Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

19 mayo 2018

TRANSPORTE ESENCIAL EN NUESTRA CÉLULAS

Filed under: ANATOMIA,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 20:20

UN SISTEMA DE TRANSPORTE ESENCIAL EN NUESTRA CÉLULAS
Cada célula es una fábrica que produce y exporta moléculas. Estas moléculas se transportan en pequeños paquetes llamados vesículas. Se han han descubierto los principios moleculares que permiten que el transporte en la célula se lleve al lugar y momento adecuado.

“Dentro de la célula los receptores “viajan” en rutas, que están juntas pero no mezcladas, hasta la membrana plasmática para localizar y activar una amplia variedad de complejos proteicos. Se produce una compartimentalización de vesículas cargadas de moléculas tanto para aquellas que permanecen dentro de la célula como para las que son exportadas al exterior,” explica Fernández Salguero. Las vesículas se asocian y fusionan con diferentes membranas celulares, y son ellas las que trasladan la carga entre compartimentos intracelulares o hacia el medio exterior si se unen a la membrana celular externa. Esto es de gran importancia, ya que desencadena la activación de las neuronas en el caso de que las sustancias liberadas sean neurotransmisores, o controla el metabolismo, en el caso de las hormonas. “A través de las rutas de secreción, la célula envía proteínas al medio intracelular o las capta de zonas extracelulares. Un caso muy característico es la liberación de neurotransmisores a la hendidura sináptica durante la transmisión del impulso nervioso. Los neurotransmisores se secretan y acumulan en regiones concretas de las neuronas pre sinápticas, cuando llega el impulso nervioso hay una acumulación de vesículas de neurotransmisores en regiones cercanas a la membrana que siguen una ruta de secreción concreta, y actúan para señalizar”, continua el investigador.

Este transporte celular también está implicado en la señalización por insulina y en la captación de glucosa por la célula para obtener energía. “Hay una ruta de secreción concreta por la que los receptores que introducen la glucosa en la célula viajan en vesículas cuya trayectoria las dirige a la membrana plasmática para captar la glucosa. En la diabetes, sobre todo de tipo II, esa ruta de secreción está alterada, de forma que las vesículas no transportan correctamente las moléculas de receptor hasta la membrana, constituyendo una de las causas de este tipo de diabetes”, comenta Fernández Salguero.

Sin embargo, los estudios del transporte celular no son sólo de aplicación en enfermedades metabólicas o neurodegenerativas, también son de interés en la investigación del cáncer. Oncogenes que pertenecen a la misma familia se mueven dentro de la célula por rutas vesiculares distintas. Según el investigador de la UEx, se cree que cuando este tráfico sucede de manera irregular puede contribuir a diferentes tipos de tumores, donde una forma concreta de oncogén sigue una ruta de movilización anómala dentro de la célula. Conocer esas rutas de movimiento vesicular de proteínas puede explicar por qué ciertos tipos de cánceres se ven afectados en mayor o menor medida por un oncogén y no por otros de la misma familia.

El tráfico vesicular interno es también importante para la captación de moléculas fuera de la célula. En inmunología, interviene en la entrada viral y en la liberación de moléculas y su distribución para que reconozcan los antígenos y los linfocitos.

Tres científicos, galardonados con los Premios Nobel 2013 , han aclarado cómo la célula organiza su sistema de transporte” interno y han detallado “los principios moleculares” que explican por qué este sistema es capaz de entregar las moléculas precisas “en el lugar adecuado, en el momento adecuado”.
El Comité Nobel del Karolinska les otorgó este galardón por “sus descubrimientos de la maquinaria que regula el tráfico vesicular, un sistema de transporte esencial en nuestra células”.
Se trata de los estadounidenses James E. Rothman y Randy W. Schekman y el alemán Thomas C. Südhof fueron premiados con el Nobel de Medicina por sus estudios sobre el transporte de moléculas dentro de las células, que puede tener utilidad para tratamientos contra la diabetes, el tétanos y otras enfermedades.

Cada tipo de vesícula debe enviar su carga especializada al destino correcto entre el intrincado laberinto de compartimentos que pueblan el citoplasma de las células de los animales complejos.
Ya antes Randy W. Schekman, de la Universidad de California, obtuvo su doctorado trabajando en Stanford en el departamento de Alfred Kornberg, también ganador del premio Nobel en 1959 por su identificación de la encima clave en la síntesis del ADN. Este científico no perdió el tiempo, en la Universidad de California, identificó 50 genes involucrados en el movimiento vesicular y determinó el orden y papel que cada uno de los productos proteínicos de los genes desempeña en el transporte de las moléculas en la célula.
Posteriormente los descubrimientos de Schekman fueron confirmados en organismos complejos, como los humanos. En la actualidad estudia si la acumulación de la proteína amiloide en los enfermos de Alzheimer se debe a un problema en la secreción de la célula.
Por su parte, Thomas C. Südhof, nacido en 1955 en Gotinga (norte de Alemania) y actualmente profesor de la Universidad de Stanford, se graduó en Medicina por la Universidad de Gotinga en 1982. En 1983 se trasladó a Dallas para trabajar como posdoctorado en el Centro Médico de la Universidad de Texas y tres años después puso en marcha su propio laboratorio en la Universidad Técnica del Suroeste, dependiente de esa misma universidad.
Allí comenzó una investigación de la neurona presináptica, de la que hasta entonces sólo se sabía que los iones de calcio estimulaban la liberación de neurotransmisores desde la vesícula hasta la sinapsis. Esta operación requiere de una fusión de las vesículas con la membrana plasmática, pero hasta los trabajos de Südhof no se sabía cómo se producía ésta.
El científico alemán mostró que el calcio conecta las proteínas de las membranas, estimulando el desencadenamiento de neurotransmisores.
En trabajos más recientes Südhof investigó cómo las alteraciones en las proteínas perjudican la química del cerebro, pudiendo causar la esquizofrenia o el autismo.

