbiosis con algunas especies, como estos peces conocidos comúnmente como damisela domino.
Tras esta apariencia inofensiva, la anémona de mar esconde su veneno, que utiliza tanto para defenderse como para atacar a otros seres vivos.
Las anémonas de mar son unos animales marinos que viven anclados a la arena y a las rocas. Para defenderse de los predadores y atrapar a sus presas utilizan un veneno muy potente, donde las actinoporinas juegan un papel esencial. Estas proteínas dañan a otros organismos creando poros en las membranas de sus células, lo que desencadena un proceso inflamatorio que, en el caso de presas de pequeño tamaño, es mortal.
“Conocer su mecanismo de acción puede ayudar a fabricar antídotos.
En un estudio publicado en The Journal of Biological Chemistry, el equipo de la UCM ha descubierto nuevas pistas sobre su comportamiento. “Mezclando distintas proporciones de diferentes actinoporinas, pero de la misma anémona, se pueden construir venenos con potencias muy diversas”. Hasta ahora se sabía que la anémona marina responsable de la producción de StnI y StnII contaba con 19 genes para producir este tipo de proteínas, solo habían encontrado el rastro de dos de ellas en el medio natural.
Con este trabajo, los investigadores han hallado que los genes ‘extra’ que parecían no tener función, en realidad sí pueden tenerla y producir cantidades mínimas de otras proteínas muy parecidas que modulen la potencia del veneno producido.
El hallazgo podría extenderse a otras toxinas que actúan de la misma manera, incluidas las de los seres humanos. “El resultado podría llegar a ser extrapolable al comportamiento de proteínas humanas, responsables, por ejemplo, de la apoptosis o muerte celular programada”, avanzan. Para ello se midieron cuánta toxina era necesaria en cada caso para destruir glóbulos rojos o seguir los cambios de permeabilidad de liposomas artificiales cargados con una sustancia fluorescente.
Mediante ensayos en laboratorio con dos de estas proteínas –Stnl y Stnll–, los investigadores han demostrado que cantidades mínimas de una actinoporina modulan la potencia de la otra.
Mezclando distintas proporciones de diferentes actinoporinas, pero de la misma anémona, se pueden construir venenos con potencias muy diversas Hasta ahora se sabía que la anémona marina responsable de la producción de StnI y StnII La actina cuenta con 19 genes para producir este tipo de proteínas, a pesar de que los científicos solo habían encontrado el rastro de dos de ellas en el medio natural.
Con este trabajo, los investigadores han hallado que los genes ‘extra’ que parecían no tener función, en realidad sí pueden tenerla y producir cantidades mínimas de otras proteínas muy parecidas que modulen la potencia del veneno producido.

El pez payaso tiene una relación sorprendente con las anémonas. Tal es esta relación entre el pez payaso y las anémonas que resulta conveniente destacar, que dichos peces viven, se refugian, se reproducen, e incluso se alimentan rodeados de las anémonas.
Un pez payaso entre los tentáculos de una anémona.
El pez payaso tiene un colorido muy llamativo, por lo que se convierte en una de las principales víctimas de otros depredadores, sin embargo, al vivir rodeado de las anémonas, éstas se convierten en su principal medio de defensa.
La oxigenación de los tentáculos de las anémonas, se ven favorecidos por el nado del pez payaso alrededor de ellas, el cual permite un mayor y mejor flujo de agua.
Esta relación que establecen el pez payaso y las anémonas, no se trata de una relación de dependencia, ya que ambos pueden vivir el uno sin el otro. Es decir, el pez payaso no moriría sin la presencia de las anémonas ni viceversa, pero sin embargo, la vida de estas dos especies marinas juntas es mucho más fácil. Dicha relación entre ambas especies se denomina mutualismo.
Estos pequeños peces, están protegidos por una capa mucosa que los hace inmunes al veneno de las anémonas, por lo que se refugian de otros predadores entre sus tentáculos. A cambio, los peces payaso proveen alimento a la anémona.
Son territoriales y defienden a su anémona de otros predadores, como los peces mariposa.
Antes de utilizar a las anémonas como su refugio, los peces payasos realizan una especie de danza, rozando suavemente sus tentáculos con diferentes partes de su cuerpo, hasta lograr que la anémona se acostumbre a su nuevo inquilino.
Existen unas 28 especies de peces payaso que se diferencian por su diseño corporal y colores. Como otros peces de arrecife, pueden transformarse de macho a hembra en ausencia de una hembra adulta. Son desovadores bentónicos y, en un año, una hembra puede llegar a poner más de tres mil huevecillos, que son arrastrados por la corriente. Cuando nacen, las crías nadan hasta 400 kilómetros para volver a casa.
Esto recuerda a otras situaciones similares en las que el organismo humano esta sometido.
Las células cancerosas están rodeadas de linfocitos , pero estos no atacan la célula cancerosa, ya que se protegen de proteínas que lo impiden
De forma que aunque de lejos parece paradojico comparar los sistemas de convivencia, las anemonas y los peces payasos nos pueden mostrar un camino

