Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

5 enero 2020

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SIN PLACAS AMILOIDE

Filed under: DEGENERATIVAS — Enrique Rubio @ 22:11

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SIN PLACAS AMILOIDE<

Un nuevo estudio cuestiona que los niveles anómalos de placa de amiloide en el cerebro aparezcan antes que la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.

Una hipótesis prevalente entre la comunidad científica es que la proteína beta-amiloide constituye el primer signo de la enfermedad de Alzheimer. La acumulación anómala de esta proteína conduce, entre otras alteraciones cerebrales, a la neurodegeneración y, finalmente, a problemas de razonamiento y memoria. Pero un nuevo estudio desafía esa teoría: sugiere que los trastornos sutiles de pensamiento y memoria pueden aparecer antes o incluso junto con el desarrollo de placas beta-amiloides del cerebro. El trabajo se acaba de publicar en el último número de Neurology, la revista de la Academia Estadounidense de Neurología.
Mediante el estudio con escáner, se comprobó que “el amiloide no es necesariamente lo primero en el proceso de la enfermedad de Alzheimer”, afirma el autor del trabajo Kelsey R. Thomas, médico del Sistema de Salud de los Veteranos de San Diego. “Gran parte de la investigación que explora posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en destruir la placa de beta-amiloide, pero, según nuestros hallazgos, tal vez ese enfoque debe cambiar a otros objetivos”.
El estudio incluyó a 747 personas con una edad media de 72 años. Los investigadores analizaron a los participantes con pruebas neuropsicológicas y de imagen al comienzo del estudio, que cotejaron con otras realizadas durante la investigación. Sobre esos resultados los dividieron en tres grupos: 305 personas con habilidades de razonamiento y memoria normales; 153 con sutiles diferencias, y 289 personas con deterioro cognitivo leve. Las exploraciones de imagen se realizaron anualmente durante cuatro años.
Acumulación más rápida
Tras ajustar la edad, la educación, el sexo, el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer y el nivel de amiloide al comienzo del estudio, los investigadores descubrieron que las personas con diferencias sutiles de razonamiento y memoria tenían una acumulación más rápida de amiloide en comparación con las personas con esas capacidades normales. Al medir los niveles de amiloide, se obtuvo nivel medio de 1,16 entre los participantes con dificultades sutiles de razonamiento y memoria; ese nivel aumentó 0,03 en este grupo, pero entre los que tenían capacidades normales, lo hizo aún más. Las personas con diferencias sutiles presentaron además un adelgazamiento más rápido de la corteza entorrinal, una región del cerebro que se ve afectada muy temprano en la enfermedad de Alzheimer.
Por otro lado, si bien las personas con deterioro cognitivo leve tenían más cantidad de amiloide en sus cerebros al comienzo del estudio, no experimentaron una acumulación más rápida de amiloide en comparación con aquellos con habilidades cognitivas normales. Sin embargo, sí tuvieron un adelgazamiento más rápido de la corteza entorrinal, así como una contracción cerebral del hipocampo.
Proteína tau
“De investigaciones anteriores, sabemos que otro biomarcador de la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau, muestra una relación constante con los síntomas cognitivos. Por lo tanto, se necesita más investigación para determinar si la tau ya está presente en el cerebro cuando empiezan a aparecer sutiles alteraciones en el pensamiento y la memoria”, destaca Thomas.
El investigador concluye que el trabajo demostró un método para detectar alteraciones cognitivas sutiles antes o durante la fase en la que la placa de amiloide se acumula a un ritmo más rápido: “Esto podría justificar la realización de exámenes no invasivos que podrían detectar muy temprano quién está en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer”.
De este trabajo se puede deducir que la proteína beta amiloide no es fundamental para la enfermedad de Parkinson y como algunos autores han propuesto los gérmenes tendrían un lugar en esta patología
Los gérmenes llegarían primero, posiblemente como consecuencia de la ruptura de la microbiota, y se depositarían de forma plural en distintos parénquimas, desencadenando después una reacción inmunitaria de tal forma que los macrófagos tales como la beta amiloide y tau entre otras se precipitarían sobre los gérmenes.
La clínica se iniciaría por los gérmenes y el sistema inmunitario y sus proteínas agravarían el conflicto.

¿Podrían las placas y la neuroinflamación en el Alzheimer ser en realidad una respuesta inmune a un verdadero desafío inmunitario de los microbios en el cerebro?

Robert Blair y Alonso, ya hace algún tiempo descubrieron gérmenes bajo las placas beta amiloide. De distintas enfermedades neurodegenerativas
Este esquema parece sencillo pero no lo es más que el admitido hasta ahora.
El algoritmo: que se puede idealizar es como sigue
Rotura de la microbiota
Invasión de gérmenes
Lesión del parénquima,
Precipitación de macrófagos
Desarrollo y evolución de la enfermedad

Biografía una guapa

Neurology, Kelsey R. Thomas, médico del Sistema de Salud de los Veteranos de San Diego.

ELA Y HONGOS. Alonso 1 , Pisa D 1 , Fernández-Fernández AM 1 , Rábano A 2 , Carrasco L 3 .
. Robert Blair

17 diciembre 2019

AUTISMO Y PLACENTA

Filed under: DEGENERATIVAS,FUNCIONES PSIQUICAS — Enrique Rubio @ 15:02

AUTISMO Y PLACENTA

Del blog de José Ramón Alonso NEUROCIENCIA siempre he extraído magnífica información, que me permite elucubrar sobre enfermedades tan frecuentes y de moda que llegan a avasallar nuestra atención.
El autismo no solamente está de moda, sino que además es una continua controversia su etiología.
Nuestra mente está llena de fabulaciones , pero que pueden ser verdad.
Tienen un denominador común de alteración de la microbiota. Y es muy posible que tenga un marcado número de error pero en ello estamos y hace falta sacarle punta

Esta vez le toca a la placenta como origen del AUTISMO al que podríamos definir como es un trastorno del desarrollo que se caracteriza por dificultades en las relaciones sociales y la comunicación, y por comportamientos restringidos y repetitivos. La placenta es un órgano esencial y poco estudiado que comparten el feto en desarrollo y la madre embarazada y que se encarga de hacer llegar al feto oxígeno, glucosa y otros nutrientes y de transportar a la madre los productos de desecho del metabolismo fetal para que ella se encargue de expulsarlos. La placenta es fundamental para el crecimiento normal del feto y si algo no funciona bien se suele producir un desarrollo anómalo, en particular en el cerebro.

La placenta produce numerosas hormonas que afectan a la evolución del feto, en particular al crecimiento y maduración del sistema nervioso. También libera algunos mensajeros bioquímicos que provocan inflamación en el cerebro en desarrollo, un proceso también asociado al autismo, pues muchas de las personas con autismo presentan inflamación cerebral. En tercer lugar, una placenta dañada puede presentar una mayor permeabilidad de la barrera placentaria, lo que puede permitir que algunas sustancias tóxicas tengan un acceso más fácil al sistema nervioso en formación y puedan afectarlo La alteración de la placenta podría estar implicada no solo en los TEA sino también en el trastorno del déficit de atención y en psicosis como la esquizofrenia. El estudio de las alteraciones de la placenta puede ayudar a establecer mecanismos protectores que eviten el riesgo de sufrir un trastorno cerebral y nuevos métodos de tratamiento que limiten los daños en las personas afectadas.
La alteración de la placenta podría estar implicada no solo en los TEA sino también en el trastorno del déficit de atención y en psicosis como la esquizofrenia. El estudio de las alteraciones de la placenta puede ayudar a establecer mecanismos protectores que eviten el riesgo de sufrir un trastorno cerebral y nuevos métodos de tratamiento que limiten los daños en las personas afectadas.
negativamente. Panagiotis Kratimenos y Anna Penn consideran que la relación entre la función de la placenta y el desarrollo cerebral es tan importante que abre un nuevo campo de investigación al que han llamado neuroplacentología.
Uno de los claros factores de riesgo para tener un TEA es un nacimiento prematuro. Según los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos casi uno de cada diez bebés nace prematuro, antes de las 37 semanas de gestación. Nacer prematuro es uno de los claros factores de riesgo para tener un TEA y evidentemente genera la pérdida súbita de la influencia que las hormonas placentarias tienen en el feto. La pérdida del soporte ejercido por la placenta puede ser un factor importante para que un niño tenga o no un TEA.

En los niños prematuros extremos, que nacen antes de las 23 semanas de gestación, el número de ellos que desarrolla un TEA está en torno al 30%, treinta veces superior que en la población que nace a término.
Kliman y su grupo de la Universidad de Yale y el MIND Institute estudiaron 117 placentas de niños de alto riesgo, aquellos cuyas familias habían tenido previamente uno o más niños con autismo. Estas familias participaban en un estudio denominado “Markers of Autism Risk in Babies – Learning Early Signs”. Kliman comparó las placentas de esos embarazos con 100 placentas control recogidas en el mismo área geográfica. Analizaron las placentas tras el parto fijándose en dos características los pliegues anómalos de la placenta y la presencia de unos crecimientos celulares aberrantes denominados inclusiones de trofoblastos. Estas inclusiones son el resultado de pliegues anómalos en la bicapa de trofoblastos, ya sea debido a un aumento del citotrofoblastos o a una caída en el índice de fusión de la capa sincitial de trofoblastos. Al principio se consideraron marcadores de gestaciones triploides pero en la actualidad se consideran comunes en un amplio rango de gestaciones cariotípicamente anómalos y de abortos espontáneos.
Las placentas en los embarazos de alto riesgo tenían una probabilidad ocho veces mayor de tener dos o más inclusiones de trofoblastos en comparación con las placentas control.

