Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

23 abril 2019

TRANSCRIPTOMA

Filed under: General,GENES,genetica — Enrique Rubio @ 15:37

TRANSCRIPTOMA

El genoma humano está compuesto de ADN (ácido desoxirribonucleico), una molécula larga y serpenteante que contiene las instrucciones necesarias para producir y mantener células. Estas instrucciones se componen de «pares de bases» de cuatro sustancias químicas diferentes, que se organizan en 20,000 a 25,000 genes. Para que las instrucciones puedan llevarse a la práctica, el ADN debe «leerse» y transcribirse, en otras palabras, copiarse para crear ARN (ácido ribonucleico). Estas «lecturas» de genes se llaman transcritos, y un transcriptoma es una colección de todas las lecturas de genes presentes en una célula.
Hay varias clases de ARN. La clase más importante, llamada ARN mensajero (ARNm), desempeña un papel vital en la elaboración de proteínas. En este proceso: el ARNm se transcribe a partir de genes; luego, los transcritos de ARNm se entregan a los ribosomas, las máquinas moleculares ubicadas en el citoplasma de la célula; entonces, los ribosomas leen, o «traducen», la secuencia de las letras químicas en el ARNm y ensamblan componentes básicos llamados aminoácidos para formar proteínas.
El ADN también puede transcribirse a otros tipos de ARN que no codifican proteínas, pero regulan la estructura celular y regulan los genes.
El genoma humano está compuesto de ADN (ácido desoxirribonucleico), una molécula larga y serpenteante que contiene las instrucciones necesarias para producir y mantener células. Estas instrucciones se detallan en la forma de «pares de bases» de cuatro sustancias químicas diferentes, que se organizan en 20,000 a 25,000 genes. Para que las instrucciones puedan llevarse a la práctica, el ADN debe «leerse» y transcribirse, en otras palabras, copiarse para crear ARN (ácido ribonucleico). Estas «lecturas» de genes se llaman transcritos, y un transcriptoma es una colección de todas las lecturas de genes presentes en una célula.
Hay varias clases de ARN. La clase más importante, llamada ARN mensajero (ARNm), desempeña un papel vital en la elaboración de proteínas. En este proceso: el ARNm se transcribe a partir de genes; luego, los transcritos de ARNm se entregan a los ribosomas, las máquinas moleculares ubicadas en el citoplasma de la célula; entonces, los ribosomas leen, o «traducen», la secuencia de las letras químicas en el ARNm y ensamblan componentes básicos llamados aminoácidos para formar proteínas.
El ADN también puede transcribirse a otros tipos de ARN que no codifican proteínas, pero sirven para regular la estructura celular y los genes.
La secuencia de ARN es un reflejo de la secuencia del ADN de la que fue transcrito. Desde la colección completa de secuencias de ARN en una célula (el transcriptoma), se puede determinar cuándo y dónde está activado o desactivado cada gen en las células y los tejidos de un organismo.
Con diferentes técnicas es posible contar el número de transcritos para así determinar la cantidad de actividad de los genes, también llamada expresión génica, en un tipo específico de células o tejidos.
En los seres humanos y en otros organismos, casi todas las células contienen los mismos genes, pero distintas células muestran distintos patrones de expresión génica. Que son los responsables de d distintas propiedades y comportamientos de varias células y tejidos, tanto en la salud como en la enfermedad.
Al comparar los transcriptomas de distintos tipos de células, se pueden entender cómo funciona ese tipo de célula y cómo los cambios de actividad génica pueden afectar o contribuir a las enfermedades. Los transcriptomas pueden conducir a generar al genoma completo y qué genes están activos y en qué células.
La búsqueda en una base de datos del transcriptoma puede dar a los investigadores una lista de todos los tejidos en los que se expresa un gen, y orientar sobre su memoria como trae su devoción función.
En las bases de datos del transcriptoma, los niveles de expresión de un gen desconocido son claramente más altos en células cancerosas que en células sanas, el gen desconocido pudiera desempeñar una función en la proliferación celular. O, si un gen desconocido es expresado en tejido adiposo pero no en tejido óseo o muscular, el gen desconocido pudiera estar implicado en el almacenamiento de grasas o en el metabolismo. En ambos casos, los datos del transcriptoma dan a los investigadores un buen punto de partida para comenzar a buscar la función de un gen recién identificado.