Referencia bibliográfica:
Esperanza Rivera-de-Torre, Sara García-Linares, Jorge Alegre-Cebollada, Javier Lacadena, José G. Gavilanes y Álvaro Martínez-del-Pozo. “Synergistic Action of Actinoporin Isoforms from the Same Sea Anemone Species Assembled Into Functionally Active Heteropores” The Journal of Biological Chemistry abril de 2016. DOI: 10.1074/jbc.M115.710491.

Álvaro Martínez del Pozo, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y miembro del grupo de investigación Proteínas Tóxicas.

3 abril 2019

ENCEFALITIS LIMBICA

Filed under: INFECCION Y DEPRESION,INFECCIONES E INFLAMACION,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 18:22

Encefalitis límbica:
La encefalitis límbica es una enfermedad caracterizada por compromiso subagudo de la memoria, síntomas psiquiátricos y convulsiones. Se ha demostrado una vinculación entre anticuerpos contra antígenos de superficie y encefalitis límbica.
La encefalitis límbica (EL), descrita en 1960 por Brierley et al.1, es una entidad clínica neurológica poco frecuente de curso subagudo que produce síntomas neuropsiquiátricos y debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial del síndrome confusional de instauración subaguda.
Expongo un caso clínico que cumple casi todos los parámetros de esta enfermedad
Se trata de una mujer con abundante patología. Tiene 71 años y sufre; dislipemia, hipotiroidismo y carcinoma ductal de mama con exéresis radical, y actualmente en tratamiento con quimioterapia.
Ingresó en el hospital por sepsis por Staphylococcus aureus meticilin-sensible (por infección del reservorio). Sufre de forma progresiva desorientación, habla repetitiva y somnolencia con evolución a status epilepticus, por lo que ingresó en el servicio de medicina intensiva (SMI). Se realizó tomografía computarizada (TC) craneal urgente, sin hallazgos significativos. A su ingreso presenta estado post-crítico, tras administración de benzodiacepinas intravenosas (IV), y temperatura de 38°C; el resto de la exploración por aparatos resultó normal. En la analítica reseñar plaquetas 22×109/l, creatinina 3,5mg/dl, urea 95mg/dl, proteína C reactiva 15,6mg/dl, resto normal. Se procedió a intubación orotraqueal y realización de punción lumbar (PL) con salida de líquido cefalorraquídeo (LCR) transparente a normopresión sin células, glucosa 68mg/gl y proteínas 64mg/dl (proteínas plasma 5,2g/dl). Se iniciaron sedo-analgesia, fluidoterapia, levetiracetam, tratamiento antimicrobiano IV de amplio espectro, que incluyó aciclovir. En broncoaspirado y hemocultivo se aislaron. Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasas , en la radiografía de tórax; urocultivo y cultivo de LCR negativos. LCR con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus de herpes simple (VHS), citomegalovirus (CMV), virus varicela-zóster (VVZ) y virus Epstein-Barr (VEB) negativos, con citología negativa para células malignas. Serologías para virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis, VHS, CMV y VVZ negativas para infección activa. CA 125 elevado (180,3U/ml); resto de marcadores tumorales normales. Anticuerpos (Ac) anti-DNA, antinucleares, c-ANCA y p-ANCA negativos. Hormonas tiroideas en rango dentro de la normalidad con tratamiento sustitutivo y Ac antiperoxidasa y antitiroglobulina negativos.
Nueva TC con contraste descartó enfermedad estructural, y PL de control con salida de líquido transparente a normopresión con perfil bioquímico normal sin células, y negativo para malignidad. El electroencefalograma (EEG) es compatible con efecto de la sedación y la resonancia magnética nuclear (RMN) muestra el siguiente resultado: en la secuencia potenciada en T2 hiperintensidad de la región hipocámpica de predominio izquierdo, en la secuencia en difusión se observa hiperintensidad con discreto descenso del coeficiente de difusión aparente (ADC) en la región hipocámpica del lóbulo temporal izquierdo. Tras la introducción de contraste paramagnético no se observan captaciones (figs. 1 y 2A y B).