La presencia de dos o más inclusiones daba una sensibilidad del 41% y una especificidad del 92% para predecir riesgo de TEA mientras que que tener cuatro o más inclusiones tenia una especificad del 99,9% y predecía que un niño tendría TEA con una probabilidad del 74%. Las placentas en el grupo de alto riesgo tenían hasta 15 inclusiones de trofoblastos, mientras que ninguna de las cien placentas control tenía más de dos inclusiones de trofoblastos.
La allopregnanolona o ALLO es una hormona no glucocorticoide producida por la placenta que alcanza el pico en su expresión al final del embarazo y que modula los receptores GABA-A, parte clave de los circuitos de inhibición del sistema nervioso. Es un neurosteroide potente y su pérdida súbita tras un parto prematuro deja al recién nacido vulnerable al daño cerebral asociado a los trastornos neurológicos. La función de la placenta y por tanto la producción de allopregnanolona también puede ser afectada por problemas como la preeclampsia, una combinación de aparición de hipertensión arterial después de la vigésima semana de gestación, y la presencia de niveles elevados de proteína en la orina (proteinuria). Estas alteraciones, menos dramáticas que un parto prematuro pero también significativas, pueden causar déficits de por vida en la función cerebral.
Los investigadores del grupo de Claire-Marie Vacher generaron un modelo experimental, un ratón transgénico en el cual el gen que codifica la enzima responsable de la síntesis de la ALLO (Akr1c14) está eliminado en los trofoblastos de la placenta, pero no en el cerebro, mediante un sistema CRE-LOX. El análisis de los animales permitió comprobar que los niveles de ALLO eran bajos, en torno al 50% de los controles tanto en la placenta como en el cerebro, indicando que la placenta es el principal órgano productor de esta hormona y que esa hormona placentaria llega y afecta al cerebro. Una vez que nacieron las crías, los investigadores compararon los ratones del modelo experimental con un grupo control, realizaron neuroimagen de todo el encéfalo, analizaron la expresión génica y estudiaron el comportamiento de los ratones knock-out y los controles. El principal resultado que encontraron fue que los animales sin ALLO presentaban cambios permanentes en la estructura encefálica y en el comportamiento y que estos cambios eran más notables en los machos y en el cerebelo, una de las regiones más claramente afectadas en las personas con TEA. En particular, la insuficiencia de ALLO placentaria llevó a una serie de anomalías en la sustancia blanca del cerebelo de los machos, en particular un exceso de mielinización con un aumento del grosor de la cubierta mielínica y un incremento de la proteína básica de la mielina, similar también a los cambios observados en niños con TEA.
La parte final del embarazo coincide con un momento clave en el desarrollo del cerebelo. El cerebelo es una región encefálica situada debajo de la nuca y que es esencial para la coordinación muscular, la postura, el equilibrio, la cognición social y el manejo de las emociones. El desarrollo de esta sustancia blanca cerebelar es mayoritariamente postnatal, pero los investigadores han visto que la pérdida de la allopregnanolona placentaria causa un impacto potente. En relación con el comportamiento los crías macho que veían súbitamente reducidos sus niveles de ALLO veían un incremento de los comportamientos repetitivos y un déficit en la sociabilidad, dos características fundamentales de las personas con TEA. Como aspecto positivo, dar una única inyección de ALLO durante la preñez era suficiente para evitar tanto las anomalías cerebelares como los comportamientos sociales aberrantes en este modelo experimental.

Más sobre el tema del
Kratimenos P, Penn AA (2019) Placental programming of neuropsychiatric disease. Pediatr Res 86: 157–164.
Vacher C-M, O’Reilly JJ, Salzbank J, Lacaille H, Bakalar D, Sebaoui-Illoul S, Liere P, Clarkson-Paredes C, Sasaki T, Sathyanesan A, Imamura Kawasawa Y, Popratiloff A, Hashimoto-Torii K, Gallo V, Schumacher M, Penn AA (2019) Placental neurosteroids shape cerebellar development and social behaviour. Biorxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/730150v1
Walker CK, Anderson KW, Milano KM, Ye S, Tancredi DJ, Pessah IN, Hertz-Picciotto I, Kliman HJ (2013) Trophoblast inclusions are significantly increased in the placentas of children in families at risk for autism. Biol Psychiatry 74(3): 204-211. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.03.006

Neurociencia
El blog de José Ramón Alonso

14 diciembre 2019

LA MICROBIOTA

Filed under: DEGENERATIVAS — Enrique Rubio @ 21:46

La efectividad del tratamiento del párkinson, una enfermedad neurodegenerativa, podría verse disminuido por la flora bacteriana, que tiene muchísimas cosas buenas, pero resulta que también peligrosas
Este conjunto de bacterias, según Javier Cuervo, director general del Instituto Español de Nutrición Especializada, «representa nada más y nada menos que dos kilos de nuestro peso total». Aproximadamente 39 billones de bacterias habitan en nuestros intestinos según un estudio del Wizmann Institute en Israel. Estos microorganismos se encargan de hacer lo que ningún ser humano puede lograr por sí mismo: romper las moléculas que nosotros no somos capaces de partir. Es una simbiosis en toda regla: nosotros las alimentamos y ellas nos proporcionan los nutrientes listos para consumir que necesitamos. Todo el mundo gana. Pero, como suele ocurrir, hay un lado malo, muy malo, en esta relación. También pueden hacer inefectivos o incluso venenosos algunos medicamentos.
Los investigadores Emily P. Balksus, Vayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz y Peter J. Turnbaugh, de la Universidad de Harvard y de la Universidad de California, han descubierto que determinadas bacterias naturalmente presentes en nuestro tracto digestivo son capaces de alterar y destruir determinados medicamentos absolutamente necesarios para nuestra supervivencia.
«Hay muchos mecanismos metabólicos que todavía no tienen explicación, son desconocidos para nosotros»
El autor Maini Rekdal lo explica: «Tal vez, el medicamento que necesitamos no va a alcanzar su objetivo en el cuerpo. Es probable que se pueda convertir en un tóxico de repente. Sobre todo, es posible que deje de ser positivo para nosotros». Para lograr la evidencia científica suficiente como para poder realizar estas declaraciones, los investigadores se centraron en un ejemplo concreto de este proceso: la interacción de la microbiota con la levodopa (L-dopa), una molécula similar a la dopamina que se utiliza para tratar la enfermedad de Párkinson. Identificaron varias bacterias de nuestro tracto digestivo (entre los millones de variedades presentes) responsables de este efecto. Eran el Enterococcus faecalis y la Eggerthella lenta.
Esto es de especial importancia, dado que la enfermedad de Párkinson es una afección neurodegenerativa que complica la vida sobremanera a aquellos que tienen la increíble desgracia de padecerla. Su mecanismo de acción se basa en atacar las celulas nerviosas del cerebro encargadas de fabricar dopamina. La ausencia de esta molécula provoca temblores, rigidez y problemas en el equilibrio y la coordinación. La levodopa trata de suplir esta carencia de dopamina, pero tan solo un 5% (como máximo) logra alcanzar el cerebro.
El problema principal radica en que el metabolismo bacteriano de cada persona varía tremendamente. La cantidad de levodopa que alcanza el cerebro en los pacientes de párkinson depende de unas variables tan amplias que provocan que sea tremendamente complicado tener los datos exactos de cómo de efectivo va a ser. «Hay muchos mecanismos metabólicos que todavía no tienen explicación, son desconocidos. Maini Rekdal.
.
Y ese no es el fin de los problemas. La levodopa fue diseñada para descomponerse (y generar dopamina) una vez alcanzase el cerebro. Que la molécula se ‘rompa’ mucho antes de llegar a su objetivo hace que la dopamina actúe donde no debe, lo que no solo no tiene ningún tipo de beneficio, sino todo lo contrario: puede provocar estrés digestivo severo y arritmias cardiacas. Es una molécula peligrosa.
Estos efectos solo promueven un círculo vicioso. Como llega al cerebro menos levodopa a causa de nuestra microbiota, los médicos recetan mayores cantidades, lo que provoca que más dopamina se libere donde no debería. Esto conlleva problemas de salud sin relación directa con el párkinson. Estos, a su vez, generan un esfuerzo físico y un estrés en los pacientes, lo que es negativo para su condición principal, algo que solo promueve que se les recete más levodopa.
Pero hay una noticia peor, incluso. Los investigadores han conseguido probar la teoría de que la microbiota interfiere en los medicamentos ingeridos por vía oral. La levodopa es un afectado, pero la pregunta principal todavía está sobre la mesa: ¿cuántas más medicinas no funcionan por culpa de nuestras bacterias intestinales simbióticas? Por primera vez en la historia podemos decir: ‘maldita microbiota’.