Recientemente en la contra de la vanguardia, Randy Schekman respondio a una serie de reguntas del periodista. Estornudo a su salida del avión y le pregunta LLuis Aiguet, ¿Se encuentra usted bien ?
Sí, gracias, no es nada: un poco de fiebre de algún virus que he pillado en el avión. Los aviones son gigantescas incubadoras de virus, y cada año pillo uno nuevo.
¿Eso fortalece su sistema inmunitario? Preferiría no fortalecerlo y estar sano.
¿Por qué existen los virus? ¿Sirven para algo aparte de para matarnos?
Su sentido evolutivo ha sido y es transferir genes de un organismo a otro infectando sus bacterias. Las piezas de ADN se transmiten así de una bacteria a otra.
¿Y así generan diversidad biológica?
Sí, pero ese mecanismo también tiene efectos indeseables para nosotros. Gracias a él, muchas bacterias se intercambian genes resistentes a los antibióticos y hacen que nuestros medicamentos pierdan efectividad y dejen de curar.
Las bacterias también aprenden.
Y más rápido que nosotros. Nos precedieron y nos sobrevivirán, ¿Sabía usted que convivir con un perro cambia tu microbioma? Al cabo de un tiempo de convivencia, hay bacterias de perro viviendo en el humano y bacterias de humano viviendo en el perro. Eso demuestra que ha habido coevolución entre perros y humanos y que nuestros organismos siguen evolucionando juntos.
Pero nosotros vivimos más: ¿podremos decidir algún día cuánto queremos vivir?
Yo creo que nuestro cuerpo tiene un límite en su existencia impuesto por muchos genes que han evolucionado para tener caducidad.
Izpisúa me dijo aquí que una célula madre en buenas condiciones vivía sin límite.
No sé cuánto puede vivir una célula madre, pero sí sé que es una célula en embrión: en cuanto se transforma en una célula ya diferenciada, su reloj biológico empieza su tictac. Pero: ¿Está usted seguro de que quiere vivir para siempre?
No me importaría poder decidir cuándo dejo de vivir. ¿A usted no le parece bien?
¡Claro! Pero sólo el recambio generacional permite la evolución. Si no nos morimos, los jóvenes, nuestros hijos y nietos, no pueden madurar y tener su propia identidad y establecerse.
Esto ya me parece mas complicado entenderlo, se olvida el premio novel de la trasversalidad, hay más cosas en la evolución de las que vemos.
¿Nuestra genética actual tiene un límite?
Nuestra genética da para que vivamos alrededor de 120 años, pero no creo que el reto ahora para la biomedicina sea alargar esa edad. Esto me parece lo más interesante de la entrevista. Es de win déjala y en el icono en el buen y con tan buena hoy en España en la gran oreja de calado por hora y
Los científicos deberíamos concentrarnos en mejorar la calidad de los últimos años de vida tanto como en alargarlos. Y esto es una cosa importanteen la entrevista.prolongar los años de bienestar mas que en los de vivir mas.
Debemos enfocarnos en lograr que sean tan buenos como ahora los 40 o 50 y dar así un final rápido e indoloro a nuestras vidas: ¿por qué nuestros últimos años tienen que ser un horror? Hoy suelen ser penosos y un desgaste emocional y de recursos para la familia.
Por eso no creo en la política ni en las religiones que a menudo acaban siendo luchas egoístas de poder: sólo la ciencia nos une y mejora nuestras vidas.
Easta parte es la mas emotiva de la entrevista donde se ve al nobel dolido por la perdida de su enposa en manos de una larga enfermedad neurodegenerativa. Parkinson y demencia.
“He visto a mi mujer morirse de parkinson durante 20 años con demencia al final”.
Seguimos sin entender los procesos de nuestra neurodegeneración. Sabemos que hay genes que predisponen al Alzheimer, pero ni siquiera estamos seguros de que sea la placa de amiloides, como hoy se cree, la que lo causa.
¿Podría ser un virus?
Podría ser. También descubrimos que un virus causaba algunos cánceres. Sabemos que uno de los genes que predisponen a la neurodegeneración es parte de una lipoproteína, pero aún no conocemos su conexión con la enfermedad. Y seguimos gastando millones en producir anticuerpos contra la acumulación de amiloides, pero sin ningún resultado concreto.
¿Por qué seguimos sin progresar?
Uno de los problemas para estudiar las neurodegenerativas es que no tenemos un modelo animal para reproducirlas. Uno de los últimos avances ha sido crear pequeños organoides, acumulaciones de células humanas, simulaciones de pequeños cerebros para investigarlas.
Serguéi Brin, uno de los dos fundadores de Google, ha donado más de mil millones de dólares a mi grupo para nuestra investigación. Por buenos motivos: su madre murió de una peculiar forma de Parkinson que él ha heredado.
Hemos identificado ya 80 marcadores genéticos del parkinson, y el objetivo ahora es crear esos organoides con células plenipotenciarias (IPS) de cada uno de los pacientes con uno de esos marcadores. Así los cultivaremos en el laboratorio e iremos probando tratamientos para detener la progresión de la enfermedad.
Dice al final algo que me aliente, es positivo en ver que el cáncer , “dice se ha curado”, yo solo le permito “que estamos curando”
No estamos más lejos de curar las enfermedades neurodegenerativas de lo que estábamos no hace tanto de curar el cáncer. Y hoy gran parte de cánceres se curan. Soy optimista, pero con sólidas razones científicas.
Randy Schekman declara un boicot a las grandes revistas científicas, se ha negado a publicar más en revistas como ‘Nature’, ‘Cell’ o ‘Science’ por las políticas de esas publicaciones. El premio Nobel de Medicina opina que sólo usan criterios editoriales al seleccionar los artículos y que promueven investigaciones “de moda”.
Me parece muy bien, es mejor ponerse una vez colorado que cientos amarillos. Ya esta bien de dinero

18 mayo 2018

ANATOMIA DE LA CORTEZA CEREBRAL

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 14:01


ANATOMIA DE LA CORTEZA CEREBRAL
La complejidad del sistema nervioso central es tal, que los errores que cometemos en su estudio, dimanan de que siempre imaginamos y no vemos ni su forma y menos su función.
Y una maraña orquestada y con funcionalidad es demasiado aspero para una mente del humano o por lo menos de la mente que esta utilizando en nuestro tiempo. Y esa complicación aumenta cuando se le añaden agresiones externas a las que el cerebro se ve obligad a combatir.
Intentemos fúndandome en lo publicado hacer una simple descripción.
La corteza o córtex cerebral es el tejido nervioso que cubre la superficie de los hemisferios cerebrales, alcanzando su máximo desarrollo en los primates. Es aquí donde ocurre la percepción, la imaginación, el pensamiento, el juicio y la decisión. Es ante todo una delgada capa de la materia gris –normalmente de 6 capas de espesor–, de hecho, por encima de una amplia colección de vías de materia blanca. La delgada capa está fuertemente circunvolucionada, por lo que si se extendiese, ocuparía unos 2500 cm². Esta capa incluye unos 10.000 millones de neuronas, con cerca de 50 trillones de sinapsis. Tales redes neuronales en la corteza macroscópicamente (a simple vista) se observan como materia gris. Tanto desde el punto de vista estructural como filogenético, se distinguen tres tipos básicos de corteza:

Localización de la corteza cerebral.
1. Isocorteza (o neocorteza), que es el último en aparecer en la evolución del cerebro, es el encargado de los procesos de raciocinio, es, por así decirlo la parte del cerebro consciente.
2. Paleocorteza, se origina en la corteza olfativa.
3. Arquicorteza, constituido por la formación del hipocampo, esta es la parte “animal” o instintiva, la parte del cerebro que se encarga de la supervivencia, las reacciones automáticas y los procesos fisiológicos.
Soma o cuerpo celular