Figura 1.
RMN cerebral, secuencia FLAIR. Hiperintensidad de señal en la región hipocámpica de ambos lóbulos temporales, de marcado predominio izquierdo.
En el estudio de difusión muestra hiperintensidad con discreto descenso del coeficiente ADC en la región hipocámpica del lóbulo temporal izquierdo.
Ante los datos clínicos y la neuroimagen característica se planteó el diagnóstico de EL; se solicitaron Ac onco-neuronales en sangre y LCR (frente NMDA, IA-2, GAD, Hu, Yo, Ri, PNMA2, CV2, antifisina, titina, recoverina y SOX1) que fueron negativos. Se inició tratamiento con metilprednisolona IV 1mg/kg/d con recuperación neurológica lentamente favorable. Alta del SMI a los 35 días y del hospital a los 20 días, después tratamiento con prednisona vía oral 1mg/kg/d durante 3 meses, tras los cuales presentó recuperación neurológica «ad integrum».
El cuadro clínico de la EL se caracteriza por la aparición subaguda2 de alteraciones neuropsiquiátricas diversas que incluyen, entre otras, deterioro cognitivo, convulsiones, depresión, irritabilidad, alucinaciones y pérdida de memoria reciente3,4. En la mayoría de los casos el LCR5 muestra cambios inflamatorios con proteinorraquia y/o pleocitosis discretas, sin hallazgos patognomónicos. La TC5 habitualmente es normal, sin captación de contraste y la RMN cerebral5 en el 70% de los casos muestra hiperintensidad de ambos lóbulos temporales en forma asimétrica, especialmente en las secuencias T2 y FLAIR, que no realza con contraste. El EEG puede mostrar lentitud temporal o difusa, espigas temporales, actividad convulsiva focal temporal o generalizada.
Actualmente se distinguen 3 variedades de EL6: paraneoplásica, viral e idiopática (autoinmune no paraneoplásica).
Esta paciente presenta datos clínicos asociados y las pruebas complementarias altamente sugestivas de EL Ante el contexto de inmunodepresión, y dado que la causa más común de EL es vírica, EL origen viral ante PCR negativa en LCR para VHS, CMV, VVZ y VEB (sensibilidad y especificidad superiores al 95%)7. Se realizó el diagnóstico diferencial con otras causas de encefalopatía con afectación del lóbulo temporal como esclerosis mesial, accidente cerebrovascular isquémico, neoplasia cerebral, encefalopatía de Hashimoto y encefalopatía lúpica.
El diagnóstico más probable, tomando en consideración estos datos, es una EL paraneoplásica8(ELP). Se trata de una entidad poco frecuente (<1% de pacientes con cáncer) y entre el 60-70% de los casos la clínica neurológica precede a la identificación de la neoplasia incluso en años; los tumores más frecuentemente asociados con ELP son el carcinoma pulmonar de células pequeñas (50%), testicular (20%) y mama (8%). El diagnóstico de esta entidad requiere la presencia de 4 de los siguientes criterios9: clínica compatible, exclusión de complicaciones neuro-oncológicas, intervalo menor de 4 años entre síntomas y diagnóstico del tumor y, al menos uno de los siguientes: a) cambios inflamatorios en LCR con citología negativa, b) RMN cerebral con cambios en lóbulo temporal, c) identificación de Ac onco-neuronales6,10 en sangre o LCR, presentes entre el 50-60% de los casos con especificidad superior al 90%. Esta paciente cumple todos los criterios diagnósticos salvo la detección de Ac onco-neuronales. En la bibliografía médica hay pocos casos descritos de ELP, siendo excepcional tras el diagnóstico del proceso neoplásico. El tratamiento de la ELP se basa en el control de los síntomas y el inicio de tratamiento oncoespecífico y/o inmunomodulador. Hasta un 50% de los pacientes no responden al tratamiento inmunomodulador de primera línea (corticoides, inmunoglobulinas IV o recambio plasmático, por separado o de forma combinada). En los casos refractarios, la administración de tratamiento de segunda línea (rituximab y ciclofosfamida solos o en combinación)10 permite la recuperación completa o con déficits mínimos en el 80% de los caso Limbic encephalitis: The great unknown B. Sosa-Torres , M.J. Prieto-Bragado, L.Á. Domínguez-Quintero, P. Fernández-Arroyo, E. Blasco-Ciscar, R. Cantó-Pérez Servicio de Cuidados Intensivos, Hospital Marina Baixa, Alicante, La Vila Joiosa, España

