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9 Junio 2017

TRATAMIENTO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

Archivado en: Inflamacion cerebral — Enrique Rubio @ 14:40

unnamed-1ACTUALIZACION SOBRE TRATAMIENTO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
La lanceta Publicado: 10 de junio de 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31577-5
El 14 de Junio de 2017, más de 14 000 reumatólogos y pacientes se reunirán en Madrid, España, dentro de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) Congreso Anual. 2017 es un año muy especial para la organización como EULAR celebra su 70 aniversario.
Gran parte del reciente conocimiento de los mecanismos subyacentes que impulsan la artritis reumatoide y otras enfermedades se han obtenido de los estudios preclínicos en sistemas celulares y modelos animales. Aunque las herramientas de investigación importantes y esenciales, de estos sistemas experimentales no siempre reflejan fielmente la biología humana. En el primer artículo de una serie sobre tratamientos dirigidos para la artritis reumatoide, B McInnes y Georg Schett toman un enfoque novedoso y refrescante a la comprensión de la patogénesis molecular de la enfermedad en los pacientes. A la revisión de los resultados de los ensayos clínicos de nuevos productos biológicos diseñados para dirigirse a vías inmunológicas específicas y evaluar críticamente las lecciones aprendidas a partir del éxito y el fracaso de estos estudios. Al hacerlo, McInnes y Schett proporcionan una descripción completa de las funciones de los principales citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral α, interleuquina 6 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Los conocimientos obtenidos del uso de inhibidores de la novela Janus quinasa (JAK), que se dirigen a componentes de la ruta aguas abajo de los receptores de citoquinas, también se discuten en el papel. JAK inhibidores tofacitinib y baricitinib están aprobados para el tratamiento de la artritis y otras enfermedades reumáticas.
Sabiendo que las citoquinas y las vías de señalización de objetivo en individuos específicos es un avance enorme, pero para una enfermedad compleja, progresiva, crónica tal como la artritis reumatoide, el momento de la intervención también es crítica. Hace aproximadamente 25 años, el enfoque de tratamiento recomendado era lento y constante, como “la pirámide”, es decir, una base de la terapia física y no farmacológica, intervenciones, seguido de tratamiento conservador con fármacos no esteroides anti-inflamatorios, a continuación, glucocorticoides esteroides y, por último, la administración de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional (DMARD). Durante la última década más o menos, este concepto se ha invertido. Se recomienda cada vez más intervención intensiva, iniciada con FAME convencionales y biológicos.
Gerd Burmester y Janet R E Papa, en el segundo artículo de la serie, discuten estas estrategias de tratamiento para la evolución de la artritis reumatoide. Destacan el papel de los productos biológicos e inhibidores de moléculas pequeñas en el arsenal terapéutico, y la revisión acumulando evidencia que apoya una ventana temprana de oportunidades para el diagnóstico, así como los regímenes de gestión, como los enfoques tratar para objetivo que incluyen una intervención rápida, reevaluación, y el ajuste de los medicamentos para los pacientes que no alcanzan la remisión dentro de los 6 meses, con el objetivo de prevenir o retrasar el daño estructural.
La sensibilización de estas nuevas recomendaciones, este año, EULAR puso en marcha una nueva campaña, “No se demore, conecte hoy”, dirigido a pacientes, médicos generales, reumatólogos y especialistas por igual. participación del paciente en la investigación y la toma de decisiones clínicas es una piedra angular de la EULAR, ejemplificado por personas con artritis y reumatismo (TCAP), uno de los pilares de la organización. PARE trabaja con los investigadores para garantizar un enfoque centrado en el paciente para cuidar a todos los niveles, y con grupos de defensa del paciente para ayudar a difundir el conocimiento en toda Europa y para proporcionar educación a los pacientes y sus familias.
La rápida tasa a la que han surgido descubrimientos en las últimas dos décadas ha traído una revolución en paradigmas de tratamiento para la artritis reumatoide. Muchos de estos cambios se han producido en paralelo con o han ayudado a informar a conocimientos sobre la gestión de una serie de enfermedades reumatoides, así como otras condiciones inmunológicamente impulsadas. Pero la cuestión de la viabilidad de la implementación de la intervención temprana e intensiva con nuevos productos biológicos en ambientes distintos de los países de altos ingresos se mantiene. El estudio NOR-SWITCH mostró no inferioridad para cambiar de originador infliximab a una biosimilar en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, y otras condiciones para las que está actualmente aprobado infliximab. Biosimilares podrían proporcionar opciones asequibles para el tratamiento del reumatismo, pero queda por ver la eficacia con las nuevas estrategias de tratamiento se pueden implementar en una escala global.
Una gama sin precedentes de opciones terapéuticas para las enfermedades reumáticas ya está disponible el nuevo reto es hacerlos accesibles.

tratamientos dirigidos para la artritis reumatoide
La lanceta
Publicado: 8 Junio 2017
Los últimos 25 años han visto un enorme aumento de la comprensión de las vías moleculares que conducen a la patogénesis de la artritis reumatoide. La primera de esta serie de dos artículo revisa las lecciones aprendidas de los ensayos clínicos de nuevos productos biológicos y inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a las vías de señalización de citoquinas específicas y sus efectores aguas abajo en la artritis reumatoide. El segundo documento se centra en las nuevas estrategias de tratamiento para la artritis reumatoide destinadas a prevenir y retardar el daño estructural, incluyendo el aprovechamiento de una ventana temprana de oportunidades para el diagnóstico, estrategias intensivas tratar para objetivo, y el uso de nuevos productos biológicos y dirigido modificador de la enfermedad anti-reumática las drogas.
ideas de patogenia de la tratamiento de la artritis reumatoide
Iain B McInnes Publicado: 10 de junio de 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31472-1

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que causa daño progresivo articular, pérdida funcional y comorbilidad. El desarrollo de productos biológicos y eficaces inhibidores de la quinasa de molécula pequeña en las últimas dos décadas ha mejorado sustancialmente los resultados clínicos. Del mismo modo que la comprensión de la patogénesis ha llevado en gran parte al desarrollo de fármacos, también lo han hecho los estudios modo de acción de estos agentes inmunes específicas dirigidas reveladas qué vías inmunológicas impulsan la inflamación articular y comorbilidades relacionadas. inhibidores de citoquinas han demostrado definitivamente un papel crítico para el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 6 en la patogénesis de la enfermedad y posiblemente también para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Más recientemente, los ensayos clínicos con Janus quinasa inhibidores (JAK) han demostrado que los receptores de citoquinas que señalan a través de la vía de señalización de JAK / STAT son importantes para la enfermedad, informando a la función patogénica de citoquinas adicionales (tales como los interferones). Finalmente, el uso exitoso de bloqueo coestimuladora y la depleción de células B en la clínica ha revelado que la respuesta inmune adaptativa y los eventos aguas abajo iniciados por estas células participan directamente en la inflamación sinovial. Tomados en conjunto, se hace evidente que la comprensión de los efectos de intervenciones inmunológicas específicas puede dilucidar nodos moleculares o celulares definitivos que son esenciales para mantener redes inflamatorias complejas que subserve enfermedades como la artritis reumatoide.

Estos artículos copiados de lña revista The Lancet, llaman la atención por dos cosas
1º. La inmunidad y sus efectores se tratan como primarios
2º Ni se mencionan los trabajos de Kevin Tracey en la estimulación del vago.
De forma que existe una evidente confrontación en temas de tanta actualidad como la inmunidad y su inhibición.
Posiblemente la modulación inflamatoria sea primera y la actuación estimulante del vago venga después, pero me parece necesario mencionarlas.
El vago es un evidente modulador de la inflamación y repone tras su estimulación la homeostasis, solo esta afirmación induce a la búsqueda de vago e inmunomodulacion

4 Junio 2017

LAS CITOCINAS

Archivado en: INFFECCIONES, Inflamacion cerebral — Enrique Rubio @ 20:35

citocinnas-31citocinas-22citocinasLAS CITOCINAS
Son un grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por diversos tipos celulares que actúan
fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Intervienen como factores de crecimiento de distintas células, sobre todo, en las células hematopoyéticas.
Isaac y Lindermann la describieron hace más de 40 años en la actividad del interferón. Posteriormente, en los años sesenta se evidenció la presencia de diferentes actividades biológicas en el sobrenadante de cultivos celulares.
En 1967 Robinson describió los factores estimuladores de colonias (CSF), denominados así por su capacidad de estimular la formación de granulocitos y macrófagos en la médula ósea. Más adelante, en 1969, el grupo de Dumonde designó con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos. En los años siguientes se caracterizaron diversas linfocinas, así como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas.
En 1974 el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a estos mediadores celulares que se originan en diversos tipos celulares.
Dentro del grupo de las citocinas se incluyen las interleucinas:

(IL), los factores de necrosis tumoral (TNF), los interferones (IFN), los CSF y las quimocinas.

Las citocinas actúan como reguladores sistémicos a concentraciones del orden de nano o picomoles, modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que, en general, es bastante superior al de las hormonas. Por otro lado, las citocinas pueden actuar
como factores de crecimiento locales, a través de un mecanismo autocrino (sobre la propia célula), paracrino (sobre una célula vecina), yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares) o retrocrino (a través de formas solubles de ciertos receptores de membrana)
En cualquier caso, la actuación biológica de las citocinas se produce a través de su interacción con receptores de membrana específicos que desencadenan una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula diana que determina su acción biológica

A partir de la década de los ochenta, una vez conseguida su clonación y con la disposición de anticuerpos monoclonales específicos para cada
citocina, se ha realizado un paso decisivo en su conocimiento. En la
actualidad, la diversidad de métodos disponibles permite un enfoque plural
al estudio de las citocinas y sus receptores. Dichos métodos ofrecen
información tanto sobre la concentración en distintos líquidos biológicos de las citocinas y sus receptores como sobre su expresión en la superficie de un tipo celular concreto.
Las técnicas de biología molecular han permitido conocer los mecanismos genéticos implicados en la regulación de su síntesis y han puesto en evidencia la existencia de polimorfismos genéticos en las regiones reguladoras de diversas citocinas, cuya trascendencia clínica ha
sido puesta de manifiesto a través de diversos estudios.

Cómo funcionan las citosinas
Las citocinas forman una compleja red y hacen que distintos tipos de células se conecten entre sí a través de las citosinas, que inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras citocinas o sus receptores.
A la vez, las citocinas favorecen de manera el sinérgica la acción de otras citocinas o bien actúan como verdaderos antagonistas de sus efectos biológicos y se caracterizan por su efecto redundante, hecho que subraya la importancia de su función reguladora.
Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotrópicamente sobre diversos
tejidos y producir múltiples efectos biológicos.
Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y para inter relacionarse
Y compensar cuando es necesario la falta de uno de sus componentes.
Por otro lado, debe considerarse que la solubilización de los receptores de las citocinas tras su unión con la correspondiente citocina interviene también en este entramado biológico, y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF, por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble
de la IL-6).