El citón o soma o cuerpo celular, corresponde a la parte más voluminosa de la neurona. Aquí se puede observar una estructura esférica llamada núcleo. Éste contiene la información que dirige la actividad de la neurona. Además, el soma se encuentra el citoplasma. En él se ubican otras estructuras que son importantes para el funcionamiento de la neurona su función es sacar el impulso desde el soma neuronal y conducirlo hasta otro lugar del sistema.
El cuerpo celular o pericarión suele ser grande en comparación con otras células y varía de 4 a 135 mm de diámetro, su forma es variable en extremo, y depende del número y orientación de sus prolongaciones.
Citosol: Si se quitan todas las estructuras membranosas del citoplasma, queda el citosol, este es un gel acuoso que contiene moléculas de todo tamaño, aquí se realiza la glucólisis y la síntesis de proteínas. En el citosol están los ribosomas y además esta cruzado de filamentos que forman el citoesqueleto.
La superficie celular o membrana, que limita la neurona, reviste una especial importancia por su papel en la inclinación y la transmisión de los impulsos nerviosos. El plasmalema o membrana plasmática es una doble capa de moléculas de fosfolípidos que tiene cadenas de hidrocarburos hidrofóbicos orientados directamente hacia el aspecto medial de la membrana. Dentro de esta estructura se encuentran moléculas de proteínas, de las cuales algunas pasan a través de todo el espesor de este estrato y proporcionan canales hidrofílicos a través de los cuales los iones inorgánicos entran o salen de la célula. Los iones comunes (sodio, potasio, calcio y cloro) poseen un canal molecular específico. Los canales tienen una entrada que regula la carga eléctrica o voltaje, lo cual significa que se abre y cierra en respuesta a cambios de potencial eléctrico a través de la membrana.
Núcleo: Es el organelo más destacado en la célula eucarionte, tiene doble membrana con complejos de poro que permiten el tránsito de sustancias hacia y desde el interior.
Posee una sustancia fluida, el nucleoplasma donde se encuentran uno o más nucléolos, es el lugar donde se arman las subunidades ribosómicas. Además contiene las moléculas de DNA que codifican y almacenan la información genética. por lo común se encuentra en el centro del cuerpo celular. Es grande, redondeado pálido y contiene finos gránulos de cromatina muy dispersos. Por lo general las neuronas poseen un único núcleo que está relacionado con la síntesis de ácido ribononucleico RNA. El gran tamaño probablemente se deba a la alta tasa de síntesis proteica, necesario para mantener el nivel de proteínas en el gran volumen citoplasmático presente en las largas neuritas y el cuerpo celular.
Ribosomas: son nucleoproteínas formadas por RNA y proteínas. Están formadas por una subunidad mayor y otra menor, su función es la síntesis de proteínas neuronale.
Sustancia de Nissl: consiste en gránulos que se distribuyen en todo el citoplasma del cuerpo celular excepto en la región del axón. Las micrografías muestran que la sustancia de Nissl está compuesta por retículo endoplasmático rugoso dispuestos en forma de cisternas anchas apiladas unas sobre otras. Dado que los ribosomas contienen RNA, la sustancia de Nissl es basófila y puede verse muy bien con tinción azul de touluidina u otras anilinas básicas y microscopio óptico. Es responsable de la síntesis de proteínas, las cuales fluyen a lo largo de las dendritas y el axón y reemplazan a las proteínas que se destruyen durante la actividad celular. La fatiga o lesión neuronal ocasiona que la sustancia de Nissl se movilice y concentre en la periferia del citoplasma. Esto se conoce con el nombre de cromatólisis.
Aparato de Golgi: Termina la glicosilación, empaca en vesículas las proteínas producidas en el RER y las secreta por exocitosis. Sintetizan moléculas de proteína necesarias para la transmisión de impulsos nerviosos de una neurona a otra. También aportan proteínas que son útiles para mantener y regenerar las fibras nerviosas. Es un organelo citoplasmático provisto de acúmulos de cisternas aplanadas, estrechamente, yuxtapuestas, las cuales se encuentran apiladas y rodeadas por muchas vesículas pequeñas, es un sistema continuo agranular o de superficie lisa. La superficie es el área donde se adhieren los carbohidratos de algunas proteínas, que posteriormente se convierten en glucoproteínas, estas se transportan en forma de vesículas en dirección distal o a lo largo de las prolongaciones citoplasmáticas para renovar las vesículas sinápticas en los bulbos terminales de las terminaciones axónicas y también contribuyen a la renovación de la membrana neuronal. Las proteínas producidas por la sustancia de Nissl son transferidas al aparato de Golgi donde se almacenan transitoriamente y se le pueden agregar hidratos de carbono. Las macromoléculas pueden ser empaquetadas para su transporte hasta las terminaciones nerviosas. También se le cree activo en la producción de lisosomas y en la síntesis de las membranas celulares.
Retículo Endoplasmático: Laberinto irregular de espacios interconectados, rodeados por una membrana plegada. Se distingue el retículo endoplasmático rugoso (RER) y el liso (REL). El RER tiene en su superficie ribosomas y sintetiza proteínas de secreción, para los lisosomas y para la membrana, además inicia la glicosilación de proteínas y lípidos. El REL sintetiza los lípidos celulares y participa en la detoxificación.
Mitocondrias: Son organelos citoplasmáticos dispersos en el pericarión, dendritas y axones; son esféricos en forma de bastoncillo, o filamentosas, tienen una longitud de 0.2 a 1.0 mm y un diámetro de 0.2 mm. Las mitocondrias de las neuronas muestran su característica de membrana doble periférica con crestas o pliegues internos. En estas se depositan las enzimas que tienen que ver con diversos aspectos del metabolismo celular, incluyendo la respiración y la fosforilación; son el sitio donde se produce energía en las reacciones de la fisiología celular.Dispersas en todo el cuerpo celular, las dendritas y el axón. Tienen forma de esfera o de bastón. En las micrografías electrónicas las paredes muestran doble membrana. La membrana interna exhibe pliegues o crestas que se proyectan hacia adentro de la mitocondria. Poseen muchas enzimas que toman parte en el ciclo de la respiración, por lo tanto son importantes para producir energía.
Neurofibrillas: Son haces de filamentos intermedios denominados neurofilamentos. Además de proporcionar un soporte estructural, el citoesqueleto de la célula forma una especie de «vía» para el rápido transporte de moléculas hacia y desde los extremos de la neurona. Las neurofibrillas también separan el retículo endoplásmico rugoso del cuerpo celular en estructuras que se tiñen de oscuro y a las que se conoce como cuerpos de Nissl.
Contienen actina y miosina y es probable que ayuden al transporte celular.
Microtúbulos: Se ven con microscopio electrónico y son similares a aquellos observados en otro tipo de células. Tienen unos 20 a 30 nm de diámetro y se hallan entremezclados con los microfilamentos. Se extienden por todo el cuerpo celular y sus prolongaciones. Se cree que la función de los microtúbulos es el transporte de sustancias desde el cuerpo celular hacia los extremos dístales de las prolongaciones celulares.
Citoesqueleto: Red compleja de estructuras proteicas filamentosas que se extienden por todo el citoplasma. Del citoesqueleto depende la estructura tridimensional de la célula. Su estructura es muy dinámica, se reorganiza continuamente y hace posible los cambios de forma y movimientos de la célula, así como también los movimientos intracelulares de los que dependen: la localización y transporte de sustancias y de organelos, los movimientos de los cromosomas durante la división celular y la separación de las células hijas.
El citoesqueleto está formado por tres tipos de estructuras proteicas: microfilamentos de actina, filamentos intermedios y microtúbulos.
Lisosomas: Organelos pequeños con enzimas hidrolíticas y su misión es la digestión intracelular. Son grandes vesículas que contienen enzimas que catalizan la descomposición de moléculas grandes no necesarias, generalmente son numerosas. Son vesículas limitadas por una membrana de alrededor de 8 nm de diámetro. Sirven a la célula actuando como limpiadores intracelulares..
Centríolos: Son pequeñas estructuras pares que se hallan en las células inmaduras en proceso de división. También se hallan centríolos en las células maduras, en las cuáles se cree que intervienen en el mantenimiento de los microtúbulos. Una observación importante es que en el soma de una neurona al esta no dividirse no tiene centriolos.
Lipofusina: Se presenta como gránulos pardo amarillentos dentro del citoplasma. Se estima que se forman como resultado de la actividad lisosomal y representan un subproducto metabólico. Se acumula con la edad.
Melanina: Los gránulos de melanina se encuentran en el citoplasma de las células en ciertas partes del encéfalo, como por ejemplo la sustancia negra del encéfalo. Su presencia está relacionada con la capacidad para sintetizar catecolaminas por parte de aquellas neuronas cuyo neurotransmisor es la dopamina.
Peroxisomas: Vesículas con enzimas que llevan a cabo la b oxidación de los ácidos grasos, y además posee catalasa, enzima que convierte el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua y oxígeno, (detoxifica) .