El Proyecto del Transcriptoma Murino fue una iniciativa financiada por el NIH). Estos datos de expresión génica de tejidos específicos, que han sido mapeados en el genoma del ratón, están disponibles en un formato que permite hacer búsquedas en la Base de datos del transcriptoma de referencia del ratón (Mouse Reference Transcriptome Database).
Existen otros recursos de transcriptomas, que incluyen los encontrados en programas del NIH, tales como el Proyecto de expresión del genotipo en tejidos (Genotype-Tissue Expression Project, GTEx) y la Enciclopedia de los Elementos del ADN (Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE). GTEx está creando un catálogo de expresión génica humana en una variedad de tejidos diferentes. El objetivo de los investigadores de ENCODE es caracterizar y entender las partes funcionales del genoma, incluido el transcriptoma. Tanto Novartis como el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (European Molecular Biology Laboratory) cuentan con bases de datos de expresión génica bien consolidadas.
secuencia de ARN es un reflejo de la secuencia del ADN de la que fue transcrito. Por consiguiente, al analizar la colección completa de secuencias de ARN en una célula (el transcriptoma), los investigadores pueden determinar cuándo y dónde está activado o desactivado cada gen en las células y los tejidos de un organismo.
Dependiendo de la técnica utilizada, a menudo es posible contar el número de transcritos para determinar la cantidad de actividad de los genes, también llamada expresión génica, en un tipo específico de células o tejidos.
En los seres humanos y en otros organismos, casi todas las células contienen los mismos genes, pero distintas células muestran distintos patrones de expresión génica. Estas diferencias son responsables por tantas distintas propiedades y comportamientos de varias células y tejidos, tanto en la salud como en la enfermedad.
Al obtener y comparar los transcriptomas de distintos tipos de células, los investigadores pueden adquirir un entendimiento más a fondo de lo que constituye un tipo específico de célula, cómo funciona normalmente ese tipo de célula y cómo los cambios en el nivel normal de actividad génica pudieran afectar o contribuir a las enfermedades. Además, los transcriptomas pudieran habilitar a los investigadores a generar un panorama exhaustivo sobre el genoma completo de qué genes están activos en qué células.
Todavía se desconoce la función de la mayoría de los genes. Una búsqueda en una base de datos del transcriptoma puede dar a los investigadores una lista de todos los tejidos en los que se expresa un gen, ofreciendo pistas sobre su posible función.
Por ejemplo, si la base de datos del transcriptoma muestra que los niveles de expresión de un gen desconocido son radicalmente más altos en células cancerosas que en células sanas, el gen desconocido pudiera desempeñar una función en la proliferación celular. También si un gen desconocido es expresado por tejido adiposo pero no en tejido óseo o muscular, el gen desconocido pudiera estar implicado en el almacenamiento de grasas o en el metabolismo. En ambos casos, los datos del transcriptoma dan a los investigadores un buen punto de partida para comenzar a buscar la función de un gen recién identificado.
El Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (National Human Genome Research Institute, NHGRI), que es parte de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health, NIH), ha participado en dos proyectos que crearon recursos de transcriptomas para investigadores alrededor del mundo, la iniciativa de la Colección de Genes Mamíferos (Mammalian Gene Collection) y el Proyecto del Transcriptoma Murino (Mouse Transcriptome Project).
La iniciativa de la Colección de Genes Mamíferos creó una biblioteca pública gratuita de secuencias de ARNm de seres humanos, ratones y ratas. El proyecto fue dirigido por el NHGRI y el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI), que también forma parte del NIH. El ratón y la rata son modelos importantes con los que se estudia la biología humana.