Métodos de dosificación de las citocinas
Diversos bioensayos basados en el empleo de líneas celulares capaces de responder al efecto de una citosina permiten determinar in vitro la actividad biológica de estas sustancias. Estas técnicas requieren una atenta dedicación y presentan algunos problemas de precisión y
especificidad que puede ser mejorada con el empleo de inhibidores o de anticuerpos bloqueadores de otras citosinas distintas a la dosificada pero que coinciden en tener
con ella una actividad biológica semejante. Entre los efectos biológicos que fundamentan estos bioensayos se encuentran los estudios de la proliferación celular, de la capacidad citotóxica o de la quimiotaxis.
El estudio de las citocinas se ha extendido con la optimización de técnicas de inmunoanálisis que permiten dosificar la concentración de citocinas y sus receptores solubles tanto en suero y plasma como en otros líquidos biológicos y en el sobrenadante de cultivos. Éstas son técnicas basadas en el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales específicos para cada
citocina, que se caracterizan por su elevada precisión, derivada de sus altas sensibilidad y especificidad analíticas. En algunos casos se dispone de técnicas ultrasensibles
que permiten la dosificación de concentraciones muy bajas de algunas citocinas. Sucede, por
ejemplo, con la IL-6 para la cual se han comercializado kits con una sensibilidad mínima de 0,09 pg/ml y una curva estándar con una amplitud de 0,16-10 pg/ml. Esto es especialmente útil en clínica humana, en que puede ser útil detectar con precisión valores ligeramente
elevados de IL-6.
Existen notables diferencias en la estandarización de los diversos ensayos disponibles en el mercado para la dosificación de cada una de las citocinas. Estas diferencias en buena parte son causadas por el empleo de anticuerpos dirigidos frente a epitopos distintos de la citocina
que deseamos dosificar, a diferencias en el efecto matriz o bien a la presencia de sustancias que interfieren en la dosificación de citocinas como son receptores solubles, proteínas de unión y autoanticuerpos. El establecimiento, a instancias de la OMS, de estándares internacionales
para las citocinas por parte del National Institute for Biological Standards and Controls (Standards@ nibsc.ac.uk) debería permitir avanzar en la unificación de unidades y valores entre los distintos kits.
Debe tenerse especial cuidado con el tipo de muestra de sangre que debe utilizarse para dosificar citocinas. Las muestras deben ser procesadas lo más rápidamente posible
para evitar tanto la degradación enzimática de las citocinas como la producción de citocinas intratubo por parte de las células sanguíneas. En general, se admite la posibilidad de trabajar con suero y plasma, siendo el EDTA el anticoagulante más aconsejado; en este caso
debe tenerse en cuenta que algunos anticoagulantes (p.ej., citrato o heparina sódica no suficientemente pura) pueden ser motivo de concentraciones de citocinas falsamente
elevadas. Una vez separadas las muestras deben ser congeladas a –20 °C o a –70 °C si deben ser almacenadas durante un tiempo prolongado, pues se desaconseja someter las muestras a reiterados ciclos de congelación y descongelación. Mediante estas técnicas pueden observarse concentraciones elevadas de diversas citocinas y sus receptores solubles en numerosas enfermedades, como las infecciosas e inflamatorias, las cardiopatías, las neumopatías
o el cáncer. En estos procesos las citocinas tienen valor como marcadores de actividad o pronósticos. Por otro lado, los inmunoanálisis permiten también estudiar la
capacidad de producción de citocinas por parte de sangre total incubada en presencia de diversos activadores policlonales, como lectinas, lipopolisacáridos o fitohemaglutinina.
Tras la realización de un cultivo de sangre total de entre 24-72 h en campana de cultivos y en condiciones estandarizadas puede observarse la capacidad de producción de citocinas por parte de las células sanguíneas. Siguiendo este protocolo, se hallan, una vez dosificada la concentración de citocinas en el sobrenadante del cultivo, diferencias en la producción de citosinas con respecto a la existente en controles sanos.
Así, por ejemplo, los pacientes con cáncer presentan una capacidad disminuida de producción, mientras que está elevada en los pacientes con enfermedades autoinmunes.
Citocinas de tipo Th1 y Th2
La citometría de flujo permite identificar mediante el empleo de marcadores de superficie específicos células individuales en las que podemos examinar la expresión de una o más citocinas. Este método aporta una información complementaria a la obtenida con la
dosificación de su concentración y ofrece datos acerca de los mecanismos implicados en el desarrollo de ciertas enfermedades que cuentan con una alteración en la síntesis de citocinas. La citometría de flujo ha sido particularmente utilizada para diferenciar los linfocitos
T colaboradores en los subtipos Th1 y Th2.
La expresión diferencial de la cadena 2 del receptor de la IL-12 permite caracterizar de forma diferencial las células de tipo Th1 y de tipo Th2. No obstante, el estudio del patrón de expresión de citocinas mediante citometría de flujo es el método usualmente empleado para distinguir entre ambos tipos celulares, existen diversos estudios que acreditan su utilidad en distintas
enfermedades. IFN-, IL-2 y TNF-constituyen el patrón de expresión característico de las células Th1, mientras que las células de tipo Th2 expresan IL-4, 5, 10 y 13. Las células dendríticas (DC) están especializadas en la presentación del antígeno a las
células Th decidiendo si serán activadas las células de tipo Th1 o Th2. Así las células DC1 secretan IL-12, que favorece la diferenciación de las células Th0 en Th1, mientras que las DC2, probablemente a través de la producción de IL-4, facilitan la diferenciación en el sentido Th2. Por otro lado, según indica el denominado paradigma Th1/Th2 (fig. 4) las citocinas, al interactuar entre sí, constituyen un mecanismo de regulación indispensable en el balance entre inmunidad celular y humoral. Así, el IFN-inhibe la proliferación de células Th2 y las IL-4 y 10 inhiben la proliferación de células Th1. La respuesta de tipo Th1 se caracteriza por la activación de las células natural killer (NK) y de los linfocitos T citotóxicos que expresan IFN-y perforina. Las células de tipo Th1 intervienen en la respuesta frente a patógenos intracelulares,
incluyendo bacterias, parásitos y virus, así como frente a tumores, si bien su hiperactivación está implicada en el rechazo de injertos y en diversas enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple o la diabetes mellitus tipo 1. Por otro lado, la respuesta de tipo Th2 interviene en la erradicación de infecciones por parásitos intracelulares, como los helmintos.
Su activación descontrolada está implicada en la esclerosis sistémica o en la progresión a sida en la infección por VIH.
Citocinas en la inflamación
Las citocinas desempeñan un papel clave en el proceso inflamatorio que es definido por el balance entre citosinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Entre las citosinas proinflamatorias destacan las quimocinas, grupo de péptidos de bajo peso molecular entre los que se encuentra
la IL-8, que están implicados en la quimiotaxis y en la activación de los distintos tipos celulares que participan en la inflamación. Por otro lado, la IL-1 y el TNF-tienen un efecto sinérgico sobre la inflamación, que también es promovida por el IFN-a través del aumento del TNF-. Existen numerosas citocinas antiinflamatorias, entre las que destacan la IL-10, el IL-1ra
(receptor del antagonista de la IL-1) y los receptores solubles de la IL-1 (p68) y del TNF (p55 y p75). Por su lado, la IL-6 tiene a la vez propiedades proinflamatorias (es uno de los principales inductores de las proteínas de fase aguda) y antiinflamatorias, y en este sentido es capaz de promover la síntesis de IL-1ra y de los receptores solubles del TNF.
Caracterización de las principales citocinas
Interleucina-1
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del que existen dos formas, denominadas IL-1e IL-1, con una homología de apenas el 26% y que derivan de una proteína precursora (pro-IL-1y pro-IL-1) (fig. 5). Ambas citocinas actúan sobre un mismo receptor, por el que también compite el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), sustancia que impedirá la actuación de la IL-1. La IL-1actúa principalmente intracelularmente y no se encuentra en la circulación general excepto en casos de enfermedad grave. En cambio, la IL-1es la forma predominante en el espacio extracelular. Los macrófagos activados son la principal fuente fisiológica de IL-1, citocina que destaca por su capacidad proinflamatoria.
Interleucina-2
La IL-2 actúa al promover la proliferación de células T. Es producida principalmente por los linfocitos T activados, formando parte de la respuesta de tipo Th1. Efectúa su acción biológica a través de un receptor de membrana constituido por tres subunidades (, y ) (fig. 6). Tras
la activación del linfocito se libera al suero, en forma de receptor soluble, la subunidad o p55 (fig. 7). En el individuo sano existen ciertos niveles del receptor soluble
de la IL-2, mientras que niveles superiores a los normales pueden ser observados en numerosas enfermedades, hecho que refleja una excesiva activación linfocitaria.
Interleucina-3
Es producida fundamentalmente por los linfocitos T einterviene en los estadios iniciales de la hematopoyesis, estimulando el crecimiento y la diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Se denomina también por este motivo multi-CSF.
Interleucina-4
Tiene su origen en los linfocitos T activados y actúa preferentemente promoviendo la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Interviene de forma decisiva en la inducción de las células Th2 que regulan la inmunidad humoral.
Interleucina-5
Es producida por los linfocitos T activados y actúa como factor estimulador de la activación, crecimiento y diferenciación de los linfocitos B, siendo igualmente el principal factor regulador de la eosinofilia. Puede ser producida por algunos tumores y particularmente por el
cáncer de pulmón.
Interleucina-6
Tiene su origen en diversos tipos celulares, entre los que destacan macrófagos, monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene regulando la respuesta inmunológica, en la hematopoyesis y en las reacciones de fase aguda. Tiene, a la vez, efectos proinflamatorios y
antiinflamatorios. Produce sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana compuesto por dos subunidades denominadas R-IL-6 y gp 130 (fig. 8), que actúa como señal transductora. Ambos receptores se solubilizan una vez se han unido a la IL-6, pero mientras que el sR-IL-6 actúa como agonista de la IL-6, el gp130 soluble antagoniza la acción de la IL-6.
Interleucina-7
Es una citocina de unos 25 kDa que actúa al estimular el desarrollo de las células precursoras de los linfocitos B y T. Asimismo, tiene actividad antitumoral, al aumentar la producción de linfocitos T citotóxicos y de células NK.
Interleucina-8
Actúa como factor quimiotáctico para los leucocitos, fundamentalmente neutrófilos. Igualmente actúa al favorecer su degranulación y estimular la fagocitosis. Debe ser incluida dentro del grupo de las quimosinas que abarcan diversas sustancias de unos 8-10 kDa y que mantienen entre sí una homología en su secuencia de entre el 20 y el 50%. Las quimocinas intervienen en la inflamación, induciendo la quimiotaxis y la activación celular de numerosas células que intervienen en los procesos
inflamatorios.
Interleucina-9
Es una glucoproteína de entre 32 y 39 kDa, con capacidad mitogénica y capaz de inducir la proliferación de células T. Se ha indicado que podría estar implicada en el desarrollo de tumores de células T.
Interleucina-10
Está producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con capacidad de inhibir la síntesis de IFN-y de IL-2 por parte de los linfocitos T. Es la principal citocina antiinflamatoria, actuación que ejerce a través de la inhibición de la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-por parte de los macrófagos.
Interleucina-11
Es una proteína no glucosilada de 23 kDa que es producida por las células del estroma de la médula ósea y por las células mesenquimáticas. Relacionada con otras sustancias del grupo de las citocinas que incluye la IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatina-
M (OSM) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y que se caracterizan por utilizar el transductor gp 130,proteína inicialmente identificada como un componente del receptor de la IL-6. La IL-11 actúa sobre las células hematopoyéticas, células hepáticas –induciendo las proteínas de fase aguda– y células epiteliales intestinales, sobre las que actúa mediando su protección y regeneración. En cambio, a diferencia de la IL-6, tiene escaso
efecto sobre los linfocitos. (Filella X, et al. Estructura y función de las citosinas)
Interleucina-12
Es una glucoproteína de 70 kDa y constituida por dos dominios, denominados p40 y p35, que son necesarios para que tenga actividad biológica. La subunidad p40 tiene cierta homología con el dominio extracelular del receptor de la IL-6, mientras que la subunidad p35 tiene
homología con la IL-6. Es producida por linfocitos B y, en menor cantidad, por linfocitos T. Actuando sobre linfocitos T de tipo Th1 induce la síntesis de IFN-y IL-2, mientras que también es capaz de reducir la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las células Th2.
Interleucina-13
Es una citocina producida por las células T y que regula la función de monocitos y células B. Disminuye la producción de interleucinas proinflamatorias y de quimocinas,
a la vez que aumenta la producción de IL-1-RA.
Interleucina-14
Designa al factor de crecimiento de las células B de elevado peso molecular (HMW-BCGF), factor que muestra una elevada homología con el factor Bb del sistema complemento.
Interleucina-15
Tiene una actividad biológica en parte semejante a la IL-2, si bien difiere en su control y expresión, así como en las células sobre las que actúa. Ambas citocinas emplean
como unidades de transducción los receptores (p75) y (p64) del sistema receptor de la IL-2. La IL-2 y la IL-15, en cambio, utilizan una cadena distinta.
Interleucina-16
Es una citocina proinflamatoria descrita inicialmente como el Lymphocyte chemoattractant factor (LCF). Es secretada por células CD8 activadas. Promueve la quimiotaxis y la expresión del receptor de IL-2 y de HLA-DR.
Interleucina-17
Es una glucoproteína de 155 aminoácidos producida
por células T CD4+ estimuladas. La IL-17 aumenta la
expresión de ICAM-1 en fibroblastos y es capaz de estimular
la secreción de IL-6, IL-8 y G-CSF por parte de
células epiteliales, células endoteliales y fibroblastos.
Interleucina-18
Citocina que induce la síntesis de IFN-y que anteriormente era conocida como IFN-inducing factor (IGIF). Tiene un efecto sinérgico con la IL-12 respecto a la producción de IFN-por parte de los linfocitos T, probablemente a causa del aumento de expresión de receptores
para la IL-18 producido por la IL-12. Igualmente, la IL-18 aumenta la producción de IL-2 y la expresión de la cadena del receptor de la IL-2. Participa, por tanto, en la regulación de la respuesta de tipo Th1, y puede, asimismo, disminuir la producción de IL-10.
Factores de necrosis tumoral
El TNF-se produce fundamentalmente por monocitos, macrófagos y linfocitos. Ejerce un efecto antitumoral a través de un doble mecanismo que incluye la inhibición de la angiogénesis, que produce la necrosis hemorrágica del tumor, y el aumento de la respuesta inmunitaria
antitumoral, acción en la que actúa sinérgicamente con el IFN-. Por otro lado, el TNF-actúa
como mediador en el desarrollo del shock séptico y en la caquexia, estado catabólico asociado a las enfermedades crónicas y que cursa con perdida de peso, anorexia y anemia. El TNF-ejerce su función a través de dos receptores, de 55 kDa (TNF-R-I) y de 75 kDa (TNF-R-II), que también utiliza el TNF-. Este presenta una homología con respecto al TNF-de alrededor
del 30%. Esta citocina, también llamada linfotoxina, es secretada por los linfocitos T activados, destacando por su actividad citotóxica sobre algunos tipos tumorales, en los que produce una necrosis hemorrágica.
GM-CSF
El GM-CSF es una glucoproteína de entre 18 y 30 kDa producida por linfocitos T, monocitos, células endoteliales y fibroblastos. Estimula de forma preferencial la formación de colonias de granulocitos y macrófagos, y en menor medida la formación de colonias de eosinófilos.
Igualmente, en combinaciónon la eritropoyetina, interviene en el desarrollo de los eritrocitos.
G-CSF
Es una glucoproteína con un peso molecular de entre 18 y 22 kDa, es producido por monocitos, células endoteliales y células epiteliales. Interviene tardíamente en la hematopoyesis induciendo de forma específica la formación de colonias de granulocitos.
M-CSF
El M-CSF es una citocina de entre 70 y 90 kDa de peso molecular que es producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene de forma tardía en la hematopoyesis estimulando la formación de colonias de macrófagos. (Filella X, et al. Estructura y función de las citosinas )
Interferón
Los interferones son un amplio grupo de proteínas caracterizadas por tener una potente acción antiviral y antineoplásica, así como por su efecto regulador de las células del sistema inmunitario. Se distinguen tres grupos distintos de interferones. La familia del IFN-está constituida por unas 14 proteínas que mantienen una elevada homología entre sí, siendo producidas por una amplio grupo de células que incluye macrófagos y linfocitos B.
El IFN-mantiene una cierta homología con el grupo anterior (alrededor del 30%) y es producido por fibroblastos y células epiteliales. Los IFN-y actúan sobre un mismo tipo de receptor y son designados como IFN de tipo I. El IFN-únicamente tiene un 10% de homología
con los IFN de tipo I, actuando sobre un receptor distinto. Este interferón, denominado también de tipo II, es producido por los linfocitos T activados y por las células NK. El IFN-inhibe la proliferación de células de tipo Th2, induce la expresión de los antígenos HLA de clase I
y II y aumenta la actividad citolítica de células LAK y células T citotóxicas, incrementando la expresión de la subunidad (p55) del receptor para la IL-2.
Quimocinas
Las quimocinas son un conjunto de proteínas de muy bajo peso molecular (de 8-10 kDa) con una homología de entre el 20 y el 50% en su secuencia de aminoácidos. Su principal función es la quimiotáctica, y son producidas por una amplia variedad de células en respuesta
a estímulos irritantes y a una serie de mediadores como la IL-1, el TNF o el IFN-. Se clasifican en cuatro subfamilias denominadas -quimocinas o CXC (entre las que se incluye la IL-8), -quimocinas o CC, -quimocinas o C y -quimocinas o CX3C.