LAS DENDRITAS (DEL GR. ΔΈΝΔΡΟΣ DÉNDROS «ÁRBOL»)

Son prolongaciones protoplásmicas ramificadas, bastante cortas de la neurona dedicadas principalmente a la recepción de estímulos y, secundariamente, a la alimentación celular.1 Son terminales de las neuronas; y sirven como receptores de impulsos nerviosos provenientes desde un axón perteneciente a otra neurona. Su principal función es recibir los impulsos de otras neuronas y enviarlas hasta el soma de la neurona.
Las dendritas nacen como prolongaciones numerosas y ramificadas desde el cuerpo celular. Sin embargo en las neuronas sensitivas espinales se interpone un largo axón entre las dendritas y el pericarion. A lo largo de las dendritas existen las espinas dendríticas, pequeñas prolongaciones citoplasmáticas, que son sitios de sinapsis. El citoplasma de las dendritas contiene mitocondrias, vesículas membranosas, microtúbulos y neurofilamentos.
Poseen quimiorreceptores capaces de reaccionar con los neurotransmisores enviados desde las vesículas sinápticas de la neurona presináptica siendo fundamentales para la correcta transmisión de los impulsos quimioeléctricos a través de la vía nerviosa.

Conducta y toxicidad en el desarrollo del niño

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 13:36


Conducta y toxicidad en el desarrollo
Dr Philippe Grandjean , MD
Philip J Landrigan , MD
Publicado: 14 de febrero de 2014
Este impresionante trabajo, conocido por su veracidad, nos intimida, porque tenemos hasta ahora pocas posibilidades de controlar los toxicos y sus acciones sobre cerebros vulnerables , concretamente en niños.
Siempre he pensado que esto no es potestativo de los niños con permeabilidad de la barrera hematoencefálica, también lo tenemos los adultos y explicarían al menos como esquema, la cantidad de enfermedades, cronicas que estamos padeciendo.
Es muy posible que la evitación de la toxicidad no sea suficiente para el control de la patología y haya que dejarlo en manos de la evolución , por el desarrollo de un sistema inmunitario mas delicado, El trabajo se empezó a hacer en 2006 y pese a que la revista LANCET, tienen suficiente divulgación, no me resisto a copiarlo parcialmente.
Las discapacidades del desarrollo neurológico, que incluyen el autismo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la dislexia y otras discapacidades cognitivas, afectan a millones de niños en todo el mundo, y algunos diagnósticos parecen estar aumentando en frecuencia. Los productos químicos industriales que dañan el cerebro en desarrollo se encuentran entre las causas conocidas de este aumento en la prevalencia.
En 2006, hicimos una revisión sistemática e identificamos cinco productos químicos industriales como neurotóxicos del desarrollo: plomo, metilmercurio, bifenilos policlorados, arsénico y tolueno. Desde 2006, los estudios epidemiológicos han documentado seis neurotóxicos del desarrollo adicionales: manganeso, fluoruro, clorpirifos, diclorodifeniltricloroetano, tetracloroetileno y los difenil éteres polibromados. Postulamos que aún más neurotóxicos permanecen sin descubrir. Para controlar la pandemia de neurotoxicidad del desarrollo, proponemos una estrategia de prevención global. No se debe suponer que los productos químicos no probados son seguros para el desarrollo del cerebro y, por lo tanto, los químicos en uso existente y todos los nuevos químicos deben someterse a pruebas de neurotoxicidad del desarrollo.

Los trastornos del desarrollo neuroconductual afectan al 10-15% de todos los nacimientos, 1 y las tasas de prevalencia del trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad parecen estar aumentando en todo el mundo. 2 Las disminuciones subclínicas en la función cerebral son aún más comunes que estos trastornos del desarrollo neuroconductual.
Los factores genéticos tienen un papel, 5 pero no pueden explicar los recientes aumentos en la prevalencia informada, y ninguno de los genes descubiertos hasta ahora parece ser responsable de más de una pequeña proporción de casos. 5 En general, los factores genéticos parecen explicar no más de quizás el 30-40% de todos los casos de trastornos del neurodesarrollo. Por lo tanto, las exposiciones ambientales no genéticas están involucradas en la causalidad, en algunos casos, probablemente al interactuar con predisposiciones genéticamente heredadas.
Existe una fuerte evidencia de que los productos químicos industriales ampliamente diseminados en el medio ambiente son importantes contribuyentes a lo que hemos llamado la pandemia global y silenciosa de la toxicidad del desarrollo neurológico. 6 , 7 El cerebro humano en desarrollo es excepcionalmente vulnerable a las exposiciones químicas tóxicas, y las principales ventanas de vulnerabilidad del desarrollo ocurren en el útero y durante la infancia y la primera infancia. 8 Durante estas etapas sensibles de la vida, los productos químicos pueden causar lesiones cerebrales permanentes a bajos niveles de exposición que tendrían poco o ningún efecto adverso en un adulto.
En 2006, realizamos una revisión sistemática de los estudios clínicos y epidemiológicos publicados sobre la neurotoxicidad de los productos químicos industriales, con un enfoque en la neurotoxicidad del desarrollo. 6 Identificamos cinco productos químicos industriales que podrían clasificarse de manera confiable como neurotóxicos del desarrollo: plomo, metilmercurio, arsénico, bifenilos policlorados y tolueno. También notamos que se han reportado 201 productos químicos que causan lesiones al sistema nervioso en adultos, principalmente en relación con exposiciones ocupacionales, incidentes de envenenamiento o intentos de suicidio. Además, se ha informado que más de 1000 productos químicos son neurotóxicos en animales en estudios de laboratorio.
Observamos que el reconocimiento de los riesgos de los productos químicos industriales para el desarrollo cerebral ha necesitado históricamente décadas de investigación y escrutinio, como se muestra en los casos de plomo y metilmercurio. 9 , 10 En la mayoría de los casos, el descubrimiento comenzó con el diagnóstico clínico de intoxicación en trabajadores y episodios de exposición a altas dosis. Los estudios epidemiológicos más sofisticados comenzaron típicamente mucho más tarde. Los resultados de dichos estudios documentaron la neurotoxicidad del desarrollo a niveles de exposición mucho más bajos de lo que se había pensado anteriormente como seguros. Por lo tanto, el reconocimiento de toxicidad subclínica generalizada a menudo no se produjo hasta décadas después de la evidencia inicial de neurotoxicidad. Un tema recurrente fue que las advertencias tempranas de neurotoxicidad subclínica a menudo se ignoraban o incluso se descartaban. 11David P Rall, ex Director del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental de EE. UU., Una vez notó que “si la talidomida hubiera causado una pérdida de cociente de inteligencia de 10 puntos (IQ) en lugar de obvios defectos de nacimiento de las extremidades, probablemente todavía estaría en El mercado”. 12 Muchos químicos industriales comercializados en la actualidad probablemente causan déficits de CI de mucho menos de diez puntos y, por lo tanto, han eludido la detección hasta el momento, pero sus efectos combinados podrían tener enormes consecuencias.
En nuestra revisión de 2006, 6 expresamos nuestra preocupación de que los neurotóxicos del desarrollo adicionales podrían ocultarse entre los 201 productos químicos conocidos como neurotóxicos para los seres humanos adultos y entre los muchos miles de pesticidas, solventes y otros químicos industriales de uso generalizado que nunca se habían usado. probado para la toxicidad del neurodesarrollo. Desde nuestra revisión anterior, han surgido nuevos datos sobre la vulnerabilidad del cerebro en desarrollo y la neurotoxicidad de los productos químicos industriales. La evidencia nueva y particularmente importante deriva de los estudios epidemiológicos prospectivos de cohortes de nacimiento.