29 marzo 2019

MICROBIOTA INTESTINAL Y SISTEMA INMUNOLÓGICO INNATO

Filed under: FUNCIONES PSIQUICAS,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 18:43

RELACIÓN ENTRE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO INNATO

La Organización Mundial de Salud (OMS) alerta que la falta de antibióticos eficaces es una amenaza a la seguridad de una epidemia mortal de enfermedades. Y se orientan a que promuevan el crecimiento seguro de los animales, y que actúen en la prevención de enfermedades.
La producción animal intensiva es un ambiente altamente desafiante, así que el fortalecimiento del sistema inmunológico y el mantenimiento de la microbiota intestinal pueden ser una de las claves para una mejor productividad.
Los estudios demuestran que, el impacto inmediato de los antibióticos sobre la microbiota, afectan la expresión génica, actividad proteica y metabolismo general de la microbiota intestinal. Las alteraciones microbianas causadas, además de aumentar el riesgo inmediato de infección, también afectan el sistema inmunológico básico a largo plazo.
La microbiota intestinal de los animales no solo regulan la respuesta del sistema inmune, sino que modulan la, nutrición, metabolismo y exclusión de patógenos y alteran la fisiopatología de enfermedades dando resistencia o promoviendo infecciones parasitarias entéricas. Las bacterias naturales del intestino actúan como adyuvantes moleculares que ofrecen inmunoestimulación indirecta, ayudando el organismo a defenderse contra las infecciones.

Las aves tienen una gran cantidad de tejido linfoide y células del sistema inmunológico en la mucosa intestinal, que es llamado de GALT (tejido linfoide asociado con el intestino), y a su vez, constituye el MALT (tejido linfoide asociado a mucosas).
El GALT está continuamente expuesto a los antígenos alimentarios, microbiota y patógenos (DALLOUL Y LILLEHOJ, 2006), y necesita identificar los componentes que están presentes en el lumen intestinal y que pueden ser una posible amenaza al animal.
La primera línea de defensa del sistema inmunológico está formada por las células fagocíticas (macrófagos, heterófilos, células dendríticas y células Natural Asesino) donde hay receptores localizados en su superficie.
Estos receptores reconocen patrones microbianos e inducen una respuesta inmune innata inmediata. Después de esta activación y fagocitosis, los fagocitos que son células presentadoras de antígeno “APC”, presentan un fragmento antígeno y disparan una respuesta en cadena contra éste.
El reconocimiento de patógenos por el sistema inmunológico innato desencadena defensas innatas inmediatas y, posteriormente, la activación de la respuesta inmune adaptativa
(LEE & IWASAKI, 2007).
Las respuestas del sistema inmunológico innato demandan diversos nutrientes y principalmente energía del metabolismo, ya que se trata de una respuesta inespecífica y proinflamatoria, pero necesaria para controlar la proliferación, invasión y daños causados por el antígeno en el organismo animal.
Pero, una respuesta proinflamatoria prolongada puede conducir a la aparición de enfermedades secundarias, inmunosupresión, mantenimiento de la homeostasis inmunológica, disbiosis intestinal y, finalmente, caídas en desempeño y mortalidad.
Una serie de medidas, nutrición balanceada, vacunación, reducción de los factores de estrés, buenas prácticas de manejo y bienestar de los animales, disminuyen la inmunosupresión.
La adición de aditivos dietéticos en la alimentación, que actúan en la modulación del sistema inmunológico innato y microbiota, mejora la respuesta de defensa frente a los desafíos.