Bibliografía
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15 Mayo 2017

LA POLUCION

Archivado en: INFFECCIONES, Inflamacion cerebral — Enrique Rubio @ 19:40

El Gobierno del Reino Unido publicó sus últimas consultas en un documentos para el control de la contaminación del aire el 5 de mayo Bajo la ley Europea, el Reino Unido tiene la obligación legal de proteger la salud pública mediante la minimización del impacto de los contaminantes ambientales, incluyendo LAS pequeñas partículas y el dióxido de nitrógeno. El Reino Unido ha estado incumplimiento las directivas europeas desde 2010, y ha sido objeto de acciones legales por parte de grupos ambientales.
Las nuevas propuestas (abierto a la consulta hasta el 15 de junio, con un documento final del gobierno que será publicado el 31 de julio) son lo suficientemente francos para indicar que la mala calidad del aire es el mayor riesgo ambiental para la salud pública en el Reino Unido. La reducción de las emisiones de dióxido de nitrógeno de los motores diésel es la prioridad, pero con vagas propuestas de cómo esto ha de lograrse, posiblemente incluyendo el reequipamiento de motores más limpios para los vehículos más grandes, y la consideración de planes de desguace para automóviles diesel más viejos. La extensión de las zonas de aire limpio de las cinco ciudades del Reino Unido mandato actualmente para los esfuerzos de control de la contaminación para el año 2020 será crucial para el futuro progreso, sin embargo, el último informe no contiene detalles sobre cuántos están previstas nuevas zonas, y su ubicación.
“Claramente débil” y “sin dientes” son algunas de las palabras utilizadas por los comentaristas en respuesta a las últimas propuestas, incluyendo el alcalde de Londres, Sadiq Khan. Lo más sorprendente es el enfoque fragmentado que surgirá inevitablemente a medida que cientos de autoridades locales (encargados de la aplicación) intento de seguir las directrices del gobierno central, y la capacidad del gobierno para medir el progreso y mantenga su defecto las autoridades locales para tener en cuenta. Por otra parte, el Reino Unido tendrá que crear un sólido marco legislativo nacional para los blancos de la contaminación del aire una vez que ha salido de la Unión Europea.
Fuera del Reino Unido, hay regiones del mundo, especialmente en Asia, que soportan la mayor carga de enfermedad de la contaminación atmosférica. Pero teniendo en cuenta un historial deprimente hasta ahora, el Reino Unido necesita urgentemente un liderazgo valiente en este problema medioambiental clave para proteger la salud pública. Es difícil ver dónde va a venir.
La teoría de los gérmenes ofrecía una fácil comprensión, “un germen una enfermedad”, pero se han asociado constantes que complican la comprensión del problema. El envejecimiento de la población y el dismetabolismo, podían ser los causantes, pero también aparecen estas enfermedades en gente joven, por lo que hay que agregar el efecto desconocimiento o casualidad. La modificación de los genes por el entorno (epigenetica) dan explicaciones pero queda un largo trecho por descubrir para tener el cómputo total de la etiología de esta patología crónica.
El descubrimiento de una forma de inflamación no conocida en la década de 1990 y su amplia presencia en muchas enfermedades crónicas nos lleva a la conclusión de que la mayoría de estas enfermedades tiene una base inflamatoria.
Esta nueva forma de enfermedad no trasmisible, lo originan en gran manera la terrible polucion.
La observación, de un aumento de las enfermedades, en niños Y adultos, hacía pensar inmediatamente que algo medioambiental estába ocurriendo. La polución era la lógica inmediata. Los Tóxicos que la producen son conocidos y publicados repetidas veces. Estos tóxicos dañan a nuestra corporeidad y lo hacen mas facilmente en cerebros en desarrollo, del feto, del recién nacido y del niño, donde hacen menos cantidad de tóxico para producir enfermedades.
La industria y la agricultura utilizan productos químicos que pueden ser tóxicos para el desarrollo del cerebro humano. Estamos ante una epidemia silenciosa que merma las capacidades de la sociedad.
Las discapacidades del desarrollo neurológico, incluyendo el autismo, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dislexia y otras discapacidades cognitivas, afectan a millones de niños en todo el mundo, y algunos diagnósticos parecen estar aumentando en frecuencia. productos químicos industriales que lesionan el cerebro en desarrollo se encuentran entre las causas conocidas de este aumento de la prevalencia. En 2006, hicimos una revisión sistemática y se identificaron cinco productos químicos industriales como neurotóxicos de desarrollo: el plomo, el metilmercurio, los bifenilos policlorados, arsénico y tolueno. Desde 2006, los estudios epidemiológicos han documentado seis neurotóxicos-manganeso de desarrollo adicionales, fluoruro, clorpirifos, diclorodifeniltricloroetano, tetracloroetileno, y los éteres de difenilo polibromado. Postulamos que aún más neurotóxicos permanecen sin descubrir. Para el control de la pandemia de la neurotoxicidad del desarrollo, se propone una estrategia global de prevención. productos químicos no probados no debe suponerse que son seguros para el desarrollo del cerebro, y por lo tanto en el uso de productos químicos existentes y los nuevos productos químicos deben ser probados para el desarrollo de neurotoxicidad.
No hay otro remedio que reparara estos daños, acelerando la prevención.