La microbiota puede hacer que las medicinas no funcionen
La efectividad del tratamiento del párkinson, una enfermedad neurodegenerativa, podría verse disminuido por la flora bacteriana, que tiene muchísimas cosas buenas, pero resulta que también peligrosas
Hasta este momento, todas y cada una de las veces que nos hemos referido a la microbiota lo hemos hecho desde un punto de vista positivo. Este conjunto de bacterias, según Javier Cuervo, director general del Instituto Español de Nutrición Especializada, «representa nada más y nada menos que dos kilos de nuestro peso total». Aproximadamente 39 billones de bacterias habitan en nuestros intestinos según un estudio del Wizmann Institute en Israel. Estos microorganismos se encargan de hacer lo que ningún ser humano puede lograr por sí mismo: romper las moléculas que nosotros no somos capaces de partir. Es una simbiosis en toda regla: nosotros las alimentamos y ellas nos proporcionan los nutrientes listos para consumir que necesitamos. Todo el mundo gana. Pero, como suele ocurrir, hay un lado malo, muy malo, en esta relación. También pueden hacer inefectivos o incluso venenosos algunos medicamentos.
Los investigadores Emily P. Balksus, Vayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz y Peter J. Turnbaugh, de la Universidad de Harvard y de la Universidad de California, han descubierto que determinadas bacterias naturalmente presentes en nuestro tracto digestivo son capaces de alterar y destruir determinados medicamentos absolutamente necesarios para nuestra supervivencia.
«Hay muchos mecanismos metabólicos que todavía no tienen explicación, son desconocidos para nosotros»
El autor Maini Rekdal lo explica: «Tal vez, el medicamento que necesitamos no va a alcanzar su objetivo en el cuerpo. Es probable que se pueda convertir en un tóxico de repente. Sobre todo, es posible que deje de ser positivo para nosotros». Para lograr la evidencia científica suficiente como para poder realizar estas declaraciones, los investigadores se centraron en un ejemplo concreto de este proceso: la interacción de la microbiota con la levodopa (L-dopa), una molécula similar a la dopamina que se utiliza para tratar la enfermedad de Párkinson. Identificaron varias bacterias de nuestro tracto digestivo (entre los millones de variedades presentes) responsables de este efecto. Eran el Enterococcus faecalis y la Eggerthella lenta.
Esto es de especial importancia, dado que la enfermedad de Párkinson es una afección neurodegenerativa que complica la vida sobremanera a aquellos que tienen la increíble desgracia de padecerla. Su mecanismo de acción se basa en atacar las celulas nerviosas del cerebro encargadas de fabricar dopamina. La ausencia de esta molécula provoca temblores, rigidez y problemas en el equilibrio y la coordinación. La levodopa trata de suplir esta carencia de dopamina, pero tan solo un 5% (como máximo) logra alcanzar el cerebro.
El problema principal radica en que el metabolismo bacteriano de cada persona varía tremendamente. La cantidad de levodopa que alcanza el cerebro en los pacientes de párkinson depende de unas variables tan amplias que provocan que sea tremendamente complicado tener los datos exactos de cómo de efectivo va a ser. «Hay muchos mecanismos metabólicos que todavía no tienen explicación, son desconocidos. Maini Rekdal.
.
Y ese no es el fin de los problemas. La levodopa fue diseñada para descomponerse (y generar dopamina) una vez alcanzase el cerebro. Que la molécula se ‘rompa’ mucho antes de llegar a su objetivo hace que la dopamina actúe donde no debe, lo que no solo no tiene ningún tipo de beneficio, sino todo lo contrario: puede provocar estrés digestivo severo y arritmias cardiacas. Es una molécula peligrosa.
Estos efectos solo promueven un círculo vicioso. Como llega al cerebro menos levodopa a causa de nuestra microbiota, los médicos recetan mayores cantidades, lo que provoca que más dopamina se libere donde no debería. Esto conlleva problemas de salud sin relación directa con el párkinson. Estos, a su vez, generan un esfuerzo físico y un estrés en los pacientes, lo que es negativo para su condición principal, algo que solo promueve que se les recete más levodopa.
Pero hay una noticia peor, incluso. Los investigadores han conseguido probar la teoría de que la microbiota interfiere en los medicamentos ingeridos por vía oral. La levodopa es un afectado, pero la pregunta principal todavía está sobre la mesa: ¿cuántas más medicinas no funcionan por culpa de nuestras bacterias intestinales simbióticas? Por primera vez en la historia podemos decir: ‘maldita microbiota’.

Álvaro Hermida
Mar, 18 Jun 2019 – 05:00 H.
Actualizado: 18.06.2019 – 13:00H.
Tiempo de lectura: 4 min

10 diciembre 2019

ADUCANUMAB ANTICUERPO ANTIAMILOIDE

Filed under: DEGENERATIVAS,General — Enrique Rubio @ 20:37

ADUCANUMAB ANTICUERPO ANTIAMILOIDE

Aducanumab cae: el fármaco para el alzhéimer más esperado de los últimos años llega a su fin.
Un comité de evaluación independiente concluyó que era poco probable que se alcanzaran los acontecimientos clínicos deseados. En Jueves, 21 Marzo, 2019

Tenía la maldición hechada “ El ANTICUERPO ADUCANUMAB ANTIAMILOIDE no sirve”, hacia varios años que estaba previsto.
Dos trabajos recientes lo han confirmado.
Habrá que seguir buscando
Era quizás el fármaco en ensayo clínico en fase más avanzada, llevaba muchos años en investigación y al igual que sucedió con el candidato de Eli Lilly, solanezumab, las expectativas eran muy elevadas, en la misma dimensión que hoy llega a ser la decepción.
Biogen y Eisai anunciaron recientemente que daban por concluidos dos ensayos clínicos de fase III con aducanumab (BIIB037), ENGAGE y EMERGE, en los que participaban personas con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer y personas con demencia leve también provocada por alzhéimer.
En palabras de Michel Vounatsos, CEO de Biogen: «Esta noticia decepcionante confirma la complejidad del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la necesidad de avanzar en el conocimiento de la neurociencia. Estamos increíblemente agradecidos con todos los pacientes con enfermedad de Alzheimer, sus familias y los investigadores que participaron en los ensayos y contribuyeron en gran medida a esta investigación.»
La decisión llegó, según informan en un comunicado de prensa, después de que un comité independiente que evaluó los datos acumulados llegara a la conclusión de que era improbable de que se alcanzaran los criterios de valoración primarios establecidos en los estudios.
En palabras llanas, el fármaco no resulta eficaz para generar mejorías funcionales ni cognitivas en los pacientes de Alzheimer.

NUEVAMENTE FRACASA UN FÁRMACO ANTIAMILOIDE
Aducanumab es lo que se conoce como fármaco antiamiloide, compuestos diseñados para “atacar” las acumulaciones tóxicas de proteína beta amiloide que se acumulan en el cerebro de las personas con la enfermedad.
El de Biogen y Eisai era un camino recorrido una y otra vez con el mismo resultado: cancelación de ensayos clínicos debido a que no se constatan beneficios clínicos.
Se plantean varias explicaciones para justificar esta larga lista de fracasos: que se interviene cuando la enfermedad ya está muy avanzada o que simplemente se está atacando la diana equivocada.

También es importante notar que en los ensayos con aducanumab ya se incluyeron pacientes que tenían alzhéimer, pero todavía no tenían demencia, estaban en fase de deterioro cognitivo leve.
¿Hay que intervenir mucho antes? ¿El fármaco que logre vencer al alzhéimer debe administrarse sin tan siquiera saber si realmente la persona va a desarrollar la enfermedad? Son preguntas que cada vez resuenan más fuertes.
En relación al segundo argumento, el que plantea que simplemente la beta amiloide es una diana equivocada, se sustenta en el hecho de que realmente no se conoce qué provoca la enfermedad.
Se asume que la acumulación de beta amiloide es uno de los mecanismos patológicos básicos, o sea, el hecho de que se acumule esta proteína desencadena otros eventos patológicos que conforman la enfermedad.
¿Significa esto que si se limpia el cerebro de las placas de beta amiloide, que es lo que hace el fármaco de Biogen, se generarán mejorías en los pacientes? A la luz de los resultados, esta ya no parece una buena idea.
¿Y si se impide que tan siquiera se formen placas de beta amiloide? Esta propuesta suena más atractiva, pero hasta ahora tampoco se conocen resultados favorables.
¿Toca seguir profundizando en la ciencia básica? Sí, sin dudas, pero también toca ir por otros caminos e innovar para intentar que esta lista de fracasos no siga haciéndose más larga.