El objetivo de los investigadores de ENCODE es caracterizar y entender las partes funcionales del genoma, incluido el transcriptoma. Tanto Novartis como el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (European Molecular Biology Laboratory) cuentan con bases de datos de expresión génica bien consolidadas.
En el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO), se analizan la actividad de los genes en un cáncer, y no sólo las mutaciones genéticas que contiene, ayuda a decidir el mejor tratamiento para cada paciente .
En la actualidad existe un número importante de terapias dirigidas, de manera selectiva a moléculas de los tumores. Pero esta terapia estas terapias es eficaz sólo contra una minoría de cánceres. Concretamente, contra aquellos que tienen la molécula concreta que el fármaco utiliza como diana. De ahí que hoy en día sea habitual analizar el genoma de los tumores para saber qué mutaciones tienen en su ADN y con qué fármacos se podrían atacar.
Sin embargo, los fármacos no atacan directamente el ADN sino proteínas que se producen a partir de este ADN. Para que se produzcan las proteínas, un fragmento de ADN debe producir primero una molécula llamada ARN mensajero. A partir de este ARN mensajero, se fabrican después las proteínas.
Por lo tanto, el transcriptoma informa de qué genes están activos en una célula. Es decir, qué genes están produciendo proteínas y cuáles son las proteínas que se producen. En el caso del cáncer, el transcriptoma podría indicar de manera aún más precisa que el genoma qué proteínas se pueden atacar con fármacos. Esta era la hipótesis de partida del estudio Winther, que el hospital Vall d’Hebron ha realizado junto a hospitales de Estados Unidos, Canadá, Francia e Israel.
En la investigación, se realizaron análisis del genoma o del transcriptoma en tumores de 107 pacientes con cánceres en estadio avanzado y con escasas opciones de tratamiento. Un 34% tenían cánceres colorrectales, fue el tipo de tumor más común en la muestra analizada, seguido del de cabeza y cuello (21%) y el de pulmón (20%).
Médicos de todos los hospitales participantes en el estudio realizaron teleconferencias semanales para decidir de manera individualizada el mejor tratamiento para cada paciente a partir de los datos del genoma y del transcriptoma. Los tratamientos no se limitaron ni a fármacos ni a indicaciones ya aprobados. Si los datos de los genomas o los transcriptomas sugerían que un fármaco podía ser útil para un tipo de cáncer para el que aún no había sido aprobado, los médicos no dudaban en administrarlo. Y si consideraban que era mejor un fármaco experimental, aún no aprobado, este era el que recibían los pacientes.
Según los resultados presentados en la revista Nature Medicine , el porcentaje de pacientes en los que la enfermedad seguía estable seis meses después de iniciar el tratamiento fue del 23% cuando la decisión se tomó a partir del análisis del genoma. Cuando se tomó a partir del análisis del transcriptoma, el porcentaje ascendió al 31%. Y
“Ambos [análisis] son útiles para mejorar las recomendaciones de tratamiento y la evolución de los pacientes”, concluyen los investigadores. Sin embargo, “la transcriptómica incrementó de manera sustancial el porcentaje de y pacientes a los que se pudo administrar una terapia coincidente” con el perfil de su tumor.
Los investigadores atribuyen el hecho de que el cáncer progresara en la mayoría de pacientes a que iniciaron el tratamiento cuando la enfermedad estaba ya muy avanzada.
Aun así, refieren los casos de dos pacientes que tienen la enfermedad estable tres años después de iniciar el tratamiento y de un tercero al que no le queda ningún rastro detectable de cáncer. Pero advierten que los análisis de transcriptomas, que ya se aplican en entornos de investigación, aún no son habituales en el tratamiento de pacientes en hospitales.
Bibliografia
Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (National Human Genome Research Institute, NHGRI), Colección de Genes Mamíferos (Mammalian Gene Collection) y el Proyecto del Transcriptoma Murino (Mouse Transcriptome Project).
Estudio Winther, que el hospital Vall d’Hebron ha realizado junto a hospitales de Estados Unidos, Canadá, Francia e Israel.
Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO) y coautor de la investigación (Àlex Garcia) Nature Medicine.