Vulnerabilidad única del cerebro en desarrollo
El feto no está bien protegido contra los productos químicos industriales. La placenta no bloquea el paso de muchos tóxicos ambientales de la circulación materna a la fetal, 13 y se han detectado más de 200 sustancias químicas extrañas en la sangre del cordón umbilical. 14 Además, muchos productos químicos ambientales se transfieren al bebé a través de la leche materna humana. 13Durante la vida fetal y la primera infancia, la barrera hematoencefálica proporciona solo una protección parcial contra la entrada de sustancias químicas en el SNC. 15
Además, el cerebro humano en desarrollo es excepcionalmente sensible a las lesiones causadas por productos químicos tóxicos, 6 y se ha demostrado que varios procesos de desarrollo son muy vulnerables a la toxicidad química. Por ejemplo, los estudios in vitro sugieren que las células madre neurales son muy sensibles a sustancias neurotóxicas como el metilmercurio. 16 Algunos pesticidas inhiben la función de la colinesterasa en el cerebro en desarrollo 17 , lo que afecta el papel regulador crucial de la acetilcolina antes de la formación de sinapsis. 18 También se sabe que los cambios epigenéticos en los primeros años de vida afectan la expresión génica posterior en el cerebro. 19 En resumen, es probable que los productos químicos industriales conocidos o sospechosos de ser neurotóxicos para los adultos presenten riesgos para el cerebro en desarrollo.
La Figura 1 muestra la vulnerabilidad única del cerebro durante los primeros años de vida e indica cómo la exposición al desarrollo de sustancias químicas tóxicas es particularmente probable que conduzca a déficits funcionales y enfermedades más adelante en la vida.

Efecto de los neurotóxicos durante el desarrollo cerebral temprano
La investigación reciente sobre neurotóxicos bien documentados ha generado nuevos conocimientos importantes sobre las consecuencias del desarrollo neurológico de las primeras exposiciones a estos productos químicos industriales.
Los análisis conjuntos que recopilaron datos para los déficits de coeficiente de inteligencia asociados con el plomo de siete estudios internacionales 20 , 21 respaldan la conclusión de que no existe un nivel seguro de exposición al plomo. 22 Los déficits cognitivos en adultos que previamente habían mostrado retrasos en el desarrollo relacionados con el plomo en la edad escolar sugieren que los efectos de la neurotoxicidad del plomo son probablemente permanentes. 23 Las imágenes cerebrales de adultos jóvenes que tenían concentraciones elevadas de plomo en la sangre durante la infancia mostraron disminuciones relacionadas con la exposición en el volumen cerebral. 24 La exposición al plomo en la primera infancia se asocia con un rendimiento escolar reducido 25 y con un comportamiento delictivo más adelante en la vida. 26 , 27
La neurotoxicidad del desarrollo debido al metilmercurio ocurre a exposiciones mucho más bajas que las concentraciones que afectan la función cerebral del adulto. 28 Los déficits a los 7 años de edad que estaban relacionados con exposiciones prenatales de bajo nivel al metilmercurio aún eran detectables a la edad de 14 años. 29 Algunos polimorfismos genéticos comunes parecen aumentar la vulnerabilidad del cerebro en desarrollo a la toxicidad por metilmercurio. 30 Las resonancias magnéticas funcionales de las personas expuestas prenatalmente a cantidades excesivas de metilmercurio mostraron una activación anormalmente expandida de las regiones cerebrales en respuesta a la estimulación sensorial y las tareas motoras ( figura 2 ). 31Debido a que algunos efectos adversos pueden ser contrarrestados por los ácidos grasos esenciales de los mariscos, el ajuste estadístico para la dieta materna durante el embarazo resulta en efectos más fuertes de metilmercurio. 32 , 33

Figura 2
Las imágenes de MRI funcionales muestran una activación anormal en el cerebro
Activación promedio durante el golpeteo con el dedo con la mano izquierda en tres adolescentes con mayor exposición prenatal de metilmercurio (A) y tres adolescentes control (B). Los participantes de control activan las cortezas premotoras y motoras de la derecha, mientras que los participantes expuestos al metilmercurio activan estas áreas bilateralmente. 31
Las exposiciones prenatales y postnatales tempranas al arsénico inorgánico del agua potable se asocian con déficits cognitivos aparentes en la edad escolar. 34 , 35 Los bebés que sobrevivieron al incidente de intoxicación por arsénico lácteo Morinaga tuvieron un riesgo muy elevado de enfermedad neurológica durante la vida adulta. 36
La neurotoxicidad del desarrollo de los bifenilos policlorados se ha consolidado y fortalecido mediante hallazgos recientes. 37 Aunque se ha publicado poca información nueva sobre la neurotoxicidad del desarrollo del tolueno, se ha aprendido mucho sobre la neurotoxicidad del desarrollo de otro solvente común, el etanol, a través de la investigación sobre la exposición al alcohol en el feto. El consumo materno de alcohol durante el embarazo, incluso en cantidades muy pequeñas, se ha relacionado con una variedad de efectos adversos neuroconductuales en la descendencia, que incluyen CI reducido, función ejecutiva deteriorada y juicio social, comportamiento delictivo, convulsiones, otros signos neurológicos y problemas sensoriales. 38