El 21 de marzo de 2019, Biogen anunció que el antiamiloide anticuerpos aducanumab fallidos en dos análisis de futilidad de fase 3 diseñados de forma idéntica ensayos, y descontinuó su desarrollo
En contexto www.thelancet.com/neurology publicado en línea 3 de diciembre de 2019 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30480-6 1. Sin embargo, el 22 de octubre de 2019, Biogen hizo el anuncio sorpresa de que estaban solicitando la aprobación de comercialización de aducanumab por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). La empresa explicó que reanalizado datos de los ensayos para incluir a los pacientes que habían continuado en los estudios de la 26 de dicta.18, fecha límite para los análisis de inutilidad del 21 de marzo de 2019, cuando se anunció la inutilidad. Biogen declaró que un ensayo mostró hallazgos significativos y un subconjunto del segundo ensayo apoya estos hallazgos positivos. En un evento público el 21 de noviembre de 2019, Biogen desafió a la FDA a no aprobar aducanumab ahora, afirmando que no deberían ser requeridos para hacer otro ensayo. Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une selectivamente a los amiloide β fibrillas y oligómeros solubles. En una fase temprana prueba de dosis ascendente múltiple, Cohortes compuestas por 165 pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica o leve recibieron dosis intravenosas mensuales de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg o 10 mg/kg, y mostraron una reducción sustancial de las placas amiloideas de una manera dependiente de la dosis y dependiente del tiempo, de modo que después de 12 meses casi la mitad de los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg/kg ya no tenían tomografías por emisión de PET amiloide positiva. Este hallazgo fue robusto e incuestionable; las placas disminuyeron notablemente en todas las regiones del cerebro cortical examinadas. Sin embargo, los efectos clínicos, evaluados utilizando cuatro escalas clínicas después de 6 y 12 meses de tratamiento, fueron mucho menos seguros. Sólo tres de las 16 escalas a los 12 meses (incluyendo la clasificación de demencia clínica–suma de cajas [CDR–SB] en el grupo de 10 mg/kg) fueron nominalmente significativas en un umbral p-0-05, sin ajustar para comparaciones múltiples, en comparación con placebo. Anormalidades por imágenes relacionadas con el amiloide, principalmente Edema (ARIA-E), ocurrido a dosis más altas, sobre todo en aproximadamente el 40% de la APOE ε4 portadores de alelo, y casi la mitad de estos pacientes interrumpieron el tratamiento. El tratamiento a largo plazo y de etiqueta abierta mostró una reducción continua de las placas, de tal manera que la mayoría de los pacientes ya no tenían tomografías por emisión de positrones amiloide-positivas. Este estudio temprano demostró que el aducanumab era un robusto destructor de placa amiloide. Posteriormente, Biogen llevó a cabo dos ensayos de eficacia de fase 3 de diseño idéntico con el objetivo de obtener la aprobación de comercialización si los resultados primarios eran positivos. Los ensayos ENGAGE (NCT 02477800) e EMERGE (NCT 02484547) inscribieron a sus primeros pacientes el 31 de agosto de 2015 y el 30 de septiembre de 2015, respectivamente. Los participantes tuvieron un deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Alzheimer leve, una puntuación de Mini Mental State Examination n.o 24, una puntuación de CDR de 0-5, y exploraciones positivas de PET amiloide; acerca de dostercios fueron aPOE ε4 transportistas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo, una dosis baja de aducanumab (3 mg/kg si un APOE ε4 portadores o 6 mg/kg si no), o a una dosis alta (6 mg/kg si un APOE ε4 portadores o 10 mg/kg si no), que se administrarán por vía intravenosa cada 4 semanas durante 78 semanas. Alrededor de 1 o 5 años después de la inscripción de cada ensayo, la APOE ε4 portadores del grupo de dosis altas aumentaron sus dosis a 10 mg/kg. El resultado principal de los ensayos fue el CDR-SB; los resultados secundarios fueron la MMSE, la escala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer de 13 elementos y la escala de estudio-actividades cooperativas de la enfermedad de Alzheimer. El tamaño de muestra original y planificado para cada ensayo fue de 1350, aparentemente destinado a tener una potencia del 80-90% para permitir la detección de un 0-4–0-5 puntos diferencia en el CDR-SB. En noviembre de 2017, Biogen aumentó el tamaño de la muestra de cada ensayo a 1650, basándose en una disposición en los protocolos para compensar una desviación estándar mayor de lo esperado del resultado con el fin de mantener la potencia estadística. El análisis de inutilidad previsto incluyó 945 y 803 pacientes en ENGAGE e EMERGE, respectivamente, que habían tenido la oportunidad de completar un ensayo a partir del 26 de dices de 2018. Según Biogen, los criterios de inutilidad eran que los brazos de dosis alta y baja de ambos estudios tenían que tener menos del 20% de poder condicional (Ie, la probabilidad de significancia estadística para el CDR-SB en el finales de los ensayos dados los resultados en el momento de los análisis de inutilidad). Estos criterios fueron Conocido y los juicios se redujeron el 21 de marzo de 2019. Durante este 3 meses 139 y 179 participantes adicionales en cada ensayo (otro 12% y 18%, respectivamente) tuvieron la oportunidad de completar las pruebas. En una conferencia de inversores el 22 de octubre de 2019, Biogen reveló que el ensayo ENGAGE todavía no mostraba significación estadística sobre el resultado primario CDR-SB en el grupo de dosis altas (hubo un empeoramiento del 6% en comparación con placebo, p-0-627), pero el ensayo EMERGE ahora mostró una mejoría del 23% en comparación con placebo (p-0-031). Su análisis de todos los pacientes Aleatorios (1647 y 1638, respectivamente), de los cuales 563 y 656 en cada uno no habían tenido la oportunidad de completar las pruebas, fue similar (2% empeoramiento, p-0-825; y 23% de mejora, p-0-010, respectivamente). Alrededor del 35% de los participantes desarrollaron ARIA-E. Probablemente habrían sido abrumadoramente APOE ε4 portadores asignados aleatoriamente a las dosis más altas de aducanumab. La presentación de diapositivas de Biogen en la conferencia de inversores contenía información escasa sobre los resultados clínicos, principalmente diferencias porcentuales y valores p solitarios. Los datos clínicos que se presentaron como datos absolutos se mostraron en una cifra que muestra el cambio a lo largo de 78 semanas en el CDR-SB para los grupos placebo, de los cuales los valores podrían ser Insight A resurrection of aducanumab for Alzheimer’s disease Lancet Neurol 2019 Published Online 3, 2019 https://doi.org/10.1016/ S1474-4422(19)30480-6 Para más información sobre la terminación temprana de los http://investors ensayos de Biogen. biogen.com/news-releases/ ensayos de noticias-release-details/biogenand-eisai-discontinue-phase-3- engage-and-emerge Para más sobre los planes de Biogen para la presentación de solicitudes reglamentarias de aducanumab en la enfermedad de Alzheimer, ver http://investors. biogen.com/news-releases/ noticias-release-details/biogenplans-regulatory-filingaducanumab-alzheimers-disease Para más sobre el evento público y el desafío de Biogen a la FDA ver https://www.statnews. com/2019/11/21/biogen-alsandrock-alzheimers/ y https://endpts.com/biogens-alsandrock-says-the-fda-needs-toapprove-their-controversialalzheimers-drug-now/ Para obtener más información sobre la fase temprana de prueba de dosis ascendente múltiple ver Naturaleza 2016; 537: 50–56 Para más información sobre los ensayos ENGAGE y EMERGE, véase https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02477800, https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02484547, http://investors.biogen.com/ static-files/5a31a1e3-4fbb4165-921a-f0ccb1d64b65 5 y http://investors.biogen.com/ static-files/40565136-b61f4473-9e58-9be769bbac6c En contexto 2 www.thelancet.com/neurology publicado en línea el 3 de diciembre de 2019 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30480-6 estimado como aproximadamente +1 5 en ENGAGE y +1-75 en Emergen. Utilizando las diferencias porcentuales en relación con placebo (Ie, –2% y +23%), la diferencia media entre los grupos en el cambio CDR-SB en los dos ensayos puede estimarse de manera similar como +0-03 y –0-4 respectivamente; y, por lo tanto, el cambio en los grupos de aducanumab en dosis altas se puede estimar en +1 x 53 y +1 a 35. Aunque Biogen afirma que los resultados positivos del ensayo EMERGE fueron impulsados por una mayor exposición a una dosis más alta en el conjunto de datos más grande, el efecto podría ser igual de probable debido a un mayor empeoramiento en el grupo placebo. Biogen también en comparación con los grupos placebo de ENGAGE e EMERGE (545 y 548, respectivamente), un subconjunto seleccionado de participantes (116 y 147, respectivamente) asignado a 10 mg/kg de aducanumab que fueron esencialmente proto – cumplidores de col durante las 78 semanas del ensayo (excepto alrededor de 15% que interrumpieron después de 50 semanas). Estos grupos mostraron diferencias de aproximadamente –0-45 y –0-75 puntos entre los cambios de CDR-SB en comparación con placebo, según se estima a partir de la cifra; y es esta diferencia de -0-45 en ENGAGE la que la empresa considera como un apoyo a un resultado positivo de EMERGE. Biogen enmarca sus análisis como muestran un ensayo positivo y un segundo ensayo negativo en el que se ofrece una comparación de subconjuntos como apoyo al ensayo positivo. Lo hacen porque la FDA podría aceptar tal resultado como cumplir con sus criterios reglamentarios para la «evidencia sustancial de eficacia», que se define como «una adecuada y bien controlado estudio y pruebas confirmatorias adicionales». Un enigma para Biogen, sin embargo, es si el ensayo EMERGE es, de hecho, positivo y bien controlado. Las pruebas de hipótesis que producen valores p inferiores a 0 a 05 pueden ser convincentes cuando se llevan a cabo según lo planeado, no post hoc, y no una de las pruebas múltiples realizadas. Debido a que se trataron de análisis post hoc, subconjuntos con muestras más pequeñas que las planificadas (el 40% de los participantes no completaron EMERGE), es probable que los efectos del tratamiento sean exagerados. Los hallazgos se volvieron favorables con los participantes añadidos después de los análisis de inutilidad, pero podrían haber retrocedido a la media si la muestra hubiera incrementado sus números planeados. Los efectos provisionales del tratamiento pueden variar aleatoriamente en relación con un efecto verdadero, y los efectos observados en EMERGE podrían ser aleatorios (ENGAGE también podría ser aleatoriamente negativo, pero los análisis de inutilidad argumentan en contra de esa conclusión). Hay otras advertencias que podrían afectar a la validez de estos resultados. Los posibles sesgos podrían ser el resultado de un aumento de las deserciones, más dosis perdidas y un menor cumplimiento, y una cantidad sustancial de desaciegamiento del tratamiento con aducanumab en dosis altas debido a ARIA-E predominantemente en APOE ε4 transportistas que componen dos tercios de los Aleatorios, en comparación con los grupos de dosis más baja de aducanumab y placebo. La aparición de ARIA-E se determina mediante la exploración por RMN y fue administrada por los investigadores clínicos que efectivamente no fueron cegados para el tratamiento, ya que pocos, si los hay, los participantes que reciben placebo tienen ARIA-E. El ensayo anterior demostró bien este problema. Por último, la diferencia relativa del 23% en el CDR-SB es menor de lo que podría parecer, lo que corresponde a una diferencia absoluta de aproximadamente 0-4 puntos CDR-SB (basado en su cifra), que es de incierta relevancia clínica, especialmente a la luz de la falta de efecto en el ENGAGE trial. El segundo enigma es la validez incierta de utilizar un subconjunto de pacientes en dosis altas en cada ensayo que en su mayoría cumplían plenamente con la medicación y completaron la prueba, y comparando este grupo con el grupo placebo más grande asignado aleatoriamente. El subconjunto es sólo el 20% del grupo de dosis altas y lo más probable es que incluya una mayoría de APOE ε4 no portadores que son mucho menos susceptibles a ARIA y que probablemente tengan menos declive que el APOE ε4 portadores en el grupo placebo, haciendo esta comparación extrema y sesgada. Biogen tendrá que aclarar sus resultados en su presentación en la 12a conferencia de Ensayos Clínicos sobre La Enfermedad de Alzheimer (CTAD) el 4-7 de diciembre de 2019, en San Diego, EE. UU. Con suerte, presentarán estadísticas descriptivas, detalles demográficos y clínicos. Podrían describir completamente las deserciones y cuándo ocurrieron. Los análisis de sensibilidad deben abordar las deserciones, las posibles fuentes de sesgo y los posibles efectos de los sitios y fechas de los participantes que entran en los ensayos. Los subgrupos deben basarse en características basales y estables, y los análisis deben incluir pruebas de interacción. Todos los análisis de subgrupos deben notificarse. Los análisis de inutilidad originales deben presentarse en detalle y luego mostrar cómo los participantes añadidos parecían revertir el efecto del tratamiento. Con una presentación completa podríamos apreciar mejor lo que aducanumab tiene para ofrecer y cuáles podrían ser los siguientes pasos.
No hay que desfallecer, se hace camino al andar, pero sí se hace en la dirección oportuna.