LA VANGUARDIA 23.4.2019. Corbella

16 junio 2018

DIGITALIZACION DE LA GENOMICA

Filed under: GENES — Enrique Rubio @ 12:41

DIGITALIZACION DE LA GENOMICA
Ali Torkamani Eric J Topol
Publicado: 16 de junio de 2018

Hay alguna manera de simplificar la genetica y colocarla a nivel de medicina basica. rapida de hacer e interpretar y barata y al alcance de gente no versada.
Cada día hay más discordancia entre el investigador que se polariza a un tema y que parece no tener prisa, y el médico que trata de curar al dolorido.
Cuando leo un artículo, me ilusionó siempre que la posibilidad de tenerlo muy rápidamente en mis manos y usarlo .
Cuando apareció el sistema CRISPR descubierto por el Dr Mojica, encontramos una herramienta de edición del genoma que actúa como unas tijeras moleculares capaces de cortar cualquier secuencia de ADN del genoma de forma específica y permitir la inserción de cambios en la misma.
Los años setenta marcaron el inicio de la Era de la Ingeniería Genética, en la que importantes hitos, como la producción de insulina a partir de Escherichia coli o la utilización de ratones transgénicos en el estudio de enfermedades humanas, cambiaron el curso de la medicina. Sin embargo, los métodos utilizados no dejaban de ser imprecisos y difíciles de aplicar a gran escala, resultando en experimentos complicados y costosos.