UK air pollution and public health The Lancet
13 May 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31271-0

Neurobehavioural effects of developmental toxicity The Lancet
Philippe Grandjean, 14 February 2014

29 Abril 2017

Los ácidos grasos saturados favorecen la artrosis

Archivado en: Inflamacion cerebral, Raquis — Enrique Rubio @ 15:08

Los ácidos grasos saturados favorecen la artrosis en ratas
Un estudio aporta nuevas pruebas de la influencia de la obesidad. Ejercería mayor impacto el tipo de alimentación que las calorías totales.
Los ácidos grasos saturados favorecen la artrosis en ratas
Un estudio aporta nuevas pruebas de la influencia de la obesidad. Ejercería mayor impacto el tipo de alimentación que las calorías totales.
Julia Ocón área de nutrición de la Sociedad Española de Endocrinología y Juan J. Gomez-Reino.

Un estudio en ratas y condrocitos humanos aporta nuevos datos del impacto de la obesidad, y específicamente del tipo de alimentación, en la artrosis. Yin Xiao y su equipo, de la Universidad Tecnológica de Queensland (Australia), han comprobado que las grasas saturadas cambian el metabolismo del cartílago y lo debilitan, volviéndolo más susceptible a las lesiones. “También hemos visto cambios en el hueso bajo el cartílago dañado en las ratas que consumieron una dieta rica en grasas saturadas”, ha declarado Xiao. En resumen, los animales que siguieron esta alimentación tan poco saludable desarrollaron tanto síndrome metabólico como artrosis, según el trabajo publicado en Scientific Reports.
Los autores exponen que “la obesidad en sí no causa artrosis, pero el incremento de ácidos grasos saturados circulantes puede inducir la infiltración de células inflamatorias por todo el cuerpo que lleven al desarrollo paralelo de ambos estados patológicos”. Los ácidos grasos saturados iniciarían la inflamación y existen aún más evidencias de que las adipocinas producidas por las células inflamatorias en los depósitos de grasa producen respuestas fisiológicas que pueden incrementar las respuestas inflamatorias en la artrosis.
• Las adipocinas producidas por las células inflamatorias en los depósitos de grasa incrementan las respuestas inflamatorias propias de la artrosis
Entre las citocinas con un papel más destacado en este proceso se encuentran la leptina y la adiponectina. Más recientemente, se han incorporado a la investigación del vínculo entre obesidad y artrosis la resistina y la visfatina.
La artrosis puede tener distintas causas. La más conocida es la postraumática, pero también se han descrito alteraciones genéticas que la favorecen, influyen los cambios en la proporción entre estrógenos y progestágenos y la edad es el factor de riesgo más claro.
Juan Jesús Gómez-Reino, presidente electo de la Sociedad Española de Reumatología (SER), hace hincapié en que la artrosis es un proceso patológico “muy complejo” para el que no se han conseguido modelos animales tan fieles como los que se emplean en otras enfermedades. Por eso, advierte de que los resultados del nuevo estudio no se pueden extrapolar directamente a los humanos.
Sobrecarga mecánica
No obstante, reconoce que la causa metabólica ha sido confirmada en numerosos estudios. En la articulación de la rodilla resulta difícil discernir si el problema se debe a una sobrecarga mecánica o a factores proinflamatorios. En cambio, en la mano, donde no influye tanto la sobrecarga, está más claro que los factores proinflamatorios podrían explicar la mayor incidencia de artrosis en obesos.
Gómez-Reino cree que se necesitarían trabajos amplios con pacientes para hacer recomendaciones concretas sobre alimentos. Un estilo de vida saludable sigue siendo lo indicado: “La pérdida de peso y el ejercicio previenen la progresión de la enfermedad”.
Julia Ocón, del área de Nutrición de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), señala que en modelos animales se ha comprobado que, de cara al desarrollo de artrosis, “es más importante la composición de la dieta que el contenido calórico”. En humanos hay menos evidencia, pero un estudio prospectivo con 2.000 pacientes publicado el mes pasado “halló una asociación significativa entre las grasas totales y saturadas y la progresión radiológica de la artrosis”.

María sánchez-Monge. Madrid | maria.Sanchez@diariomedico.com | 24/04/2017 00:00 PUBLICADO EN SCIENTIFIC REPORTS
Un estudio en ratas y condrocitos humanos aporta nuevos datos del impacto de la obesidad, y específicamente del tipo de alimentación, en la artrosis. Yin Xiao y su equipo, de la Universidad Tecnológica de Queensland (Australia), han comprobado que las grasas saturadas cambian el metabolismo del cartílago y lo debilitan, volviéndolo más susceptible a las lesiones. “También hemos visto cambios en el hueso bajo el cartílago dañado en las ratas que consumieron una dieta rica en grasas saturadas”, ha declarado Xiao. En resumen, los animales que siguieron esta alimentación tan poco saludable desarrollaron tanto síndrome metabólico como artrosis, según el trabajo publicado en Scientific Reports.
Los autores exponen que “la obesidad en sí no causa artrosis, pero el incremento de ácidos grasos saturados circulantes puede inducir la infiltración de células inflamatorias por todo el cuerpo que lleven al desarrollo paralelo de ambos estados patológicos”. Los ácidos grasos saturados iniciarían la inflamación y existen aún más evidencias de que las adipocinas producidas por las células inflamatorias en los depósitos de grasa producen respuestas fisiológicas que pueden incrementar las respuestas inflamatorias en la artrosis.
• Las adipocinas producidas por las células inflamatorias en los depósitos de grasa incrementan las respuestas inflamatorias propias de la artrosis
Entre las citocinas con un papel más destacado en este proceso se encuentran la leptina y la adiponectina. Más recientemente, se han incorporado a la investigación del vínculo entre obesidad y artrosis la resistina y la visfatina.
La artrosis puede tener distintas causas. La más conocida es la postraumática, pero también se han descrito alteraciones genéticas que la favorecen, influyen los cambios en la proporción entre estrógenos y progestágenos y la edad es el factor de riesgo más claro.
Juan Jesús Gómez-Reino, presidente electo de la Sociedad Española de Reumatología (SER), hace hincapié en que la artrosis es un proceso patológico “muy complejo” para el que no se han conseguido modelos animales tan fieles como los que se emplean en otras enfermedades. Por eso, advierte de que los resultados del nuevo estudio no se pueden extrapolar directamente a los humanos.
Sobrecarga mecánica
No obstante, reconoce que la causa metabólica ha sido confirmada en numerosos estudios. En la articulación de la rodilla resulta difícil discernir si el problema se debe a una sobrecarga mecánica o a factores proinflamatorios. En cambio, en la mano, donde no influye tanto la sobrecarga, está más claro que los factores proinflamatorios podrían explicar la mayor incidencia de artrosis en obesos.
Gómez-Reino cree que se necesitarían trabajos amplios con pacientes para hacer recomendaciones concretas sobre alimentos. Un estilo de vida saludable sigue siendo lo indicado: “La pérdida de peso y el ejercicio previenen la progresión de la enfermedad”.
Julia Ocón, del área de Nutrición de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), señala que en modelos animales se ha comprobado que, de cara al desarrollo de artrosis, “es más importante la composición de la dieta que el contenido calórico”. En humanos hay menos evidencia, pero un estudio prospectivo con 2.000 pacientes publicado el mes pasado “halló una asociación significativa entre las grasas totales y saturadas y la progresión radiológica de la artrosis”.
Es ilusionante como se van descubriendo caminos para encontrar la razón de esta enfermedad, prervalente y que se extiende, y para la que tenemos escasos remedios. La inflamación no cabe duda que es fundamental para el desarrolla de la afectación del cartílago, pero que mas la condiciona. Las grasas grasas saturadas cambian el metabolismo del cartílago y lo debilitan, es casi seguro que esto es así, pero no tan simple. ¿Que es primero el trastorno de alimentación o la reacción inflamatoria. La alimentación desencadena un proceso inflamatorio y todo lo demás vienen después, sería razonable. No obstante parece muy simple para ser verdad. Pero la evidencia existe, cundo unos animales alimentados con grasas saturadas desarrollan artrosis. Y aunque en humanos esto no es así de claro, si parece evidente que alimmentacion inadecuada conduce a artrosis.
Es necesario insistir y ver lo que relaciona las grasas con la inflamacion

1 Abril 2017

LA INFLAMACIÓN CRÓNICA. LA ERA DEL VAGO.

Archivado en: Inflamacion cerebral, Vegetativo — Enrique Rubio @ 14:44

El concepto actual de enfermedad ha cambiado en General. Sin embargo existe una confusión a la hora de interpretar sus causas, la inflamación es posiblemente la gran responsable
Una serie de procesos medioambientales son capaces de inducir un proceso inflamatorio, que cuando persiste conduce a la temible inflamación crónica y a la enfermedad cronica.
Patógenos ambientales, físicos químicos y psíquicos son capaces de desencadenar una respuesta inflamatoria, vital al principio e imprescindible para luchar contra el agente desencadenante, pero terrible si el desarrollo de este proceso inflamatorio se descontrola.
Hemos pasado del esquema fácil de un germen una enfermedad, al de, un agente externo, que desencadena un proceso inflamatorio, y una enfermedad al persistir este proceso inflamatorio.
Haciendo una síntesis en el proceso de la inflamación los el agentes pro inflamatorio fundamentales son:
IL-1 , IL-6 , FNT - NFK B
Llegados a esta fórmula, se van a producir una serie de desórdenes biológicos que terminan en enfermedades que básicamente podríamos resumir.