La pared celular de levadura Saccharomyces Cerevisiae (ImmunoWall®, ICC Brasil) proveniente del proceso de fermentación de la caña de azúcar para producción de etanol, contiene aproximadamente 35% de β-glucanos (1,3 y 1,6), y 20% de Mananoligosacáridos (MOS). Los β-glucanos son reconocidos por las células fagocíticas (PETRAVIĆ-TOMINAC et al., 2010), estimulándolas a producir citocinas que dispararán una reacción en cadena para inducir una inmunomodulación y mejorar la capacidad de respuesta del sistema inmunológico innato.
El MOS, por su parte, tiene una capacidad de aglutinación de patógenos que tienen fimbria tipo 1, tales como diversas cepas de Salmonella y Escherichia Coli.
Beirão et al. (2018), suplementó los pollos de engorde con ImmunoWall® (0,5 kg/ton) y a los dos dias de edad infectados con Salmonella Enteritidis, SE, (vía oral en la dosis de 108 UFC/ave), mostró que a los cuatro y ocho días (dos y seis días después de la infección, respectivamente) ImmunoWall® redujo el paso del marcador (Dextrano-FITC, 3-5 Kd) a la sangre en las aves infectadas.

Los resultados son expresivos de una mejora significativa en la integridad y la permeabilidad intestinal, ya que la SE es una bacteria capaz de adherirse a la mucosa por medio de sus fimbrias, producir toxinas y causar daños a las Apretado Ensambladura (unión estrecha) y a los enterocitos, invadiéndolos y translocándose a la corriente sanguínea y demás órganos y tejidos internos (Figura 1).

Figura 1: Dinámica del proceso de daño a las junciones de Oclusion por los
Durante la dinámica normal de una infección se produce una movilización de los leucocitos de la sangre al intestino, pero si el animal presenta otro tipo de infección, la reducción de leucocitos totales circulantes puede perjudicar la respuesta al ataque a este segundo antígeno/local. Esto es peligroso cuando se acompaña de leucopenia.

En el análisis de dicho estudio, el grupo infectado y suplementado con Immunowall® presentó una de movilización de los leucocitos de la sangre al intestino a los 14 días; sin embargo, cuando este sistema inmune es subdividido y son analizadas las diferentes células, los animales de este grupo presentaron más Del APC, monocitos supresores (impiden una respuesta inmune desenfrenada), y linfocitos T auxiliares (CD4 – secretan interleucinas y estimulan la multiplicación de células que atacan el antígeno), que el grupo de animales infectados y no tratados.
El grupo suplementado con ImmunoWall® y no infectado, a su vez, presentó respuestas intermediarias (entre el control infectado y el no infectado) a las células analizadas citadas anteriormente, y también Linfocitos T citotóxicos (CD8), que son importantes para prevenir o controlar la invasión de Salmonella ya que estas tienen la capacidad de invadir monocitos y así llegar al hígado y a los demás órganos.
En el gráfico 1 a continuación, podemos observar que la suplementación con ImmunoWall® resultó en la mayor producción de IgA anti Salmonella a los 14 días de edad. Esto muestra que la respuesta específica del sistema inmunológico fue más rápida y más fuerte, consumiendo menos energía y nutrientes, ya que la respuesta inflamatoria pareció ser más corta.