Neurotoxicantes del desarrollo recientemente reconocidos
Los estudios epidemiológicos prospectivos de cohortes de nacimiento permiten medir la exposición materna o fetal en tiempo real durante el embarazo a medida que estas exposiciones realmente ocurren, generando así información imparcial sobre el grado y el momento de la exposición prenatal. Los niños en estos estudios prospectivos se siguen longitudinalmente y se evalúan con pruebas apropiadas para la edad para mostrar el desarrollo neuroconductual demorado o trastornado. Estos poderosos métodos epidemiológicos han permitido el descubrimiento de neurotóxicos de desarrollo adicionales.
Los datos transversales de Bangladesh muestran que la exposición al manganeso del agua potable se asocia con menores puntajes de rendimiento en matemáticas en escolares. 39 Un estudio en Quebec, Canadá, mostró una fuerte correlación entre las concentraciones de manganeso en el cabello y la hiperactividad. 40 Los niños en edad escolar que viven cerca de las instalaciones de minería y procesamiento de manganeso han mostrado asociaciones entre las concentraciones de manganeso en el aire y la función intelectual disminuida 41 y con problemas de motricidad y función olfativa reducida. 42 Estos resultados están respaldados por hallazgos experimentales en ratones. 43
Un metaanálisis de 27 estudios transversales de niños expuestos al flúor en el agua potable, principalmente de China, sugiere una disminución promedio del cociente intelectual de alrededor de siete puntos en niños expuestos a concentraciones elevadas de flúor. 44 Confusión de otras sustancias parecía poco probable en la mayoría de estos estudios. Sería deseable una caracterización adicional de la asociación dosis-respuesta.
La literatura de salud ocupacional 45 sugiere que los solventes pueden actuar como neurotóxicos, pero la identificación de los compuestos individuales responsables se ve obstaculizada por la complejidad de las exposiciones. En un estudio de cohortes francés de 3.000 niños, los investigadores relacionaron la exposición materna al solvente ocupacional durante el embarazo con los déficits en la evaluación del comportamiento a los 2 años de edad. 46Los datos mostraron un mayor riesgo relacionado con la dosis de hiperactividad y comportamiento agresivo. Una de cada cinco madres en esta cohorte reportó exposición a solventes en trabajos comunes, como enfermera u otro empleado del hospital, químico, limpiador, peluquero y esteticista. En Massachusetts, EE. UU., El seguimiento de una población bien definida con exposición prenatal y en la primera infancia al disolvente tetracloroetileno (también llamado percloroetileno) en el agua potable mostró una tendencia a una función neurológica deficiente y un mayor riesgo de diagnósticos psiquiátricos. 47
La intoxicación aguda por plaguicidas se produce con frecuencia en niños de todo el mundo, y la toxicidad subclínica de plaguicidas también está muy extendida. Los datos clínicos sugieren que la intoxicación aguda por plaguicidas durante la infancia puede conducir a déficits neuroconductuales duraderos. 48 , 49Los pesticidas altamente tóxicos y bioacumulativos ahora están prohibidos en las naciones de altos ingresos, pero todavía se usan en muchos países de bajos y medianos ingresos. En particular, los compuestos organoclorados diclorodifeniltricloroetano (DDT), su metabolito diclorodifenildicloroetileno (DDE) y clordecona (Kepone), tienden a ser muy persistentes y se mantienen extendidos en el medio ambiente y en el cuerpo de las personas en regiones de alto uso. Estudios recientes han mostrado correlaciones inversas entre las concentraciones séricas de DDT o DDE (que indican exposiciones acumuladas) y el rendimiento del desarrollo neurológico. 50 , 51
Los plaguicidas organofosforados se eliminan del cuerpo humano mucho más rápidamente que los organoclorados, y la evaluación de la exposición es por lo tanto inherentemente menos precisa. No obstante, tres estudios prospectivos de cohortes de nacimiento epidemiológicas proporcionan nueva evidencia de que la exposición prenatal a plaguicidas organofosforados puede causar neurotoxicidad en el desarrollo. En estos estudios, la exposición prenatal a organofosforados se evaluó mediante la medición de la excreción urinaria materna de metabolitos de plaguicidas durante el embarazo. Se registraron correlaciones relacionadas con la dosis entre las exposiciones maternas a clorpirifos u otros organofosforados y la circunferencia de cabeza pequeña al nacer, que es una indicación de crecimiento cerebral lento en el útero, y con déficits neuroconductuales que persistieron hasta al menos 7 años de edad. 52 , 53 , 54 En un estudio de subgrupo, la resonancia magnética del cerebro mostró que la exposición prenatal al clorpirifos se asoció con anormalidades estructurales que incluían el adelgazamiento de la corteza cerebral. 55
Los herbicidas y los fungicidas también pueden tener potencial neurotóxico. 56 Propoxur, 57 un pesticida carbamato y permetrina, 58 miembro de la clase de pesticidas piretroides, se han relacionado recientemente con déficits del desarrollo neurológico en los niños.
El grupo de compuestos conocidos como éteres de difenilo polibromados (PBDE) se usan ampliamente como retardadores de llama y son estructuralmente muy similares a los bifenilos policlorados. La evidencia experimental ahora sugiere que los PBDE también podrían ser neurotóxicos. 59 Los estudios epidemiológicos en Europa y EE. UU. Han mostrado déficits en el desarrollo neurológico en niños con exposiciones prenatales incrementadas a estos compuestos. 60 ,61 , 62 Por lo tanto, los PBDE deben considerarse como un peligro para el desarrollo humano del comportamiento neurológico, aunque la atribución de potenciales tóxicos relativos a congéneres de PBDE individuales aún no es posible.