Daño autonómico- Eleva CRP
Pobre de reparación de los tejidos - Cataratas
Efectos de la concusión - Esquizofrenia
Desordenes autoinmunes - Fibromialgia
Artritis/inflamación y dolor - Desordenes bipolares
Chr. Depresion/PTSD - Neuropatía
Fallos de las válvulas cardíacas - Alopecía

La diabetes es el hallazgo común y ella conlleva gran disturbio metabólico:

Eleva la glucosa
Eleva el ácido úrico
Bajó HDL. aumenta los triglicéridos
Desarrollo de pólipos
Baja la testosterona
ltera las reglas
Aumento de la grasa abdominal

Como consecuencia aparecen una serie de enfermedades .

Diabetes mellitus.
Enfermedad de alzheimer.
Enfermedad de Parkinson
Enfermedades cardiovasculares
Cáncer
Hígado grasos
PCOS/infertilidad
Gota
Hipertensión
Enfermedades crónicas del riñón
Degeneración macular
Trastorno de la coagulación
Arritmia cardiaca
Cardiomiopatía.

Puede ocurrir cuando la inflamación baja y se produce la reparación natural, que se vuelva a la nortmaslidad , a las homeostasis. Este es el estado ideal.

De forma que nos encontramos; que una desmedida reparación e incremento de los proinflamatorios, conduce a una interminable serie de enfermedades que difícilmente podemos controlar. El portanto imprescindible encontrar un coordinador potente del proceso inflamatorio. Que tiene que ser efectivo pero no excesivo.
Los trabajos de estimulación del nervio vago, están teniendo características celestiales, pues son capaces de modular la respuesta metabólica y por tanto equilibrar la homeostasis.
Parece ideal, ya que el tratamiento de todas y cada una de las enfermedades crónicas se hace poco menos que imposible.
Pensar que una vida sana, que comprenda:
No exponerse a tóxicos sobre todo al tabaco
No estar obeso
Hacer ejercicio
Y tener una equilibrio emocional.
Es absolutamente imposible. Y durante los últimos 50 años, pese a los esfuerzos sociales de la sanidad, se consigue muy lentamente.
Se está intentando y evidentemente algo se consigue. Pero no es un problema fácil y además el ejercicio de estas virtudes no es un día es para siempre. Y esto para ser humano es poco menos que imposible.
Si el sistema vegetativo e inconsciente es incapaz de regular la homeostasis, es que no lo está haciendo bien, muy posiblemente porque el incremento de los patógenos también aleccionado estos nervios y en consecuencia necesita de un estímulo para que sean eficaces.
No es fácil la solución pero sí la única salida.
Los beneficios que la estimulación del vago está proporcionando en:
Epilepsa
Inflamaciones crónicas
Depresiones
Enfermedad de alzheimer
Cáncer
Y otras varias.
Necesitan ser demostrado, es demasiado bueno para creerlos fielmente, pero si ilusorio y esto ya es bastante porque no tenemos demasiadas alternativas.
Como siempre, para seguir hay que olvidar cosas, pero también de manera virtuosa.

15 Marzo 2017

ALGORITMO DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA.

Archivado en: Inflamacion cerebral, Vegetativo — Enrique Rubio @ 15:41

Es admirable la revisión que hace sobre patógenos, inflamación y depresión Andrew H. Miller1 and Charles L. Raison
El homo cazador recolector tenía poco y breve contacto con los patógenos.
Cuando se convierte en agricultor y ganadero tiene un contactos más perdurable e intenso con múltiples patógenos. Como consecuencia de ellos desarrolla más inflamación, más amplia contra más patógenos.
Cuando llega a los tiempos modernos, de las ciencias: Se encuentra con que tiene múltiples contactos con agentes patógenos variados y en consecuencia su respuesta inflamatoria se dispara. No sólo se defiende de los patógenos sino que la cantidad de proinflamatorios crece aunque su hallazgo en los análisis se presenta en minimas cantidades.
Estos proinflamatorios actúan constantemente sobre lo orgánico y lo psíquico y produce enfermedades crónicas rellenas de trastornos psíquicos a la cabeza de los cuales está la depresión.
Todas las enfermedades tienen componentes físico y psíquico, sin que la terminología médica, los pueda desenganchar. Cuando enfermamos, de lo que sea, al dolor, fiebre, contractura y demás, se agrega siempre un malestar, intranquilidad, angustia, tristeza. Nunca van solos, se asocian
Sin embargo esto no influye sobre la longitud de la vida, que se hace claramente más larga.
De forma que tenemos un algoritmo similar al que describo continuación.
Primer periodo. Cazador recolector y escaso y breve contacto con patógenos
Segundo periodo. Agricultor y ganadero y persistente contacto con patógenos y además estos aumentan.
Tercer periodo. Hasta mitad del siglo XIX, sufre virulentas enfermedades infecciosas que se expresan en forma de epidemia con mortalidades enormes.
Las carencias elementales de: alimentos, higiene impiden el desarrollo de una inmunidad suficiente para impedir la evolución. Y al mismo tiempo los conflictos sociales aumentan. Más gente, mas contacto, más burocracia, mas patógenos.
Estudiar las pandemias hasta mitad del siglo pasado, es escalofriante y no hay forma de pararlas, pero de pronto y en los alrededores de la revolución industrial aumentan las posibilidades de alimentación, higiene, vacunas, antibióticos y demás armamentos sanitarios.
Empiezan desaparecer las epidemias, y las que aparecen como el SIDA, EBOLA, e incluso enfermedades clásicas, viruela, tifoideas, gripe. Se las controla hasta el punto, que algunas como la viruela llegan a desaparecer.
Y empieza entonces la enfermedad crónica por causas variadas no necesariamente microbiana, que aprovechando un entorno cambiante, desencadenan una inflamación imparable.
Los agentes proinflamatorios aumentan en cantidad, pero su manifestación en sangre es escasa.
Los proinflamatorios, las interleuquinas, se convierten en acompañantes de la mayoría de las enfermedades que padecemos y sobre todo de las enfermedades crónicas, que no solamente aumentan en numero, sino que aparecen nuevas.
Llegado a este momento, parece claro que el contacto con mucho patógenos produjo al principio enfermedades muy virulentas y mortales, ha dado paso a enfermedades crónicas mucho menos virulentas, mezcla de agentes varios y defensa excesiva, que se han hecho crónicas y producen un verdadero y grave trastorno social.
Está claro que la química se alteró en nuestra biología cuando se pasó de la infección a la inflamación. Es relativamente fácil entender la respuesta a un patógeno de nuestra biología. La respuesta humoral es fácilmente entendible. Es más difícil entender si esta respuesta humoral, es autónoma o también como el resto de nuestra economía está controlada por el sistema nervioso.
Garry Egger , afirma que la teoría de los gérmenes durante el siglo XIX eran responsables de múltiples y terribles enfermedades que producían pandemias y gran mortalidad. La gripe, la tifoidea, la peste y otras varias se seguían de rápida e intensa mortalidad que afectaba a millones de personas.
A partir de entonces y por distintas causas, aumento de la economía, al mejor estilo de vida, higiene y a las vacunas, aparecen un número importante de enfermedades crónicas que no son transmisibles y cuyo origen es posiblemente plural y que constituye lo que se llaman enfermedades crónicas o “metaflammation” que están producidas por “antropogens”,
Son el resultado de un tipo de vida nuevo, de la alimentación, de higiene y cuya base subyacente podían ser gérmenes de comportamiento inusual

El estudio del sistema vegetativo mostró que la estimulación del nervio vago, se seguía de la mejoría marcada de enfermedades dispares, epilepsia, cefaleas, depresión pero sobre todo la mejoría de enfermedades inflamatorias crónicas cómo la artritis reumatoide. Enfermedad reconocida como de auto agresión, que aunque se controla con inmunodepresión, sigue siendo dramática en su curso. La estimulación del vago en pacientes con artritis reumatoide los mejora clínicamente y reduce la tasa de factor de necrosis tumoral en sangre.
Es imperativo preguntarse cómo sucede esto. Sobre todo si ocurre después de estimular un nervio. ¿qué haces el nervio al ser estimulado?. Se sabe que aumenta la cantidad acetilcolina que incide sobre uno de sus receptores, los mucarínicos. Lo que sigue a continuación son preguntas de orden lógico ante este nuevo postulado.
A. ¿Ha lesionado al nervio vago el aumento de la inflamación?. Y como consecuencia no regula bien la cantidad y calidad de la inflamación con la que tiene que responder?
En consecuencia estaríamos en un sistema vegetativo enfermo que actúa desproporcionadamente.
Kelvin, neurocirujano e inmunólogo y su equipo encontraron relación directa entre los nervios peri vasculares y los linfocitos. La estimulación directa de estos linfocitos incrementaba la cantidad de acetilcolina que esto será capaz de producir y en consecuencia inhibía la inflamación.
B. Es independiente la inflamación del nervio vago y en consecuencia su mal funcionamiento ante los patógenos.
La consecuencia es que el sistema vegetativo y concretamente del vago está desregulado.
¿Qué Valor tendría el conocimiento de la enfermedad directa del vago?
Estamos tratando acertadamente las enfermedades crónicas, pero sobre una base de desconocimiento inicial del proceso. En cuyo caso los esfuerzos tendrán que ser desmedidos, muy largos y costosísimo. Y además, el riesgo de que cada vez aparezcan nuevas patologías crónicas.
Las enfermedades crónicas, terminan matando, porque bloquean funciones en los parénquima que afecta. De forma que para actuar medicamente hace falta bloquear el agente patógeno y reparar en lo posible los órganos afectados. Lo cual eterniza la visión del conjunto.
Siendo imaginativos si consiguiéramos encontrar una forma de volver al equilibrio del sistema vegetativo, se evitaría la desproporción de la respuesta, que parecen en actualidad responsables directos de este nuevos “metaflammation producidos por antropogens”.
Otro agregado a este paradigma, sería la posibilidad que el sistema vegetativo, no hubiera desarrollado capacidades que no necesitaba. Con lo cual como mecanismo de adaptación, tendría que desarrollar, ya que al ser humano le interesa sobre todo vivir y una vez vivo perseguir el bienestar, cosa que le esta dificultando este nuevo modelo de enfermedad.
Que nos interesa vivir, lo demuestra la estadística. Sin saber porque, estamos viviendo claramente más, a pesar de los patógenos y sus consecuencias con los que nos estamos mezclando. El paso siguiente de buscar la felicidad es más difícil. En biología cada paso ulterior es más complejo.

Andrew H. Miller1 and Charles L. Raison2 ( The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 16 | JANUARY 2016 | 33 © 2015 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved 95.)