8 diciembre 2019

XEKIZUMAB para pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica (COAST-X):

Filed under: DEGENERATIVAS,General — Enrique Rubio @ 15:51

XEKIZUMAB para pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica (COAST-X): un ensayo aleatorizado

La espondiloartritis es una familia variada de enfermedades reumáticas diferentes pero interrelacionadas entre sí, ya que comparten una serie de síntomas y de mecanismos precipitantes de la enfermedad y de respuesta a los tratamientos. Además, estas patologías se asocian frecuentemente al marcador genético HLA-B27. En Europa, las espondiloartritis tienen prevalencia en aproximadamente entre un 0,3 y 1,8% de la población, lo que supone al menos medio millón de pacientes en España.
Este tipo de patologías son más frecuentes en varones jóvenes, siendo la edad de inicio anterior a los 30 años.
Dentro de la familia de las espondiloartritis se encuentran actualmente tanto la Espondiloartritis Axial como la Artritis Psoriásica, además de las artritis reactivas a infecciones y las artritis relacionadas con la enfermedad inflamatoria del intestino.
Dentro de la Espondiloartritis Axial podemos diferenciar actualmente dos estadios de la enfermedad: uno de ellos más inicial y precoz, denominado Espondiloartritis Axial No Radiográfica, y otro más avanzado llamado Espondilitis Anquilosante.
LA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE:
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La Espondilitis Anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta fundamentalmente a las articulaciones de la columna espinal y a las articulaciones sacroilíacas, es decir, la zona de unión de la columna con las caderas. También se puede inflamar la entesis (el punto de unión del tendón con el ligamento al hueso), siendo típico en el talón o la rodilla y cursando con dolor intenso y limitante. La Espondilitis Anquilosante es la más frecuente de todas las Espondiloartritis.
Los pacientes con Espondilitis Anquilosante ya muestran alteraciones en la radiografía a nivel espinal y/o sacroilíacas. Conforme progresa la enfermedad, existen 4 fases de afectación de las articulaciones sacroilíacas.
LA ESPONDILOARTRITIS AXIAL NO RADIOGRÁFICA:

Las personas con Espondiloartritis Axial No Radiográfica pueden presentar signos y síntomas similares a la Espondilitis Anquilosante, incluyendo dolor crónico lumbar y pérdida funcional, aunque, como su nombre indica, aún no muestran alteraciones radiográficas que señalen un daño en la estructura ósea. Al no presentar alteraciones en la radiografía, el diagnóstico es más complejo y puede alargarse durante un largo periodo de tiempo.
Para intentar mejorar el diagnóstico en casos de sospecha de Espondiloartritis Axial, se ha incorporado la resonancia magnética nuclear para la valoración de las articulaciones. Este tipo de prueba permite determinar si hay inflamación de las articulaciones sacroilíacas, las cuales en algunos de los casos se ven afectadas inicialmente en la evolución de la enfermedad. De esta forma, la resonancia magnética nuclear permite el diagnóstico precoz en determinados casos (solo se detecta en aproximadamente el 50% de los pacientes).
Hasta no hace mucho, el retraso en el diagnóstico de la Espondiloartritis Axial era de hasta 8 años, pero, gracias a diversos programas de diagnóstico precoz de esta patología, como el programa Esperanza, se ha conseguido un gran avance, reduciendo el periodo a menos de 2 años.
Recientemente, se ha comprobado que entre el 5 y el 10% de los casos de Espondiloartritis Axial No Radiográfica puede evolucionar a Espondilitis Anquilosante. Además, este porcentaje se eleva al 20% en los casos en los que se observa una inflamación importante en la resonancia de las sacroilíacas.
Aunque existe una mayor actividad inflamatoria en la Espondiloartritis Axial que en la Espondiloartritis Axial No Radiográfica, las dos formas de la enfermedad son muy similares en cuanto a las manifestaciones de la enfermedad.
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La espondiloartritis anquilosante afecta a los hombres con mayor frecuencia que a las mujeres. Los signos y síntomas en general comienzan a principios de la adultez. También pueden inflamarse otras partes de cuerpo, por lo general, los ojos.
La espondiloartritis aunque su curación es excepcional hay tratamientos que pueden aliviar los síntomas y, posiblemente, desacelerar el avance de la enfermedad.
Los primeros signos y síntomas de la espondiloartritis anquilosantethe podrían incluir dolor y rigidez en la parte baja de la espalda y las caderas, en especial por la mañana y después de períodos de inactividad. También son frecuentes el dolor de cuello y el cansancio. Con el tiempo, los síntomas pueden empeorar, mejorar o desaparecer a intervalos irregulares.
Las áreas más comúnmente afectadas son:
La articulación entre la base de la columna vertebral y la pelvis (sacroilíaca)
Las vértebras de la parte baja de la espalda
Los lugares en los que los tendones y ligamentos se unen a los huesos (entesis), en especial en la columna vertebral, pero a veces a lo largo de la parte de atrás del talón
El cartílago ubicado entre el esternón y las costillas
Las articulaciones de las caderas y los hombros

El IXEKIZUMAB,s un anticuerpo monoclonal de la interleucina-17A (IL-17A) de alta afinidad, ha mostrado previamente eficacia en la espondiloartritis axial radiográfica (también conocida como espondilitis anquilosante ).El objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de ixekizumab, un inhibidor de IL-17, en la espondiloartritis axial no radiográfica. Aquí, informamos los resultados principales de COAST-X.
COAST-X fue un estudio de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos realizado en 107 sitios en 15 países de Europa, Asia, América del Norte y América del Sur. Los participantes elegibles eran adultos (edad ≥18 años) con espondiloartritis axial activa sin sacroileítis radiográfica definida (espondiloartritis axial no radiográfica), signos objetivos de inflamación (a través de resonancia magnética o proteína C reactiva) y una respuesta inadecuada o intolerancia a no esteroides. medicamentos antiinflamatorios (AINE). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1: 1: 1) para recibir 80 mg de ixekizumab subcutáneo cada 4 semanas (Q4W) o cada 2 semanas (Q2W), o placebo. Se permitió cambiar los medicamentos de fondo o cambiar a ixekizumab Q2W de etiqueta abierta, o ambos, después de la semana 16 a discreción del investigador. Los puntos finales primarios fueron la evaluación de la respuesta de SpondyloArthritis international Society-40 (ASAS40) (definida como una mejora del 40% o más y una mejora absoluta desde el inicio de 2 unidades o más [rango 0-10] en al menos tres de los cuatro dominios [ paciente global, dolor espinal, función e inflamación] sin ningún empeoramiento en el dominio restante) en las semanas 16 y 52. Los pacientes que cambiaron a ixekizumab de etiqueta abierta fueron imputados como no respondedores en el análisis de regresión logística. Esta prueba está registrada con Los pacientes que cambiaron a ixekizumab de etiqueta abierta fueron imputados como no respondedores en el análisis de regresión logística. Esta prueba está registrada con Los pacientes que cambiaron a ixekizumab de etiqueta abierta fueron imputados como no respondedores en el análisis de regresión logística. Esta prueba está registrada con ClinicalTrials.gov , número NCT02757352 .
Recomendaciones
Entre el 2 de agosto de 2016 y el 29 de enero de 2018, se inscribieron 303 pacientes (105 con placebo, 96 con ixekizumab Q4W y 102 con ixekizumab Q2W). Se alcanzaron los dos objetivos principales: ASAS40 en la semana 16 (ixekizumab Q4W: 34 [35%] de 96, p = 0 · 0094 vsplacebo; ixekizumab Q2W: 41 [40%] de 102, p = 0 · 0016; placebo: 20 [19%] de 105) y ASAS40 en la semana 52 (ixekizumab Q4W: 29 [30%] de 96, p = 0 · 0045; ixekizumab Q2W: 32 [31%] de 102, p = 0 · 0037; placebo: 14 [13%] de 105). 60 (57%) de 104 pacientes en el grupo placebo, 63 (66%) de 96 en el grupo ixekizumab Q4W y 79 (77%) de 102 en el grupo ixekizumab Q2W tuvieron al menos un evento adverso emergente del tratamiento. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes en los grupos de ixekizumab fueron la nasofaringitis y la reacción en el lugar de la inyección. De los eventos adversos emergentes de tratamiento de especial interés, hubo un caso de infección grave en el grupo ixekizumab Q4W. La frecuencia de eventos adversos graves fue baja (cuatro [1%] de 302) y similar en los tres grupos. No hubo neoplasias ni muertes. No se identificaron nuevas señales de seguridad.
Interpretación
Ixekizumab fue superior al placebo para mejorar los signos y síntomas en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica en las semanas 16 y 52. Los informes de eventos adversos fueron similares a los de estudios previos de ixekizumab.
Ixekizumab ofrece una opción terapéutica potencial para pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica que tuvieron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes al tratamiento con AINE.

Biografía
THE LANCET

Prof Désirée van der Heijde, MD
Lianne S Gensler, MD
Profesor Tae-Hwan Kim, MD
Prof Walter P Maksymowych, FRCP
Prof Mikkel Østergaard, DMSc
et al.
Publicado: 5 de diciembre de 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32971-X

23 noviembre 2019

ELA Y HONGOS.

Filed under: DEGENERATIVAS,General — Enrique Rubio @ 21:32

La idea de una infección en las enfermedades neurodegenerativas parece ilusionante . El depósito de proteínas anormales entre las que está la beta amiloide. Explica esta patología de una manera más clara. Un germen, un macrófago, y una enfermedad.
En la actualidad es casi del dominio público y la relación entre gérmenes enfermedad neurodegenerativa.
Recordemos los trabajos de Alonso que con cerebro de pacientes muertos por esclerosis lateral amiotrófica hace 20 años sobre todo por el grupo de Alonso 1 , Pisa D 1 , Fernández-Fernández AM 1 , Rábano A 2 , Carrasco L 3 . Encontraron gérmenes y sobre todo hongos

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora y la principal causa de patología de las neuronas motoras. La etiología de la enfermedad sigue siendo desconocida y no existe una terapia efectiva para detener la enfermedad o mejorar la calidad de vida.