Otros neurotóxicos de desarrollo sospechosos
Una seria dificultad que complica muchos estudios epidemiológicos de la toxicidad del desarrollo neurológico en los niños es el problema de las exposiciones mixtas. La mayoría de las poblaciones están expuestas a más de un neurotóxico a la vez, y sin embargo, la mayoría de los estudios tienen solo una cantidad finita de poder y precisión en la evaluación de la exposición para discernir los posibles efectos de neurotóxicos únicos. Otro problema en muchos estudios epidemiológicos de tóxicos no persistentes es que la evaluación imprecisa de la exposición tiende a oscurecer las asociaciones que en realidad podrían estar presentes. 63La orientación de los estudios experimentales de neurotoxicidad es, por lo tanto, crucial.
Los ftalatos y el bisfenol A se agregan a muchos tipos diferentes de plásticos, cosméticos y otros productos de consumo. Dado que se eliminan rápidamente en la orina, la evaluación de la exposición es complicada, y tal imprecisión podría conducir a una subestimación del riesgo real de neurotoxicidad. Los efectos mejor documentados de la exposición temprana a los ftalatos son la consecuencia de la alteración de la señalización endocrina. 64 Por lo tanto, las exposiciones prenatales a los ftalatos se han relacionado con los déficits del neurodesarrollo y con las anomalías conductuales caracterizadas por un acortamiento de la capacidad de atención y el deterioro de las interacciones sociales. 65 La toxicidad neuroconductual de estos compuestos parece afectar principalmente a los niños y, por lo tanto, podría estar relacionada con la alteración endocrina en el cerebro en desarrollo. 66Con respecto al bisfenol A, un estudio prospectivo mostró que las estimaciones puntuales de la exposición durante la gestación estaban relacionadas con anomalías en el comportamiento y la función ejecutiva en niños a los 3 años de edad. 67
La exposición a la contaminación del aire puede causar retrasos en el desarrollo neurológico y trastornos de las funciones conductuales. 68 , 69 De los componentes individuales de la contaminación del aire, el monóxido de carbono es un neurotóxico bien documentado, y la exposición en interiores a esta sustancia ahora se ha relacionado con un comportamiento neuroconductual deficiente en los niños. 70 Menos clara es la contribución informada de los óxidos de nitrógeno a los déficits del neurodesarrollo, 71 ya que estos compuestos a menudo coinciden con el monóxido de carbono como parte de emisiones complejas. El humo del tabaco es una mezcla compleja de cientos de compuestos químicos y ahora es una causa bien documentada de neurotoxicidad del desarrollo. 72Los bebés expuestos prenatalmente a hidrocarburos aromáticos policíclicos de escapes de tráfico a los 5 años de edad mostraron un mayor deterioro cognitivo y un coeficiente de inteligencia más bajo que aquellos expuestos a niveles más bajos de estos compuestos. 68
Los compuestos perfluorados, como el ácido perfluorooctanoico y el sulfonato de perfluorooctano, son altamente persistentes en el medio ambiente y en el cuerpo humano, y parecen ser neurotóxicos. 73 La evidencia epidemiológica emergente sugiere que estos compuestos podrían de hecho impedir el desarrollo neuroconductual. 74

Neurotoxicidad del desarrollo y neurología clínica
Las exposiciones en los primeros años de vida a los neurotóxicos del desarrollo ahora se están vinculando a síndromes clínicos específicos en los niños. Por ejemplo, un mayor riesgo de trastorno de hiperactividad y déficit de atención se ha relacionado con exposiciones prenatales a manganeso, organofosforados, 75 y ftalatos. 76 Los ftalatos también se han relacionado con comportamientos que se asemejan a los componentes del trastorno del espectro autista. 77 La exposición prenatal a la contaminación atmosférica del automóvil en California, EE. UU., Se ha relacionado con un mayor riesgo de trastorno del espectro autista. 78
Las disminuciones persistentes en la inteligencia documentada en niños, adolescentes y adultos jóvenes expuestos a neurotoxicos en la vida temprana podrían presagiar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas más tarde en la vida. Por lo tanto, la exposición acumulada al plomo se asocia con el deterioro cognitivo en los ancianos. 79 La exposición al manganeso puede provocar parkinsonismo, y estudios experimentales han informado la enfermedad de Parkinson como resultado de exposiciones al desarrollo del insecticida rotenona, los herbicidas paraquat y maneb, y el solvente tricloroetileno. 80 Cualquier exposición ambiental que aumente el riesgo de trastornos neurodegenerativos en etapas posteriores de la vida ( figura 1 ) requiere una investigación urgente a medida que la población mundial continúa envejeciendo. 81

El complemento en expansión de neurotóxicos
En nuestra revisión de 2006, 6 expresamos nuestra preocupación de que los neurotóxicos del desarrollo adicionales podrían estar sin descubrir en los 201 productos químicos que se sabía que eran neurotóxicos para los adultos humanos, en los aproximadamente 1000 productos químicos conocidos como neurotóxicos en especies animales, y en los muchos miles de productos químicos industriales y pesticidas que nunca han sido probados para neurotoxicidad. La exposición a químicos neurotóxicos no es rara, ya que casi la mitad de los 201 neurotóxicos humanos conocidos se consideran productos químicos de alto volumen de producción.
Nuestra revisión actualizada de la literatura muestra que desde 2006 la lista de neurotóxicos humanos reconocidos se ha ampliado en 12 sustancias químicas, de 202 (incluido el etanol) a 214 es decir, en alrededor de dos sustancias por año. Muchos de estos productos químicos son ampliamente utilizados y diseminados ampliamente en el medio ambiente mundial. De los tóxicos del neurodesarrollo recientemente identificados, los plaguicidas constituyen el grupo más grande, como ya ocurría en 2006. En el mismo período de 7 años, el número de neurotóxicos conocidos del desarrollo se ha duplicado de seis a 12 ( tabla 2 ). Aunque el ritmo del descubrimiento científico de nuevos peligros del desarrollo neurológico es más rápido hoy que en el pasado, es aún más lento que la identificación de neurotóxicos adultos.
tabla 1
Sustancias químicas industriales conocidas por ser tóxicas para el sistema nervioso humano en 2006 y 2013, según el grupo químico
Incluyendo etanol.
DDT = diclorodifeniltricloroetano. DDE = diclorodifenildicloroetileno.
* Incluyendo etanol.
La brecha que existe entre la cantidad de sustancias conocidas como tóxicas para el cerebro adulto y la menor cantidad que se sabe que es tóxica para el cerebro en desarrollo mucho más vulnerable es poco probable que se cierre en el futuro cercano. Esta discrepancia es atribuible al hecho de que la toxicidad para el cerebro adulto generalmente se descubre como resultado de incidentes de envenenamiento agudo, generalmente con una asociación clara e inmediata entre la exposición causal y los efectos adversos, como ocurre en exposiciones en el lugar de trabajo o intentos de suicidio. Por el contrario, el reconocimiento de la neurotoxicidad del desarrollo se basa en dos conjuntos de pruebas recogidos en dos momentos diferentes: datos de exposición (a menudo obtenidos de la madre durante el embarazo) y datos para el desarrollo neuroconductual posnatal del niño (a menudo obtenidos 5-10 años después ) Debido a que las funciones cerebrales se desarrollan secuencialmente, los efectos completos del daño neurotóxico temprano pueden no ser aparentes hasta la edad escolar o más. La evidencia más confiable de neurotoxicidad del desarrollo se obtiene a través de estudios prospectivos que incluyen el registro en tiempo real de la información sobre la exposición en los primeros años de vida seguida de evaluaciones clínicas seriales del niño. Tal investigación es intrínsecamente lenta y se ve obstaculizada por la dificultad de una evaluación confiable de las exposiciones a tóxicos individuales en mezclas complejas.