Garry Egger , PhD, MPH, Health and Human Sciences, Southern Cross University, Lismore, NSW, Australia, and Centre for Health Promotion and Research, Sydney, NSW, Australia

24 Enero 2017

ANGIOGENESIS

Archivado en: Inflamacion cerebral — Etiquetas: — Enrique Rubio @ 20:27

angiogenesis-dosdangiogenesis-en-tumorLa angiogénesis consiste en la formación de vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes.
Es un proceso fundamental en la aparición de múltiples procesos y necesario para la inflamación y sobre todos para la producción demetástasis.
Es imprescindible el conocimiento de este desarrollo patológico de los vasos para entender la inflamación.
Cualquier tejido inflamado crea nueva circulación, de forma que es imprescindible para reconocer la fisiopatología de la inflamación y para tenerla en cuenta a la hora de inhibir su evolución.

Es un proceso fundamental durante el desarrollo del embrión mientas que en los adultos, normalmente, sólo se produce en procesos como cicatrización de heridas. El gran interés que la angiogénesis ha despertado entre la comunidad científica en los últimos años se debe a la constatación de que la angiogénesis está anormalmente activada en un gran número de enfermedades, desde cáncer a dolencias inflamatorias crónicas como artritis reumatoide o psoriasis. El estudio de las bases moleculares de la angiogénesis durante la inflamación, como medio para avanzar en el conocimiento de dichas enfermedades e identificar posibles moduladores que atenúen sus procesos inflamatorios
La angiogénesis (angios: vasos; génesis: formación) es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes. En el organismo, este proceso está controlado mediante la producción de sustancias que promueven el crecimiento vascular (factores pro-angiogénicos) y sustancias que lo inhiben (factores anti-angiogénicos), que se mantienen en equilibrio en condiciones fisiológicas normales. Cuando este equilibrio se altera debido a un aumento de factores pro-angiogénicos, se produce un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, lo que puede llevar a producir una hipervascularización en ciertos tejidos. La angiogénesis aparece en un elevado número de patologías, más de 70 descritas hasta la fecha. Entre ellas se encuentran el cáncer, la degeneración macular asociada a la edad, y enfermedades inflamatorias autoinmunes como la psoriasis o la artritis reumatoide.
En los primeros pasos del proceso de formación de vasos sanguíneos o angiogénesis, las células que forman el vaso sanguíneo (células endoteliales) responden ante la presencia de factores pro-angiogénicos cambiando su morfología y función. Estas células aparecen muy polarizadas (es decir, elongadas, con un polo hacia el exterior del vaso) y con numerosos filopodios (pequeños tentáculos), y se conocen como células líder o ‘tip’ (Figura 1). Las células endoteliales ‘tip’ se encargan de la invasión del tejido circundante, abriendo paso para permitir la formación del nuevo vaso. Para degradar, entre otras muchas cosas, las proteínas que forman este tejido circundante, estas células ‘tip’ expresan proteasas (proteínas que degradan otras proteínas). Entre ellas, el grupo de investigación al que pertenezco, se centra en un tipo específico, las metaloproteinasas de matriz, y en concreto MT1-MMP (Membrane Type 1- Matrix MetalloProteinase). Trabajos previos de mi laboratorio demostraron que la presencia de MT1-MMP es esencial en la formación de capilares inducida por ciertos factores inflamatorios, por lo que podría ser relevante en contextos inflamatorios específicos.
Con estos antecedentes y dado el desconocimiento acerca de los mecanismos moleculares que regulan la formación de nuevos capilares durante el proceso inflamatorio, nos propusimos ahondar en este tema estudiando las bases moleculares de la angiogénesis ante distintos estímulos inflamatorios (factores que desencadenan la inflamación: TNFα, MCP-1, SDF-1 y MIP-2) en comparación con el estímulo angiogénico clásico VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Para ello, extrajimos células de los vasos sanguíneos pulmonares de ratones (MLEC, Mouse Lung Endothelial Cell) y las hicimos crecer. Para conseguir un mayor número de células y poder realizar todos los ensayos en paralelo, las incubamos con un virus (en concreto el antígeno-T de polioma virus) haciéndolas inmortales, aumentando su proliferación y crecimiento celular.
Estas células se pusieron en contacto con los factores que desencadenan la inflamación, a distintos tiempos. De esta manera pudimos ver qué tipo de cambios se producían en las células endoteliales inmortales, es decir, si producían marcadores, o lo que es lo mismo, proteínas específicas (VEGFR2, Jag1, Dll4, MT1-MMP, integrina αVβ3 y CXCR4) que indicasen que se habían convertido en células ‘tip’.
Mediante el uso de técnicas utilizadas en biología molecular (citometría de flujo) analizamos la expresión de estos marcadores en la membrana de las célulasy observamos su localización dentro de la célula (mediante imágenes de inmunofluorescencia en microscopía confocal en dos y tres dimensiones, Figura 2).
Estos ensayos nos permitieron identificar distintos mecanismos moleculares que hacen que las células endoteliales se conviertan en células ‘tip’, dependiendo del factor inflamatorio empleado. Para analizar la implicación de MT1-MMP en estos procesos, se realizaron los mismos ensayos en células endoteliales procedentes de ratones transgénicos que no eran capaces de producir esta proteasa (MT1-MMP), lo que se conoce como ensayos de pérdida de función. Tras estos modelos celulares, nuestro laboratorio profundizará en estos estudios mediante el análisis de modelos ex vivo (explantes de retina) e in vivo (inyección intraocular) en ratón.
En este proyecto podemos ver cómo evolucionan las investigaciones biomédicas, en las que el uso de modelos celulares y animales son pasos previos necesarios para entender qué ocurre a nivel humano. Este es un ejemplo más de lo que hoy en día se conoce como From the bench to the bedside, es decir, la necesidad de una investigación básica que nos permita avanzar en el conocimiento de la patogenia de enfermedades, trasladándola “del laboratorio a la clínica; de la investigación a la salud”. La descripción de mecanismos característicos de estímulos inflamatorios específicos podría ser relevante en el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas como la identificación de biomarcadores (indicadores de un proceso biológico normal, estado patogénico o de respuesta a un tratamiento farmacológico) así como de dianas terapéuticas (hacia lo que dirigir el fármaco para atajar el problema) específicas en enfermedades inflamatorias que cursan con hipervascularización, lo que redundará positivamente en el Sistema Nacional de Salud.

Alba Mota, Premio Arquímedes 2011.

16 Enero 2017

Infección y suicidio.

Archivado en: Inflamacion cerebral, psiconeuroinmunologia — Enrique Rubio @ 20:04

En este importante trabajo, pionero. Helene Lund-Sørensen, BM, del Hospital de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, encuentra que los pacientes que requieren ingreso hospitalario por infección tienen una tasa de suicidios del 43%. Las infecciones pueden tener un papel relevante en los mecanismos fisiopatológicos de la conducta suicida”.
Esta investigación es el mayor estudio hasta la fecha para examinar las infecciones como un predictor de muerte por suicidio,”.
Los”trastornos psiquiátricos hasta ahora, eran considerados fuertes predictores de suicidio, pero recientemente se encontró que la hospitalización por infección representó un riesgo atribuible a la población del 10,1%.

De forma que teóricamente, 1 de cada 10 suicidios podrían prevenirse si las infecciones se eliminaran por completo, siempre que la asociación era causal”, el
El estudio fue publicado en línea el 10 de agosto en Archives of General Psychiatry .