Ellos querían demostrar que existía evidencia convincente de un infección por hongos en la ELA.
El análisis inmunohistoquímico de anticuerpos antifúngicos reveló estructuras fúngicas como la levadura y las hifas en la corteza motora, la médula y la médula espinal, en once pacientes con ELA.
Algunas estructuras fúngicas se localizaron intracelularmente e incluso intranuclearmente, lo que descartaba que esta infección fuera el resultado de la colonización post mortem.
Y la carga de infección fúngica no se puede observar en varias áreas del SNC de los sujetos de control.
El análisis de PCR y la secuenciación de la próxima generación de ADN extraído de tejido neural congelado identificaron una variedad de géneros de hongos, entre ellos Candida, Malassezia, Fusarium, Botrytis, Trichoderma y Cryptococcus.
Estas observaciones proporcionan pruebas sólidas de infecciones mixtas de hongos en pacientes con ELA. La infección mixta exacta varía de un paciente a otro de acuerdo con la evolución y la gravedad de los síntomas en cada paciente con ELA.
Estos nuevos hallazgos proporcionan una explicación lógica para las observaciones neuropatológicas de esta enfermedad, como la neuroinflamación y los niveles elevados de quitinasa, y podrían ayudar a implementar terapias apropiadas.
Las observaciones actuales proporcionan una fuerte evidencia de infecciones micóticas mixtas en pacientes con ELA. La infección mixta exacta varía de un paciente a otro de acuerdo con la evolución y la gravedad de los síntomas en cada paciente con ELA. Estos nuevos hallazgos proporcionan una explicación lógica para las observaciones neuropatológicas de esta enfermedad, como la neuroinflamación y los niveles elevados de quitinasa, y podrían ayudar a implementar terapias apropiadas Infección de hongos y bacterias en el tejido cerebral de ancianos y pacientes con enfermedad de Alzheimer
Bibliografía
Proteínas tóxicas podría explicar el alzhéimer, el párkinson y otros trastornos.
Walker, Lary C. Jucker, Mathias

ELA Y HONGOS. Alonso 1 , Pisa D 1 , Fernández-Fernández AM 1 , Rábano A 2 , Carrasco L 3 .

15 noviembre 2019

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Filed under: DEGENERATIVAS,General — Enrique Rubio @ 21:58

>HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La biología de nuestro organismo se puede permitir el lujo de tener oscilaciones de la mayoría de sus metabolitos hasta del %/% y a veces mucho mal contotal conservación de la homeostasis.
Tomemos como muestra la glucemia, que es normal en amplios rangos.
Normalmente, el nivel de glucosa en sangre se mantienen dentro de límites estrechos a lo largo del día ( 72-145 mg/dl; 4-8 mmol/l). Sin embargo, sube después de las comidas y es más bajo por la mañana antes del desayuno. Las personas con diabetes se caracterizan por tener niveles de glucosa más altos de lo normal.
Es decir su contenido en sangre de la mayoría de los metabolitos esta determinada por la funcionalidad del momento y además no por un solo elemento, sino por una serie de ellos en conjunto. Volvemos otra vez a la horizontalidad, todos necesitan de todos.

En cuanto a la presión arterial que tanto nos intimida, todos sabemos que para se produzcan accidentes vasculares hace falta algo mas que hipertensión,
Todos sabemos que en el aduto cifras de 140/90, son aceptablemente tolerados, por lo menos en la mayoría, salvo que una alteración del colágeno este reblandeciendo nuestras estructuras.
HTA: el umbral sigue en 140/90, pero con objetivos más firmes
Esta aportación de S. Moreno | María Sánchez-Monge | 2018-06-18 00:00:00
Aporta una actualización de las nuevas guías clínicas europeas, aunque se se desmarcan de Estados Unidos en las cifras que definen la existencia de hipertensión.
Había gran expectación por conocer en qué cifras situarían los especialistas europeos el umbral de la hipertensión. Sus colegas estadounidenses propusieron en noviembre con la última actualización de sus pautas de práctica clínica calificar de hipertenso a todo aquel a partir de los 130/80 mm Hg. Esa reducción de 10 mm Hg con respecto a la definición anterior ha hecho aflorar repentinamente a 32 millones de estadounidenses aquejados de la enfermedad silente. Con tal criterio, la mitad de la población occidental sería hipertensa. Las razones aducidas para ese cambio, según uno de sus impulsores, Paul K. Whelton, epidemiólogo de la Universidad Tulane, en Nueva Orleans, es que el riesgo cardiovascular en los 130-139 mm Hg ya es suficientemente alto como para merecer una llamada de atención que se concrete en estrategia terapéutica.
Sin embargo, la Sociedad Europea de Hipertensión ha decidido mantener el umbral en 140/90. «No hay evidencia científica sólida que demuestre que tratar a las personas que están en la franja anterior -lo que para nosotros es presión normal alta- si tienen riesgo cardiovascular bajo vaya a reducir la incidencia de eventos y de mortalidad», dice uno de los artífices de las guías europeas, Antoni Coca, director de la Unidad de Hipertensión del Hospital Clínico de Barcelona. Otro de los autores, Josep Redón, jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico de Valencia, coincide en que esa variación del umbral supondría un aumento significativo de la carga asistencial relacionada con la hipertensión, sin la certeza de una mayor reducción de complicaciones cardiovasculares.
Con todo, más allá de las diferencias en la definición de la enfermedad, las discrepancias entre ambas guías son mínimas, «semánticas», comenta Whelton, «pues los mensajes claves son muy similares; por otro lado, algo lógico pues todos estamos mirando los mismos datos».
La hipertensión arterial (HTA)es el principal factor de riesgo evitable de infartos e ictus, solo después del tabaco. Su prevalencia se sitúa, según las estimaciones más prudentes, en más del 25 por ciento de la población europea, lo que elevaría la cifra a más de 185 millones de personas. Lo que más preocupa a quienes han recibido el encargo de actualizar las guías europeas de 2013 es que el porcentaje de pacientes controlados es de solo el 50 por ciento. Eso supone que no se está atajando el riesgo cardiovascular asociado en la mitad de afectados. Por ello, aunque se mantiene el umbral de la HTA, se persiguen objetivos terapéuticos más ambiciosos, con abordajes menos conservadores en determinados grupos.
El primer paso para lograr un mejor manejo es un buen diagnóstico, que se consigue con una medida adecuada de la presión arterial. El factor emocional es importante y aconsejable tomar la tensión arterial con el enfermo tranquilo «Se recomienda la toma de tensión fuera de la consulta para certificar que un paciente es hipertenso»,
En el nuevo documento no se expresa preferencia por ninguna de las dos opciones principales: auto medida domiciliaria o la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) de 24 horas. «La elección dependerá de la disponibilidad», aclara el experto, quien añade que «las medidas clínicas repetidas y realizadas de forma adecuada» siguen considerándose válidas. No obstante, en casos concretos, como los pacientes con diabetes o con enfermedad renal crónica, así como ante la sospecha de hipertensión de bata blanca o enmascarada, se prefiere la medida ambulatoria.
De hecho, es habitual que en la consulta la medición no se haga de la forma correcta, y hay que mejorar la ceremonia de la medida de la presión en la consulta. Es un problema de tiempo y recursos. Entre las condiciones óptimas estarían el descanso previo; una habitación cómoda y aislada; contar con personal entrenado que realice la medición en silencio, con una posición adecuada y mediante un aparato semiautomático, que recoja cifras cada tres minutos y arroje un promedio final. Es la única forma de garantizar la reproducibilidad de la medida y de evitar el efecto bata blanca, presente en un tercio de la población».
Algunos especialistas, como Teresa Gijón, médica de familia y vocal de la junta directiva de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-Lelha), echan en falta un pronunciamiento más firme a favor de la MAPA de 24 horas. No obstante, reconoce que no siempre existen los recursos para realizarla.
Otra variación con respecto a las anteriores guías es que estimulan al clínico a buscar la lesión silente de órgano diana, que estrena nueva nomenclatura: HMOD (HTA mediated organ damage). «Por razones de coste-efectividad, siempre hay que hacer un electrocardiograma y medir la excreción urinaria de albúmina para descartar hipertrofia del ventrículo izquierdo y lesión del endotelio. También, siempre que sea posible, se invita a avanzar en ese estudio, por ejemplo, con un ecocardiograma». De esta forma, se redefine el riesgo en un grupo importante de sujetos, según Coca.
Los expertos en la materia consideran que el nuevo documento, que ha sido elaborado junto con la Sociedad Europea de Cardiología y se publicará en las revistas de las dos sociedades el 25 de agosto, se enmarca en la tendencia generalizada en medicina de individualizar el manejo del paciente.
Esto se plasma, por ejemplo, en los objetivos de presión arterial de los mayores, a los que tradicionalmente se trataba de forma menos agresiva, considerándose aceptable una cifra de hasta 150 mm Hg de presión sistólica en ciertos casos. Según Gijón, «ahora ya no se propone un abordaje tan conservador para el anciano y se hace hincapié en la edad biológica, no la cronológica». Por lo tanto, más que los años, se tienen en cuenta la fragilidad, la independencia y la tolerancia del tratamiento.
No obstante, Vicente Arrarte, presidente electo de la Sección de Riesgo Vascular y Rehabilitación Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), puntualiza que las guías americanas son más agresivas en los objetivos de presión arterial de ciertos colectivos. «Aquí somos más prudentes, pensando en el paciente anciano, en los diabéticos y en la comorbilidad de bajar demasiado la tensión, sobre todo en los pacientes con enfermedad renal», recalca.
La terapia farmacológica , junto con las recomendaciones en el estilo de vida, es un pilar fundamental frente a la hipertensión. En palabras de Gijón, las directrices renovadas «simplifican mucho las pautas de tratamiento para mejorar la adherencia». De entrada, aconsejan comenzar la terapia con dos fármacos, salvo contadas excepciones. Ahora bien, para potenciar el cumplimiento proponen que sean administrados en un solo comprimido. El siguiente escalón, la terapia triple, se lograría con dos pastillas y, finalmente, para la hipertensión más complicada bastaría con dos.
En cuanto a los objetivos terapéuticos y la decisión de iniciar la terapia farmacológica, se fijan con dos premisas: las pautas de estilo de vida deben estar siempre presentes y la tolerancia debe guiar la administración de medicamentos. Con estas bases, en individuos con presión normal alta (sistólica entre 130 y 139 mm Hg) se aconseja iniciar tratamiento farmacológico de forma inmediata solo cuando se trata de pacientes de muy alto riesgo, es decir, con enfermedad cardiovascular establecida.
Ante la existencia de HTA de grado uno (sistólica entre 140 y159 mm Hg), el tratamiento inmediato se recomienda en pacientes con riesgo alto o muy alto con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal o HMOD. En este grupo se propone comenzar con medidas dietéticas y actividad física durante 3-6 meses y, si en ese plazo no es posible controlar la HTA, iniciar el empleo de medicamentos.
Finalmente, en HTA de grados 2 y 3 se requiere tratamiento farmacológico inmediato de todos los pacientes, con el objetivo de alcanzar el control de la enfermedad en el plazo de tres meses. Si en ese periodo no se obtienen los resultados esperados, se debe cambiar la terapia y puede optarse por añadir espironolactona.l es la primera opción para el tratamiento de la presión arterial?