Gráfico 1. Cuantificación relativa de IgA en suero reactivo contra LPS de la bacteria. La línea de corte (Cortar-off) está representada. La relevancia estadística está indicada por letras diferentes sobre cada grupo. Prueba de ANOVA con prueba posterior de Tukey (P <0,05, excepto cuando sea indicado lo contrario). La SE puede ser un problema para el ave que aún no ha completado la maduración del sistema inmunológico, porque aún no puede controlar la infección totalmente, por lo que gran parte de la mejora de las respuestas encontradas en este estudio fueron hasta los 14 días. Así, la suplementación de β-glucanos puede ayudar al ave a tener una activación y respuesta del sistema inmunológico innato precoz y más rápida, reduciendo/minimizando los daños causados por el patógeno y consiguientemente, las pérdidas en desempeño. Este tipo de respuesta es especialmente importante en animales en fases iniciales de desarrollo, reproductivas, períodos de estrés y desafíos ambientales; actuando como un profiláctico y aumentando la resistencia animal, minimizando mayores perjuicios. Diversos otros estudios probaron la eficacia de ImmunoWall® en reducir la contaminación de patógenos en las aves y los huevos (HOFACRE et al. 2017; FERREIRA et al., 2014), mortalidad y mejorar el desempeño productivo (BONATO et al., 2016; RIVERA et al., 2018; KOIYAMA, et al. 2018), principalmente bajo infecciones. No existen aditivos alimentarios que puedan suplir problemas con manejo, plan sanitario, vacunación, nutrición, calidad de agua, entre otros; los aditivos son herramientas que pueden ayudar en el control y la prevención. Referencias Beirão B. c. b. et al. Levadura celda Pared Inmunomoduladores e intestinal Integridad Efectos En Pollos Desafiado Con Salmonella Enteritidis. En: 2018 PSA Anual Reunión. San Antonio-Texas, Estados Unidos. Procedimientos.... 2018. Bonato et al. Rendimiento de Pollos de corte alimentados Con mananoligossacarídeos, Pared teléfono celular Levadura Y Nucleótidos de diferentes Fuentes. En: Conferencia FACTA 2016 Ciencia Y Tecnología Avícolas, Atibaia. Procedimientos....2016. Dalloul, R. A., H. S. Lillihoj. Aves Coccidiosis: Reciente Desarrollos en control Medidas Y Vacuna Desarrollo. Experta Rev. Vacunas, v. 5, p. 143-163, 2006. Ferreira, A.J.P. et al. uso de Asociación de Levadura Y Fuente de Nucleótidos Na Reducción De Colonización entérica por Salmonella Hiedelberg En Pollos. En: Conferencia FACTA 2014 Ciencia Y Tecnología Avícolas, Atibaia. Procedimientos.... 2014. Hofacre, C., et al. Use De Un Levadura celda Pared Producto En Comercial Capa Alimentar Para reducir S.E. Colonización. Procedimientos De 66TH Occidental Aves Enfermedad Conferencia, Marzo 2017, Sacramento, CA, p. 76-78, 2017. Guesthouse koiyamacho, et al. Efecto De Levadura celda Pared Suplementación En Poner Ellos Alimentar En Económico Viabilidad, Huevo ProducciónY Huevo Calidad. el Diario De Aplicado Aves Investigación, v. 27 (1), p. 116 – 123, 2018. Lee, h. k., A. Iwasaki. Innata Control De Adaptación Inmunidad: Dendríticas Células Y Más allá. Semin. Immunol., n. 19, p. 48-55, 2007. Petravic-Tominac, V. et al. Biológico Efectos De Levadura BGlucanos. Agriculturae Conspectus Scientificus, N. 75, v. 4, 2010. Rivera et al. Levadura celda Pared Y Hidrolizada Levadura como un Fuente De Nucleótidos Efectos En Inmunidad, Bien Integridad y el rendimiento De Pollos. En: 2018 International Aves Científica Foro. Atlanta-GA, Estados Unidos. Procedimientos.... p. 49, 2018.

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