Los autores señalan que aunque predictores psicológicos de suicidio se han estudiado ampliamente, se ha prestado menos atención a los efectos de factores biológicos, tales como la infección.
Para estimar la asociación entre la hospitalización por infección y el riesgo de muerte por suicidio, los investigadores utilizaron registros en todo el país danes, que incluyeron un total de 7,22 millones de ciudadanos daneses mayores de 15 años o más que viven en Dinamarca entre el 1 de enero de 1980 y 31 de diciembre se observaron 2011. Los pacientes fueron seguidos durante un período de 32 años.
La tasa global de hospitalización por infección en la población de estudio fue del 11,2%, y la tasa de infección entre las personas que murieron por suicidio (n = 32.683) fue del 24,1% (n = 7892).
Después de ajustar los factores que incluyen el sexo, la edad, el período de calendario, situación de convivencia, estado socioeconómico, y las puntuaciones en el índice de Charlson, la tasa de incidencia (TIR) de suicidio fue de 1,42 entre las personas con infección en comparación con los que no la parecían.
Además, el riesgo se incrementa de una manera dependiente de la dosis, con la más alta incidencia de suicidio (IRR, 2,90) entre los que tienen siete o más infecciones. Entre los que tienen sólo una infección, la TIR fue de 1,34 en comparación con los que no tienen infecciones.
La duración de la hospitalización para el tratamiento de la infección también se asoció con el riesgo de suicidio, que van desde una TIR de 2,38 después de 94 días de hospitalización a 1,46 durante 1 a 4 días de hospitalización. La cantidad de tiempo transcurrido desde la hospitalización también fue significativa, con el efecto más fuerte de 1 y 2 años después de la hospitalización (P <0,001) en comparación con aquellos sin infección.
El aumento del riesgo incluye la mayoría de los tipos de infección con las excepciones de la otitis media e infecciones relacionadas con el embarazo.
El riesgo de suicidio más alta se asoció con la hepatitis (TIR, 2,12) y el VIH o el SIDA (TIR, 2,32) - un hallazgo que es consistente con investigaciones anteriores que muestran las tasas más altas de comportamiento suicida en esas poblaciones. El riesgo también era notablemente alta en asociación con infecciones de las vías respiratorias (IRR, 1,54) y sepsis (IRR, 1,51).
Las infecciones bacterianas se asociaron con sólo un riesgo ligeramente más alto de suicidio en comparación con las infecciones virales (TIR, 1,37 y 1,26, respectivamente), un hallazgo que probablemente descarta el tratamiento antibiótico y su efecto sobre el microbioma para influir en el riesgo, señalan los autores.
En particular, el aumento del riesgo de suicidio asociado con la infección seguía siendo 1,31 veces mayor incluso entre individuos sin antecedentes psiquiátricos, incluyendo aquellos sin antecedentes de esquizofrenia o trastorno afectivo (TIR, 1,40) y sin antecedentes de abuso de sustancias (TIR, 1,35). El zn el
Las infecciones produjeron más suicidios que los trastornos psiquiátricos. De forma que, los trastornos psiquiátricos sólo se pueden explicar en parte la asociación.” El riesgo no fue mayor entre aquellos que no tienen una historia de un diagnóstico psiquiátrico (TIR, 0,93).
Los posibles mecanismos que vinculan la infección con el comportamiento suicida son numerosos.
“A pesar de que ciertos agentes infecciosos infectan el cerebro directamente, otros llegan al cerebro desde la periferia, y sin embargo, otros generan mediadores moleculares de la inflamación que cruzan desde la periferia hasta el cerebro y por lo tanto aumentar el riesgo de suicidio”,
En particular, el virus de la influenza B y el parásito Toxoplasma gondii se han relacionado con el comportamiento suicida. Este último se ha demostrado que se asocia con la impulsividad y la agresión en los pacientes psiquiátricos y adultos sanos por igual.
En los pacientes con intentos de suicidio han demostrado tener niveles elevados de interleucina 6 (IL-6) y el ácido quinolínico metabolito inflamatorio, y un reciente metanálisis encontraron una fuerte relación entre el aumento de los niveles de IL-6 e IL-1ß y el aumento de las tendencias suicidas .
Además, las muestras post mortem del cerebro de los pacientes que murieron de suicidio han demostrado aumentos en ácido quinolínico, así como aumentos en el nivel de ARN mensajero de citoquinas inflamatorias.
Los autores especulan que las alteraciones del sistema inmune, puede dar lugar o resultar de la infección y esto, podría desempeñar un papel en los comportamientos suicidas.
Por otra parte, el efecto psicológico de simplemente ser hospitalizado con una infección grave en sí podría aumentar el riesgo, especulan.
“Sin embargo, después de ajustar por el efecto de largo plazo y las enfermedades físicas utilizando el índice de Charlson, la asociación entre la infección y el suicidio sigue siendo significativo”.
Dr. Lund-Sørensen subrayó el hecho de que los nuevos hallazgos, aunque convincente, no muestran una relación causal entre la infección y el comportamiento suicida y dijo, que este estudio puede mostrar una asociación, pero no prueba que las infecciones graves contribuyen directamente al riesgo de suicidio”.”Sin embargo, nuestros resultados indican que los factores ambientales, tales como infecciones, pueden ser relevantes y juegan un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos de la conducta suicida.”
¿Qué pasa con la infección de bajo grado?
Al comentar sobre los hallazgos para Medscape Medical News , Lena C. Brundin, MD, PhD, del Laboratorio de Psiquiatría y Medicina del Comportamiento del Andel del Instituto Van Investigación, en Grand Rapids, Michigan, dijo que con la inflamación es ya una zona de elevado enfoque en las tendencias suicidas y la depresión, los resultados ofrecen nuevos puntos de vista muy importantes.
“Se sabe que la inflamación está presente en pacientes con depresión, en particular, en pacientes con ideación y comportamiento suicida. Nosotros también sabemos que la inflamación puede afectar al cerebro y causar síntomas depresivos. Sin embargo, pocos estudios se han hecho la pregunta de dónde esta inflamación enigmática se origina a partir “, dijo el Dr. Brundin.
“Este es el primer estudio epidemiológico que destaca el papel de las infecciones, la estimación de que más del 10% de los suicidios puede ser atribuible a infecciones graves.”
Dr. Brundin, quien fue coautor de un editorial acompañante , también señaló que uno de los aspectos más preocupantes de una posible relación entre la infección y el riesgo de suicidio es que las infecciones pueden ser de bajo grado y largo plazo.
“, Infecciones crónicas de bajo grado a veces no son tratados y podrían permanecer latente en el cuerpo durante años”, escribe.
“Es posible que el vínculo entre las infecciones y las tendencias suicidas podría llegar a ser aún más fuerte cuando estas infecciones se tienen en cuenta - no sólo los que requieren hospitalización.”
Dr. Brundin cree que el estudio debería allanar el camino para nuevos estudios de tratamiento que prueban los efectos del tratamiento de la infección en los pacientes depresivos o suicidas. “Las pruebas podrían intentar erradicar las infecciones crónicas con antibióticos [y] en casos de inflamación restante sin ningún tipo de patógeno, tratamientos anti-inflamatorios” podrían ser considerados.
“El punto de vista de la utilización de los medicamentos anti-inflamatorios y antibióticos en pacientes psiquiátricos es revolucionario”, anotó.
“Es importante destacar que los pacientes propensos a la ideación y comportamiento suicida deben ser incluidos en los ensayos clínicos en lugar de ser excluidos, que a menudo es el caso actualmente. El riesgo de depresión y suicidio en pacientes con infecciones graves también se debe considerar cuidadosamente por los médicos que atienden a estos pacientes “, instó el Dr. Brundin.
Archives of General Psychiatry . Publicado en Internet el 10 de agosto de 2016. El
Este escalofriante estudio, ya lo veíamos venir. Y puede ser visto desde dos punto de vista.
Por fin encontramos una relación evidente entre trastorno de la inmunidad y trastorno del comportamiento.
Es muy posible que se sido sea un síndrome, pero el los trastornos inmunitario son importantísimos en esta patología.
Los trastornos inmunitarias está en todas partes desde los más elementales procesos físicos hasta en los procesos psíquicos severos.
Los excesos de inflamación es su persistencia son responsables de gran número de patología de nuestros tiempos.
Este trabajo es una visión apasionante donde la inmunidad y su dice regulación vegetativa posiblemente, ponen a nuestro alcance soluciones posibles .
Infection Linked to Large Increased Risk for Death by Suicide
Nancy A. Melville
August 10, 2016 de

DONALD TRUMP Y LOS AUTOMOVILES DE MEXICO Y LA INMUNIDAD,

Archivado en: General, Inflamacion cerebral — Enrique Rubio @ 15:06

Siempre me ha sorprendido los modelos unicos del universo. De forma, que tengo la posibilidad de estar en lo cierrto y ver la repeticion de modelos para todo, o estoy equivocado y tengo que rectificar.
A lo que vamos. En LA VANGUARDIA de hoy 16 de enero de 2017, un articuo editorial, sobre las pretendidas intenciones del Sr Donald Trump con los Automoviles de Mexico.
Este Sr. quiere desmontar la fabricacion de automoviles en esta nacion, porque los salarios mucho mas bajos, estan haciendo lesiones en la industria Americana, y ya ha conseguido que 3 industrias americanas hayan rectificado sus estrategias de inversion.
Lo malo para el Sr Trump, es que esto no es simple y va a tener la reaccion. Igual que pasa en biologia. Si usted tiene una infeccon intestinal, toma antibioticos, se curan o mejoran. Pero estos antibioticos, tambien desruyen la flora microbina intestinal necesaria y rompen lo que se llama Microbionta, que es el euilibrio de germenes por lo menos del iintestino que mantienen entre si, y que som imprecindibles para la salud. Y entonces viene algo peor, el desequilibrio y la aparicion de enfermedades cronicas . Porque las cosas en el uiverso, en todo eluniverso actuan por lo menos en pareja y en muchas ocaciones, por el equilibrio de muchos factores.
Bueno y que pasa
La Ford, ha anulado una inversion de 1.600 millones de euros en Mexico que ahora hara en USA. FIAT/CHYLER construira una camioneta , tambien en USA, y creara 2.000 empleos en este pais. La TOYOTA japonesa invertira en el pais americano 10.000 millones proximamente. Non quieren estas empresas que Trump grave severamente los vehiculos construidos en Mexico. La GENERAL MOTOR, se niega al cambio de momento.
Esta politica del lider americano, para defender lospuestos de rabajo en su ais, ha por lo menos sorprendido y preocupado y estan las industrias pendiente de si mantiene Trump su poosicon neoproteccionista, cuando ome posicion de su cargo.
Mexico esta como es logico preocupada, pues exporta a USA, 3.2 millones de vehiulos anuales.
El Sr Trump se basa en los salarios que paga Mexico, que que da a su obrero, 8,24 dolares a la hora, mientras los americanos cobran 46,35 dolares. Pero se a;adeun problea. En USA la robotizcion no permitira ni mucho meos la creacion de tanto puestos de trabajo.
No digamos de os cambios legales que llea este prceso. Pues junto con Canada, la produccion es bidireccional. El 40% de os componenete utiiz lla pproduccion Mexicana, estan hechos en USA. Por suouesto que Espaana , podria verse afectada, pues intervienen tabien en esta rueda de producion.
No seria extraño que a Trump no le salgan los numeremos. Pero eso ya lo veremos.
Insisto en la similitud entre las cosas. Quizás mi dedicación a las neurociencias, me hacen tener una perspectiva más amplia a la hora de tomar una decisión.
Hace unos meses leer un artículo que me impresionó profundamente. Nuestra actitud, en este mundo siempre se sigue de injerencias. De inesperado y voy de nuevo a contar el magnífico artículo que cambió mis ideas después de sorprenderme.
Cuando los seres humanos nos hemos vistos invadidos y afectados por patógenos variados, que gérmenes de todo tipo y conflictos psíquicos sobre todo, hemos reaccionado fabricando sustancias antiinflamatorias muy eficaces para combatir estos patógenos, con un éxito marcado. Las grandes epidemias han desaparecido, pero al mismo tiempo aparecen cantidad enfermedades crónicas, por exceso de inflamación. Sobre todo por interleukinas, entre las que se encuentran. Il1, Il6, I quel8 y FNT. Que son eficacísimos contra la infeccion, pero al mismo tiempo puede ser responsable de la depresión que nos mortifica. Esto no son conjeturas, son trabajos de investigación científica muy rigurosos. Cada vez que hacemos algo los resultados son plurales y no siempre bondadosos.
Seguro que el Sr. Trump, que debe ser muy inteligente y estar muy bien informado, sabe esto. Pero por si acaso derramando la referencia del trabajo para que lo revise.
The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target Andrew H. Miller and Charles L. Raison

1Emory University School of Medicine, Winship Cancer Institute, Atlanta, 30322 Georgia, USA.
2School of Human Ecology, University of Wisconsin– Madison, Madison, 53706 Wisconsin, USA.
Correspondence to A.H.M. amill02@emory.edu doi:10.1038/nri.2015.5 . Published online 29 Dec 2015

14 Enero 2017

Neuropatía vagal en la quimioterapia de los tumores

Archivado en: Inflamacion cerebral, TUMORES, Vegetativo, dolor — Enrique Rubio @ 16:27

Está de moda el vago. Es raro el día que no encontramos algún artículo alusivo a la bondad de un vago sano, o de un vago estimulado. Y el mal funcionamiento del vago lo vemos cada día expresados en un importante grupo de enfermo.
Esta vez le toca al dolor que acompaña a los pacientes cancerosos tratados con quimioterapia.
Sabemos que los enfermos con enfermedades crónicas, como la diabetes, artrosis, cáncer y en los enfermos tratados con quimioterapia, sufren dolores. Y de todos es conocido que una serie de enfermedades de actualidad se acompañan también de dolores intratables, sin que conozcamos su etiología
No es infrecuente decir a estos enfermos, que es enfermedad fundamental es la responsable de sus dolores. Y no es posible decirle más. El continuo estudio del sistema vegetativo en nuestros tiempo y el desequilibrio entre sus componentes, simpático y parasimpático, nos está ilusiónando, porque la estimulación de uno de sus componentes, “ el vago”, se está mostrando eficaz.
Parece que el nervio vago, el parasimpático en General, el responsable de gran número de patología, posiblemente porque esta hipo tónico y no funciona.
Muestro un trabajo sobre la acción del vago en la neuropatía tóxica de la quimioterapia en el cáncer.

Associations between Autonomic Dysfunction and Pain in su Chemotherapy-Induced Polyneuropathy
Nahman-Averbuch H, Granovsky Y, Yarnitsky D y colaboradores
European Journal of Pain 18(1): 47-55, Ene 2014
MICRO : Las polineuropatías asociadas con disfunción vagal se vinculan con mayor percepción del dolor experimental, posiblemente como consecuencia de la reducción de la inhibición para el dolor, vinculada con la función parasimpática.