Siguiendo la nueva definición en la guía de hipertensión 2017 del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón, 103-3 millones de adultos en los EE.UU. ahora tienen hipertensión.
1
La mayoría de estas personas son candidatas para la terapia antihipertensiva farmacológica. Los proveedores de atención médica que se enfrentan a la cuestión de qué medicamento recetar primero para los pacientes recién diagnosticados reciben poca ayuda de las pautas actuales de hipertensión. Estas directrices recomiendan múltiples clases de fármacos de primera línea, incluyendo diuréticos similares a tiazida o tiazida (THZ), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEis), bloqueadores de receptores de angiotensina (ARBs), bloqueadores de los canales de calcio (CCB),
y, en algunos casos, bloqueadores de los s.
Cuál de estos medicamentos debe iniciarse preferentemente en pacientes hipertensos recién diagnosticados sigue indeciso.
La hipèrtension arterial y la hipotensión arterial, son solo factores de un todo.
El conjunto domina y la explicación de datos aislados, nunca va a solucionar el problema.. Estamos solucionando multiples ecuaciones con multiples incognitas y ni sabemos las incognitas ni como se colocan. Y esto no es desespero en buscar. Es la duda razonable.
Necesitamos muchos datos, mucha gente observando y tomar determinaciones siempre con dudas.
Pero escribir ni nos hacerca a Dios, ni nos hace sabios y menos genios. Lo único que necesitamos y por ello escribimos es comunidcarnos con lo demás. Su utilidad ya vendrá luego, si viene.
Todo lo que sea escribir fuera de las ciencias, tiene un margen de error insoportable. Y que me perdonen los escritores, que eso, son solo escritores, aunque algunos escritos hayan cambiado el mundo.
Pero lo que de verdad cambia al mundo es pensar, la forma en que manifestamos nuestras ideas es personal y tecnológica, pero capaces de cambiar el mundo y expresarlas, lo mas fácil, barato y ordenado posible.
Empiezo a tirar a la papelera parte de mi biblioteca que me costo un dinero y que cuando la comparo con los beneficios que proporcionan un buscador de Internet, no soportan el enfrentamiento y la única solución por ahora es desalojar mi biblioteca. Ni caben los libros, ni se donde están los artículos y menos los relacionados con el tema que busco.

NANOPARTÍCULAS DEL AIRE Y TUMOR CEREBRAL

Filed under: DEGENERATIVAS,INFECCION Y DEPRESION — Enrique Rubio @ 21:02

NANOPARTÍCULAS DEL AIRE Y TUMOR CEREBRAL

Las nanopartículas son partículas microscópicas con una dimensión menor a la de 100 nanómetros (el equivalente a un millar de átomos
Las nanopartículas se usan mucho y en múltiples estudios, médicos, cosméticos o veterinarios. Y los investigadores han aprovechado las posibilidades que brindan las nanopartículas y la nanotecnología para avanzar en sus investigaciones cuyos resultados pueden ser muy beneficiosos para la economía y la sociedad.
La ciencia que estudia y trabaja con las nanopartículas es la nanotecnología. Gracias a esta nueva tecnología, los investigadores pueden trabajar con y manipular estructuras moleculares y sus átomos, consiguiendo evolucionar en muchos aspectos que permitirán una mejora en la vida de muchas personas.
Pero como toda ciencia y toda tecnología tienen distintas variedades y tipos para poder ser utilizadas en distintos estudios.
Pero al mismo tiempo o tienen sus complicaciones
Dentro de todo el campo de las nanopartículas hay cuatro tipos generales que se clasifican por los materiales que la componen.
Nanopartículas de base de carbón
Este tipo de nanopartícula tiene forma esférica, elipsoidal o tubular. Las principales propiedades que puedes encontrar en está partícula son:
Peso reducido.
Mayor dureza.
Tienen gran elasticidad.
Conducen la electricidad.
Nanopartículas de base metálica
Este grupo lo forman tres tipos:
Quantum dots, puntos cuánticos o transistores de un solo electrón.
Nanopartículas de oro o plata.
De metales reactivos (como por ejemplo el dióxido de titanio)
Dendrímeros
Este tipo de nanopartícula son polímeros nanométricos que se construyen a modo de árbol. Las ramas crecen a partir de otras ramas y así de forma sucesiva.
La terminación de cada una de las cadenas de ramas puede ser diseñada para realizar una función determinada.
Composites
Se combinan con otras o con materiales más grandes.
Pero todo tiene sus inconvenientes y frecuentemente las Nanopartículas se comportan como terriblemente patológicas. Una nueva investigación ha relacionado las nanopartículas de contaminación del aire con el cáncer cerebral por primera vez. Las partículas ultrafinas (UFP) se producen al quemar combustible, particularmente en vehículos diesel, y las exposiciones más altas aumentan significativamente las posibilidades de las personas de contraer el cáncer mortalPosted
Los investigadores de la Universidad McGill calculan que una aumento de la exposición conducen a una ratio de un caso cada 100.000 personas expuestas.
Trabajos anteriores han demostrado que las nanopartículas pueden ingresar al cerebro y que pueden transportar sustancias químicas cancerígenas. Los cánceres cerebrales son poco frecuentes, y los científicos han calculado que un aumento en la exposición a la contaminación equivalente a moverse de una calle tranquila a una concurrida conduce a una ratio de un cáncer cerebral por cada 100.000 personas expuestas.
”Los riesgos ambientales como la contaminación del aire no son de gran magnitud; pero su importancia se debe a que todos en la población estamos expuestos”,.
“Entonces, cuando multiplica estos pequeños riesgos por muchas personas, de repente puede haber muchos casos. En una ciudad grande, podría ser un número significativo, particularmente dado el hecho de que estos tumores a menudo son fatales hombre calderón, tras.

El estudio analizó los registros médicos y la exposición a la contaminación de 1,9 millones de canadienses adultos entre 1991 y 2016. Los grandes trabajos proporcionan evidencia sólida, aunque no un vínculo causal. Weichenthal dijo que la correlación observada entre el cáncer cerebral y las nanopartículas fue “sorprendentemente consistente”, pero como este es el primer estudio, es importante que otros investigadores la repitan.
El descubrimiento de abundantes nanopartículas tóxicas de la contaminación del aire en los cerebros humanos se realizó en 2016. Una revisión global exhaustiva a principios de 2019 concluyó que la contaminación del aire puede estar dañando todos los órganos y prácticamente todas las células del cuerpo humano.
El aire tóxico se ha relacionado con otros efectos en el cerebro, incluidas grandes reducciones en la inteligencia, la demencia y los problemas de salud mental tanto en adultos como en niños. La Organización Mundial de la Salud dice que la contaminación del aire es una “emergencia silenciosa ”, añade el investigador en declaraciones que se seguro que la han conectado seguro porque un hombre griego que suponían que tiene algo de corazón humano de cerebro qu
The Guardian
Journal of Epidemiology Scott Weichenthal, Universidad McGill,

14 noviembre 2019

LA AMILINA EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Filed under: DEGENERATIVAS — Enrique Rubio @ 14:29

Investigadores del Cima, de la Clínica Universidad de Navarra y del Complejo Hospitalario de Navarra confirman que la amilina podría tener un papel relevante para los pacientes con enfermedad de Parkinson o Alzheimer.

Los investigadores Juan Antonio Sánchez, Irene Amat, Carlos de Andrea, María Rosario Luquin, Rafael Valentí, María Teresa Tuñón, Mario Riverol, Iván Martínez, Irene Marcilla y Laura Alonso.
.
Varios estudios señalan que la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina u otros estadios prediabéticos podrían contribuir a la aparición de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson o la de Alzheimer. Sin embargo, no se conocían los elementos implicados en la asociación de estas enfermedades.
Investigadores del Cima, de la Clínica Universidad de Navarra y del Complejo Hospitalario de Navarra, pertenecientes al Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), han descubierto un posible mecanismo que relaciona estas enfermedades.
Es la conclusión de dos estudios donde se han analizado el tejido cerebral y pancreático de personas diagnosticadas con enfermedad de Alzheimer, con enfermedad de Parkinson, y con diabetes tipo 2 PERO SIN NINGUNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA. Los resultados se han publicado en las revistas científicas Acta Neuropathologica y Annals of Neurology.

¿Cómo si sufre Alzheimer y Parkinson y DiabeteS tipo dos, no tiene enfermedad degenerativa?

“Nuestro estudio comenzó analizando las alteraciones patológicas presentes en el páncreas de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Vimos que la principal proteína que se acumula en el cerebro de estas personas (alfa-sinucleína) está presente también en el páncreas. En paralelo, confirmamos que los pacientes diabéticos que no tenían esta proteína en el cerebro sí que la expresaban en el páncreas. Es decir, el páncreas de ambos pacientes es muy parecido en cuanto al contenido y distribución de determinadas proteínas, pero no ocurre lo mismo con su cerebro”, explica Iván Martínez-Valbuena, primer autor del este trabajo e investigador del Programa de Neurociencias del Cima.
Con los datos obtenidos, los investigadores se plantearon confirmar estos resultados en el páncreas de pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas. “En colaboración con el Complejo Hospitalario de Navarra analizamos muestras de enfermos con alzhéimer y encontramos que las proteínas que se acumulan de forma preferente en su cerebro (beta-amiloide y tau) también lo hacían en el tejido pancreático”, confirman Irene Amat y María Teresa Tuñón, especialistas del Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario de Navarra.
Por otra parte, en las muestras de tejido pancreático pertenecientes a sujetos diabéticos, pero que no tenían ninguna enfermedad neurodegenerativa (párkinson o alzhéimer), también aparecían depósitos de estas proteínas. Según apunta María Rosario Luquin, neuróloga e investigadora del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra, “nuestros resultados indican que la amilina (una proteína que se deposita en el páncreas de las personas diabéticas) tiene un papel clave en la aparición de estos depósitos anormales. En concreto, podría interactuar con estas proteínas y desencadenar una cascada de eventos que originarían el depósito anormal de estas proteínas tanto en el cerebro como en el páncreas, lo que puede dar lugar al desarrollo de estas enfermedades”.
Diana terapéutica y de diagnóstico precoz
El trabajo concluye que la amilina podría ser una diana atractiva tanto para el tratamiento como para el diagnóstico precoz de pacientes con enfermedad de Parkinson o Alzheimer de manera sencilla. “Por ello, es importante poder detectar esta amilina en muestras biológicas, así como seguir estudiando el papel que tiene esta proteína en la aparición de la enfermedad de Parkinson o de Alzheimer, lo que facilitará el desarrollo de nuevos tratamientos para combatir estas dos enfermedades”.
Además, los resultados obtenidos confirman que la diabetes puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa. “Sin embargo, es importante señalar que este es un factor de riesgo modificable, ya que, como sabemos, un estilo de vida saludable disminuye el riesgo de padecer diabetes tipo 2 y ayuda a controlarla mejor”, concluyen Rafael Valentí y María Rosario Luquin, investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra.