El perfil genético está creciendo con proyecciones de que más de mil millones de personas tendrán sus genomas secuenciados para el año 2025. Pero fuera de las pruebas prenatales y hereditarias de cáncer, el tratamiento del cáncer y el diagnóstico de enfermedades raras,
Pero los datos genéticos tienen una utilidad limitada y se utilizan con poca frecuencia para planes médicos preventivos o terapéuticos de rutina.
Los consumidores normalmente se conectan con datos genómicos personales de forma aislada y existe una interoperabilidad escasa o nula entre nuestros registros electrónicos de salud y nuestra genómica. Necesitamos una integración de datos genómicos y esto agrega un nuevo nivel de complejidad.
Es imprescindible abreviar y simplificar estas técnicas, de forma que el conocimiento genético, permitan tomar decisiones por los médicos. De forma pues que es necesario darse prisa y no seguir defraudando al paciente y al medico responsable de este directaente, y en ello las nuevas herramientas digitales ocuparán un lugar central.
Los avances en las tecnologías de secuenciación y las plataformas de análisis han llevado a un auge en el conocimiento genómico y han ayudado a identificar variantes de ADN asociadas con la susceptibilidad a enfermedades comunes como la enfermedad cardíaca aterosclerótica, la diabetes y el cáncer. La mayoría de las variantes de ADN común asociadas a la enfermedad se pueden evaluar con genotipado.
Nuestra comprensión de todos los factores genéticos que influyen en las enfermedades comunes es incompleta y ello es motivo de que todavía no tengan un amplio uso clínico, los puntajes de riesgo genético (GRS) se han publicado para muchas afecciones comunes y los datos acumulados de las publicaciones de GRS han posicionado su uso potencial para evaluar la susceptibilidad individual antes de que ocurra una enfermedad.
Un GRS es una suma de las variantes genéticas individuales que se sabe que están asociadas con una enfermedad específica pero que dan diferentes pesos a las variantes según la magnitud de las asociaciones de enfermedades. Y el , GRS proporciona información complementaria más allá de los factores de riesgo clínicos tradicionales para diversas afecciones médicas. Muchas de las decisiones que los pacientes toman para tomar ciertos medicamentos, someterse a procedimientos o incluso comer ciertos alimentos se basan en la evidencia basada solo en variables clínicas y no en datos detallados a nivel individual.
En la enfermedad de las arterias coronarias (CAD), el estado de fumar cigarrillos, la presión arterial, el control de la glucosa y el colesterol se utilizan para la determinación del riesgo y, posteriormente, los objetivos para la optimización. En efecto, estos factores de riesgo clínicos se han incorporado a las calculadoras de uso común para diseñar estrategias de prevención como el inicio de las estatinas, pero la incertidumbre debida a la sobreestimación del riesgo es una preocupación.
CAD GRS es una herramienta útil para abordar esta incertidumbre, mediante la identificación de las personas con más probabilidades de beneficiarse del inicio de la estatina. Las aplicaciones para teléfonos inteligentes y las herramientas basadas en la web tienen el potencial de aportar esta información adicional sobre el riesgo genético para una enfermedad determinada y ofrecer un nuevo nivel de predicción que se utilizará junto con las calculadoras de riesgos tradicionales.
En el futuro, mediante el uso de teléfonos inteligentes, tanto los pacientes como los médicos tendrán acceso a la información de GRS para múltiples enfermedades en tiempo real para su uso en la toma de decisiones clínicas. CAD GRS es una herramienta útil para abordar esta incertidumbre, mediante la identificación de las personas con más probabilidades de beneficiarse del inicio de la estatina. Las aplicaciones para teléfonos inteligentes y las herramientas basadas en la web tienen el potencial de aportar esta información adicional sobre el riesgo genético para una enfermedad determinada y ofrecer un nuevo nivel de predicción que se utilizará junto con las calculadoras de riesgos tradicionales. En el futuro, mediante el uso de teléfonos inteligentes, tanto los pacientes como los médicos tendrán acceso a la información de GRS para múltiples enfermedades en tiempo real para su uso en la toma de decisiones clínicas.
La estimación de GRS específicos de la enfermedad es solo el primer paso. Nuestros genes funcionan en concierto con nuestras exposiciones ambientales (tanto externas como internas) para determinar resultados específicos. Todavía estamos en una etapa inicial de integración de los datos de varias capas de cada individuo, que podrían incluir datos clínicos y genómicos, exposiciones ambientales, microbioma e inmunoma, y datos sociales y del comportamiento. Todos estos componentes son dinámicos, complejos e interactivos, lo que engendra la necesidad de una IA de aprendizaje profundo para ayudar a proporcionar ideas personalizadas para cada individuo. Tomará tiempo antes de que esos datos se procesen de manera significativa, pero la investigación sobre el uso de GRS ya está proporcionando información valiosa.
Una de las fortalezas más tangibles de un GRS es que puede calcularse al comienzo de la vida y en ausencia de factores de riesgo de enfermedad tradicionales, muchos de los cuales solo se manifiestan a mitad de la vida y más allá, para informar un riesgo de enfermedad a lo largo de la vida. . La prevención óptima de enfermedades no comienza a mitad de la vida. La digitalización del riesgo genético finalmente llevará a la prevención individualizada de la enfermedad en juego.
Como resumen esta tecnología tiene que simplificarse. y hacerse más fácil de aplicar.
Cuando venga el lobo de verdad no nos lo vamos a creer, aunque todos intuimos que esta cerca y además lleno de lógica.

Scripps Translational Science Institute
1. Khera, AV, Emdin, CA, Drake, I et al. Riesgo genético, adherencia a un estilo de vida saludable y enfermedad coronaria. N Engl J Med . 2016 ; 375 : 2349-2358
2. Knowles, JW y Ashley, EA. Enfermedad cardiovascular: el aumento del puntaje de riesgo genético.PLoS Med . 2018 ; 15 : e1002546
3. Phillips, KA, Deverka, PA, Hooker, GW y Douglas, MP. Disponibilidad y gasto de pruebas genéticas: ¿dónde estamos ahora? ¿A dónde vamos?. Salud Aff . 2018 ; 37 : 710-716
4. Torkamani, A, Andersen, KG, Steinhubl, SR, y Topol, EJ. Medicina de alta definición Cell . 2017 ; 170: 828-843
5. Torkamani, A, Wineinger, NE, y Topol, EJ. La utilidad personal y clínica de los puntajes de riesgo poligénicos. ( publicado en línea el 22 de mayo ) Nat Rev Genet . 2018 ;

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