Introducción
La neuropatía autonómica es frecuente en los enfermos con diabetes y en los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. En este último caso, el nervio vago es el primero que se compromete. La activación del nervio vago inhibe la percepción de dolor, probablemente mediante la activación del núcleo del tracto solitario. En diversos modelos con animales se confirmó el papel inhibitorio del nervio vago sobre el dolor; de hecho, la estimulación vagal o la vagotomía se asociaron con aumento y reducción del dolor, respectivamente. En al menos dos estudios con seres humanos sanos también se demostró una reducción de la percepción del dolor experimental, en respuesta a la estimulación de las vías aferentes vagales. Asimismo, en pacientes con fibromialgia, el descenso de la actividad parasimpática (valorada con la sensibilidad de los barorreceptores) se vinculó con mayor sensibilidad al dolor inducido. Las observaciones comentadas sugieren que la neuropatía autonómica que afecta al nervio vago se asociaría con atenuación del efecto inhibitorio y, por ende, con una mayor percepción del dolor.
El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación entre la función autonómica y la percepción del dolor espontáneo, los umbrales sensitivos no dolorosos y los umbrales sensitivos para el dolor en pacientes con neuropatía inducida por la quimioterapia.

Pacientes y métodos
El estudio se llevó a cabo en una única institución de Israel; fueron incluidos 27 enfermos con cáncer (20 mujeres) de 56.6 años en promedio. Los pacientes debían estar tratados con agentes antineoplásicos que inducen neurotoxicidad, presentar neuropatía clínica y no debían presentar antecedentes de otros trastornos neurológicos asociados con dolor crónico. Los participantes refirieron la intensidad del dolor en escalas numéricas de 0 a 10 puntos, al inicio y en la semana previa a la sesión de las pruebas experimentales. Los pacientes se clasificaron en dos grupos según presentaran dolor espontáneo o no (neuropatía periférica dolorosa [NPD] y neuropatía periférica no dolorosa [NPND], respectivamente).
La neuropatía autonómica se determinó con pruebas que permiten valorar indirectamente la función vagal, tales como la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), determinada con registro electrocardiográfico. La VFC se valoró en reposo y a alta y baja frecuencia (high-frequency [HF: 0.15 a 0.40 Hz] y low-frequency [LF: 0.04 a 0.15 Hz]), como marcadores de la función parasimpática y simpática, respectivamente; se calculó el cociente (LF/HF). Para el análisis del dominio temporal se consideró la raíz cuadrada media de las diferencias de los intervalos R-R sucesivos (root mean square of succesive differences at rest [rMSSD]). La activación vagal máxima se estimó a partir de los intervalos R-R durante la respiración profunda y la maniobra de Valsalva. El nivel sensitivo se identificó con los umbrales tanto en la prueba térmica como en la mecánica. Se determinó el nivel de dolor por encima del umbral y se estimó la modulación de dolor condicionado (conditioned pain modulation [CPM]). Las correlaciones entre los diversos parámetros se determinaron con pruebas de Pearson.

Resultados
Trece pacientes presentaban NPD, en tanto que 14 enfermos tenían NPND; las edades promedio fueron de 55.7 años y 57.5 años, respectivamente. En el grupo de NPD, el nivel de dolor espontáneo al inicio de las sesiones experimentales fue de 3.7 ± 3.9. El dolor espontáneo máximo en la semana previa fue de 7.1 ± 2.9.
No se registraron diferencias entre los grupos en la función autonómica. Los análisis del dominio temporal de la VFC no mostraron diferencias en la rMSSD (mediana de 17.9 y de 7.7 en los pacientes con NPD y NPND, en ese orden; p = 0.237). Tampoco se registraron diferencias importantes en el cociente LF/HF (3.2 y 4.4, respectivamente; p = 0.878).
El cociente durante la respiración profunda fue similar en los dos grupos (1.12 y 1.14, en el mismo orden, p = 0.951); los valores del cociente con la maniobra de Valsalva fueron de 1.39 y 1.42, respectivamente; p = 0.972).
Las correlaciones entre los parámetros de función autonómica y los niveles de dolor espontáneo sólo se analizaron en los pacientes con NPD; en este grupo no se encontraron asociaciones entre ninguna de las variables de función autonómica y de dolor espontáneo.
Se encontró una vinculación entre la neuropatía autonómica y la neuropatía sensitiva: en los pacientes con NPND, el menor cociente en la maniobra de Valsalva (un indicador de la menor función parasimpática vagal y de neuropatía autonómica más grave) se correlacionó con umbrales más altos de dolor, en respuesta al estímulo con frío en el pie (r = 0.615, p = 0.044) y con mayores umbrales en la prueba de estimulación mecánica (r = -0.597, p = 0.052). Estas asociaciones, en cambio, no se encontraron en los enfermos con NPD o en la totalidad de la cohorte.
El menor cociente en la maniobra de Valsalva tendió a asociarse con umbrales más altos de detección del calor en el pie en los pacientes con NPND y NPD (r = -0.535, p = 0.090 y r = -0.615, p = 0.059, respectivamente). Cuando se combinaron los dos grupos, la correlación fue significativa (r = -0.465, p = 0.033). Los hallazgos indican que los enfermos con neuropatía autonómica más grave también presentan neuropatía sensitiva más importante.
En los pacientes con NPND, la rMSSD más baja se correlacionó con menores umbrales para el dolor por calor (r = 0.602; p = 0.050), es decir con menor actividad parasimpática vagal. Estos resultados sugieren que la neuropatía autonómica más grave se vincula con mayor sensibilidad para el dolor. Aunque dicha correlación no se observó en los sujetos con NPD (r = 0.327; p = 0.357), en el análisis conjunto de ambos grupos, la correlación se tornó significativa (r = 0.433; p = 0.050).
El menor cociente en la maniobra de Valsalva se correlacionó con mayor valor promedio en la prueba “stand alone”, de modo tal que la menor actividad parasimpática vagal se relacionó con mayor sensibilidad al dolor en los enfermos con NPND (r = -0.586, p = 0.058) y en los pacientes con NPD (r = -0.639; p = 0.046). La correlación también fue importante cuando se analizaron los dos grupos en forma combinada (r = -0.559, p = 0.008).
El menor cociente en la prueba de Valsalva se asoció con menor nivel en el cambio de dolor (r = -0.638, p = 0.047 y r = -0.566, p = 0.069 en los pacientes con NPD y con NPND, respectivamente). Por ende, la menor actividad parasimpática se vinculó con menor modulación al dolor; la correlación se mantuvo significativa cuando los dos grupos se analizaron conjuntamente (r = -0.495; p = 0.023). Las respuestas en la CPM y los valores de la sumatoria temporal no se asociaron con ningún parámetro de función autonómica.

Discusión
Los estudios con animales y con seres humanos mostraron que la activación del nervio vago inhibe el dolor experimental, motivo por el cual los enfermos con neuropatía asociada con la quimioterapia podrían presentar menor efecto inhibitorio y, por lo tanto, aumento del dolor. Sin embargo, en el presente trabajo no se encontraron diferencias en la gravedad de la neuropatía autonómica entre enfermos con NPD y NPND, aunque la gravedad de la neuropatía autonómica se vinculó con la percepción al dolor en las pruebas experimentales (la neuropatía autonómica más leve se correlacionó con mayor sensibilidad al dolor). También se observaron asociaciones entre los parámetros de las neuropatías autonómica y sensitiva, es decir que la neuropatía autonómica más leve se asoció con neuropatía sensitiva más leve.
La función autonómica sólo ha sido estudiada en pacientes diabéticos con NPD y NPND; sólo dos de los trabajos al respecto revelaron una diferencia en la función autonómica entre ambos grupos, aunque sólo en unos pocos parámetros analizados. En el presente estudio no se observó una relación entre la actividad parasimpática vagal y el nivel de dolor espontáneo. Asimismo, no se encontraron diferencias entre los pacientes con NPD y NPND en la actividad parasimpática. Diversos estudios previos en enfermos diabéticos revelaron los mismos resultados. La información en conjunto parece indicar que el nivel de dolor neuropático espontáneo no se relaciona con el grado de actividad parasimpática. En otras palabras, el efecto inhibitorio del nervio vago no sería un mecanismo central en la aparición de dolor espontáneo en estos enfermos.
Si bien la disfunción autonómica y sensitiva es común en los pacientes con neuropatía diabética, la vinculación entre ambas es tema de debate. Por ejemplo, un grupo no encontró una asociación entre la función autonómica y somática, en tanto que en otro estudio, la neuropatía autonómica fue más frecuente en los enfermos diabéticos con neuropatía motora y sensitiva. En otro estudio, el 80% de los pacientes con diabetes y neuropatía sensitiva presentó, también, neuropatía autonómica.
En la presente investigación, la función parasimpática se determinó con la respiración profunda, con la maniobra de Valsalva y con los dominios de frecuencia y temporal de la VFC.
La menor actividad parasimpática vagal se relacionó con mayor sensibilidad al dolor experimental, a juzgar por los umbrales más bajos de dolor por calor, los puntajes más altos de dolor ante los estímulos por encima de los umbrales y por la menor adaptación al dolor. En un estudio previo en pacientes con fibromialgia (no asociada con neuropatía autonómica), la menor actividad parasimpática vagal se correlacionó con mayor sensibilidad al dolor por frío. La variabilidad de la actividad vagal en los pacientes con neuropatía sería más importante respecto de la que tiene lugar en los sujetos sanos; las diferencias explicarían la aparición de correlaciones significativas en el primer caso.
Incluso así, los hallazgos en conjunto indican que la actividad autonómica se relaciona con el dolor experimental, motivo por el cual tanto en los sujetos sanos, como en los pacientes con neuropatía, el nervio vago ejerce un efecto inhibitorio sobre el dolor. En este contexto, la pérdida de la función vagal generaría una mayor percepción del dolor.

Conclusiones
Los resultados del presente estudio ponen de manifiesto la influencia de la función autonómica sobre la sensibilidad al dolor. La menor función parasimpática se vinculó con una percepción más alta del dolor experimental, pero no del dolor espontáneo, de modo tal que el efecto inhibitorio vagal sobre el dolor espontáneo sería menos importante.

Las consecuciones que se están obteniendo con la estimulación del vago, son tan exitosas, que nos empujan a seguir trabajando en este campo, pero moderando nuestro entusiasmo, con la prudencia.
Las pruebas en la patología del vago, no muestran alteraciones formales, sino funcionales, y esto en un grupo de profesionales que tenemos una tradición bien consolidada, por las pruebas de imagen, nos produce la sensación de que las pruebas del alteracion de la función en el vago, no son suficientes.
Creo que esto no es un problema, porque la curiosidad sobre este tema continua.

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