La amilina, polipéptido amiloide de los islotes o IAPP ) es una hormona peptídica de 37 residuos secretada por las células beta pancreáticas al mismo tiempo que la insulina (alrededor de la razón 1:100 amilina a insulina).1

El polipéptido amiloide insulinoma (IAPP, o amilina) es comúnmente encontrado en los islotes pancreáticos de pacientes sufriendo de diabetes mellitus tipo 2, o albergando un insulinoma. Mientras que la asociación de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde ya algún tiempo,2 ha sido más difícil establecer una función causante directa para la amilina. Resultados recientes sugieren que la amilina, como el relacionado beta-amiloide (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer, puede inducir muerte celular apoptótica en células beta que producen insulina, un efecto que podría ser relevante en el desarrollo de la diabetes tipo 2.3 Finalmente, un estudio reciente informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina.4
Función]
La amilina funciona como parte del páncreas endocrino y contribuye al control glucémico. El péptido es secretado de los islotes pancreáticos hacia el torrente sanguíneo y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina. La función metabólica de la amilina es caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes (especialmente la glucosa) en el plasma sanguíneo.5 Por lo tanto funciona como un compañero sinérgico a la insulina, y es cosecretado por las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto en general de la amilina de reducir la velocidad de aparición (Ra) de una comida es mediada a través de una reducción coordinada de la ingesta de alimentos, disminución del vaciamiento gástrico, inhibición de la secreción digestiva (ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis). La aparición de glucosa nueva es frenada vía la inhibición de la secreción de la hormona gluconeogénica glucagon. Estas acciones, que son mayoritariamente mediadas vía una parte del tronco cerebral sensible a la glucosa, el área postrema, podrían ser anuladas durante la hipoglucemia. Ellos reducen colectivamente la demanda total de insulina.6 La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados calcitonina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.5
El bloqueo de genes de la amilina en roedores son conocidos por no lograr alcanzar la anorexia normal luego del consumo de comida. Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos, se cree que es responsable de los efectos anorexígenos.
Estructura
Secuencia de aminoácidos de la amilina con los puentes disulfuro y sitios de clivaje de la enzima degradante de insulina indicadas con flechas.
La forma humana de la IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de la cisteína 2 y 7. Ambos el C-terminal y el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina.7 La IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro. Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta e insulinomas.7 Las estructuras amiloides fibrilares también parecen tener un efecto citotóxico en cultivos celulares. Estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no son necesariamente la forma más tóxica de amiloide proteico/peptídico en general. Un péptido que no forma fibrillas (1-19 residuos de una amilina humana) es tan tóxico como el péptido de longitud completa pero el segmento respectivo de una amilina de rata no lo es.8910 También fue demostrado por espectroscopia de resonancia magnética nuclear que los fragmentos 20-29 de la amilina humana fragmentan membranas.11 Las ratas y ratones tienen seis sustituciones (tres que son sustituciones prolinas en las posiciones 25, 28, y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides. La IAPP de ratas no es tóxica para las células beta, incluso sobreexpresadas.
Farmacología[editar]
Un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones prolinas en las posiciones 25, 26, y 29, o pramlintida (nombre de marca Symlin), fue recientemente aprobada para el uso de pacientes adultos con ambos diabetes mellitus tipo 1 and diabetes mellitus tipo 2. La insulina y pramlintida, inyectadas separadamente pero ambas antes de una comida, trabajan juntas para controlar la excursión de glucosa después de comer.14
La amilina es en parte degradada por la enzima degradante de insulina.15
Parece que hay por lo menos tres complejos de receptores que se unen a la amilina con alta afinidad. Los tres complejos contienen un receptor de calcitonina en su núcleo, más una de tres proteínas modificantes de la actividad receptora, RAMP1, RAMP2, o RAMP3.16.
Mi deducción.
En las enfermedades neurodegenerativas, tales como el Parkinson y Alzheimer, se precipitan una serie de proteínas entre ellas, la alfa sinucleína, y la amilina . Y afectan estructuras nerviosas y de otros parénquimas como puede ser el páncreas. Y lesióna estas regiones .
Lo que creo es que su falta un desencadenante, posiblemente un germen sobre el que se precipitan proteínas, con actividad de macrófagos..
Es muy posible que en las enfermedades neurodegenerativas se repita este patrón “ germen, macrófagos en forma de placas que inutiliza varios parénquimas al mismo tiempo o de forma sucesiva y lesiona severamente la estructuras nerviosas y no nerviosas sobre las que asienta.

Referencias
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8 noviembre 2019

NUEVOS LOCI DE RIESGO, EN EL PARKINSON

Filed under: DEGENERATIVAS — Enrique Rubio @ 20:23

NUEVOS LOCI DE RIESGO, EN EL PARKINSON
Encontrar tantas alteraciones genéticas de esta enfermedad, dificulta enormemente el tratamiento de la enfermedad y sobre todo su prevención.
Este exhaustivo estudio identifica nuevos loci de riesgo, percepciones causales y riesgo hereditario para la enfermedad de Parkinson:
Es evidente que el reconocimiento genético, para valorar la predisposición de un individuo a esta enfermedad, se acerca a lo enorme,
Los autores del mismo hacen un enorme esfuerzo En el
Metaanálisis completo en la enfermedad de Parkinson y ha aumentado el conocimiento biológico sobre la enfermedad durante la última década. Nuestro objetivo era utilizar el mayor conjunto de datos de GWAS para identificar nuevos loci de riesgo y obtener más información sobre las causas de la enfermedad de Parkinson.
Los autores hicieron un metaanálisis de 17 conjuntos de datos de la enfermedad de Parkinson GWAS disponibles de muestras de ascendencia europeas para designar nuevos loci para el riesgo de enfermedad. Estos conjuntos de datos incorporaron todos los datos disponibles. Luego usamos estos datos para estimar el riesgo hereditario y desarrollar modelos predictivos de esta heredabilidad. También utilizamos grandes recursos de expresión génica y metilación para examinar posibles consecuencias funcionales, así como enriquecimientos de tejidos, tipos de células y vías biológicas para los factores de riesgo identificados. Además, examinamos el riesgo genético compartido entre la enfermedad de Parkinson y otros fenotipos de interés a través de correlaciones genéticas seguidas de aleatorización mendeliana.
Entre el 1 de octubre de 2017 y el 9 de agosto de 2018, analizamos 7,8 millones de polimorfismos de un solo nucleótido en 37688 casos, 18618 casos representativos del Biobanco del Reino Unido (es decir, personas que no tienen la enfermedad de Parkinson pero tienen un familiar de primer grado que hace), y 1 · 4 millones de controles. Identificamos 90 señales de riesgo significativas independientes de todo el genoma en 78 regiones genómicas, incluidas 38 nuevas señales de riesgo independientes en 37 loci. Estas 90 variantes explicaron entre el 16 y el 36% del riesgo hereditario de la enfermedad de Parkinson según la prevalencia. La integración de los datos de metilación y expresión dentro de un marco de aleatorización mendeliana identificó genes supuestamente asociados con 70 señales de riesgo subyacentes a los loci de GWAS para estudios funcionales de seguimiento. Los análisis de enriquecimiento de la expresión específicos del tejido sugirieron que los loci de la enfermedad de Parkinson estaban muy enriquecidos con el cerebro, con tipos de células neuronales específicas implicados a partir de datos de células individuales. Encontramos correlaciones genéticas significativas con los volúmenes cerebrales (falso descubrimiento ajustado por tasa p = 0 · 0035 para volumen intracraneal, p = 0 · 024 para volumen de putamen), tabaquismo (p = 0 · 024) y nivel educativo (p = 0 · 038). La aleatorización mendeliana entre el rendimiento cognitivo y el riesgo de enfermedad de Parkinson mostró una asociación sólida (p = 8 · 00 × 10 Encontramos correlaciones genéticas significativas con los volúmenes cerebrales (falso descubrimiento ajustado por tasa p = 0 · 0035 para volumen intracraneal, p = 0 · 024 para volumen de putamen), tabaquismo (p = 0 · 024) y nivel educativo (p = 0 · 038). La aleatorización mendeliana entre el rendimiento cognitivo y el riesgo de enfermedad de Parkinson mostró una asociación sólida (p = 8 · 00 × 10 Encontramos correlaciones genéticas significativas con los volúmenes cerebrales (falso descubrimiento ajustado por tasa p = 0 · 0035 para volumen intracraneal, p = 0 · 024 para volumen de putamen), tabaquismo (p = 0 · 024) y nivel educativo (p = 0 · 038). La aleatorización mendeliana entre el rendimiento cognitivo y el riesgo de enfermedad de Parkinson mostró una asociación sólida (p = 8 · 00 × 10 −7 ).
Estos datos proporcionan la encuesta más completa del riesgo genético dentro de la enfermedad de Parkinson hasta la fecha, según nuestro conocimiento, al revelar muchos loci de riesgo adicionales de la enfermedad de Parkinson, proporcionar un contexto biológico para estos factores de riesgo y mostrar que un componente genético considerable de esto la enfermedad permanece sin identificar. Estas asociaciones derivadas de conjuntos de datos de ascendencia europea deberán ser seguidas con datos más diversos.
Autores
Cornelis Blauwendraat, PhD *
Costanza L Vallerga, MS *
Karl Heilbron, PhD *
Sara Bandres-Ciga, PhD *
Diana Chang, PhD *
et al.
Publicado: diciembre de 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30320-5

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