Consecuencias de la neurotoxicidad del desarrollo
La neurotoxicidad del desarrollo causa daño cerebral que con demasiada frecuencia es intratable y frecuentemente permanente. La consecuencia de tal daño cerebral es la función SNC deteriorada que dura toda la vida y puede dar como resultado una inteligencia reducida, tal como se expresa en términos de puntos de CI perdidos o interrupción en el comportamiento. Un estudio reciente comparó las pérdidas totales estimadas de cociente intelectual de las principales causas pediátricas y mostró que la magnitud de las pérdidas atribuibles al plomo, pesticidas y otros neurotóxicos estaba en el mismo rango que las pérdidas asociadas con eventos médicos como los prematuros, o incluso mayores. nacimiento, lesión cerebral traumática, tumores cerebrales y cardiopatía congénita
Pérdidas totales de puntos de cociente intelectual en niños de EE. UU. De 0-5 años asociados a factores de riesgo importantes, incluida la exposición al desarrollo de sustancias químicas industriales que causan neurotoxicidad
La pérdida de habilidades cognitivas reduce los logros académicos y económicos de los niños y tiene importantes efectos económicos a largo plazo en las sociedades. 4 Por lo tanto, cada pérdida de un punto de cociente intelectual ha disminuido la capacidad promedio de ingresos de por vida en alrededor de 12 000 EUR o 18 000 USD en las monedas de 2008. 96 Las estimaciones más recientes de los Estados Unidos indican que los costos anuales del envenenamiento infantil con plomo son de aproximadamente 50 000 millones de dólares EE.UU. y que los costos anuales de la toxicidad por metilmercurio son de aproximadamente 5 000 millones de dólares. 97En la Unión Europea, se estima que la exposición al metilmercurio causa una pérdida de alrededor de 600 000 puntos de CI cada año, lo que corresponde a una pérdida económica anual cercana a los 10 000 millones de euros. Solo en Francia, la exposición al plomo está asociada con pérdidas de IQ que corresponden a costos anuales que podrían superar los € 20 mil millones. 98 Dado que las pérdidas de CI representan solo un aspecto de la neurotoxicidad del desarrollo, los costos totales seguramente son aún mayores.
La evidencia de fuentes mundiales indica que los puntajes promedio nacionales de CI están asociados con el producto interno bruto (PIB), una correlación que podría ser causal en ambas direcciones. 99 Por lo tanto, la pobreza puede causar un coeficiente de inteligencia bajo, pero lo contrario también es cierto. En vista de las exposiciones generalizadas al plomo, pesticidas y otros neurotóxicos en los países en desarrollo, donde los controles químicos podrían ser ineficaces en comparación con los de los países más desarrollados, 100 , 101 exposiciones al desarrollo de productos químicos industriales podrían contribuir sustancialmente a la correlación registrada entre el coeficiente de inteligencia y PIB. Si esta teoría es cierta, los países en desarrollo podrían tardar décadas en salir de la pobreza. En consecuencia, la disminución de la contaminación podría demorarse y se puede producir un círculo vicioso.
El comportamiento antisocial, el comportamiento delictivo, la violencia y el abuso de sustancias que parecen ser el resultado de la exposición temprana a algunos químicos neurotóxicos resultan en mayores necesidades de servicios educativos especiales, institucionalización e incluso encarcelamiento. En los EE. UU., La tasa de homicidios cayó bruscamente 20 años después de la eliminación del plomo de la gasolina 102 , un hallazgo consistente con la idea de que la exposición al plomo en los primeros años de vida es un determinante poderoso del comportamiento décadas más tarde. Aunque poco cuantificado, tales consecuencias conductuales y sociales de la toxicidad del desarrollo neurológico son potencialmente muy costosas. 76
La prevención de la neurotoxicidad del desarrollo causada por productos químicos industriales es altamente rentable. Un estudio que cuantificó las ganancias resultantes de la eliminación de los aditivos de plomo de la gasolina informó que solo en los EE. UU., La introducción de gasolina sin plomo ha generado un beneficio económico de $ 200 mil millones en cada cohorte de nacimiento anual desde 1980, 103 un agregado beneficio en los últimos 30 años de más de $ 3 billones. Desde entonces, este éxito se ha repetido en más de 150 países, lo que resulta en un gran ahorro adicional. Se calcula que cada US $ 1 gastado para reducir los riesgos de plomo produce un beneficio de US $ 17-220, lo que representa una relación costo-beneficio que es incluso mejor que la de las vacunas. 4Además, los costos asociados con las consecuencias tardías de la neurotoxicidad del desarrollo son enormes, y los beneficios de la prevención de los trastornos cerebrales degenerativos podrían ser muy importantes.

Los nuevos métodos toxicológicos ahora permiten una estrategia racional para la identificación de neurotóxicos del desarrollo basados en un enfoque multidisciplinario. 104 Se ha aprobado una nueva guía como un enfoque estandarizado para la identificación de neurotóxicos del desarrollo. 105 Sin embargo, la finalización de tales pruebas es costosa y requiere el uso de muchos animales de laboratorio, y la dependencia de los mamíferos para fines de prueba de sustancias químicas debe reducirse. 106 agencias gubernamentales de EE. UU. Han establecido el Centro Nacional de Toxicología Computacional y una iniciativa, el Programa Tox 21, para promover la evolución de la toxicología desde una ciencia principalmente observacional a una ciencia predominantemente predictiva. 107
Los métodos in vitro ahora han alcanzado un nivel de validez predictiva que significa que pueden aplicarse a las pruebas de neurotoxicidad. 108 Algunas de estas pruebas se basan en células madre neurales. Aunque estos sistemas celulares no tienen una barrera hematoencefálica y enzimas metabolizantes particulares, estos enfoques son muy prometedores. Como una opción adicional, los datos para los enlaces de proteínas y las interacciones proteína-proteína ahora se pueden usar para explorar la potencial neurotoxicidad in silico, 109 lo que muestra que los métodos computacionales existentes podrían predecir los posibles efectos tóxicos. 110
Conclusiones y Recomendaciones
Los hallazgos actualizados presentados en esta revisión confirman y amplían nuestras conclusiones de 2006. 6 Durante los 7 años transcurridos desde nuestro informe anterior, la cantidad de químicos industriales reconocidos como neurotóxicos del desarrollo se ha duplicado. Las exposiciones a estos químicos industriales en el ambiente contribuyen a la pandemia de neurotoxicidad del desarrollo.
Dos obstáculos importantes impiden los esfuerzos para controlar la pandemia global de la neurotoxicidad del desarrollo. Estas barreras, que señalamos en nuestra revisión anterior 6 y que el Consejo Nacional de Investigación de EE. UU. Subrayó recientemente, 111 son: grandes lagunas en la prueba de sustancias químicas para la neurotoxicidad del desarrollo, lo que da lugar a una escasez de datos sistemáticos para orientar la prevención; y la gran cantidad de pruebas necesarias para la regulación. Por lo tanto, muy pocos productos químicos se han regulado como resultado de la neurotoxicidad del desarrollo.
La presunción de que los nuevos químicos y tecnologías son seguros hasta que se demuestre lo contrario es un problema fundamental. 111 Ejemplos clásicos de nuevos productos químicos que se introdujeron ya que transportan ciertos beneficios, pero más tarde fueron demostrado que causa un gran daño, incluyen varias neurotóxicos, asbestos, talidomida, dietilestilbestrol, y los clorofluorocarbonos. 112Un tema recurrente en cada uno de estos casos fue que la introducción comercial y la amplia difusión de los productos químicos precedieron a cualquier esfuerzo sistemático para evaluar la posible toxicidad. Particularmente ausentes fueron los esfuerzos adelantados para estudiar los posibles efectos en la salud de los niños o el potencial de las exposiciones en los primeros años de vida para interrumpir el desarrollo temprano. Desafíos similares se han enfrentado en otros desastres de salud pública, como los causados por el tabaquismo, el consumo de alcohol y los alimentos refinados. Estos problemas han sido denominados recientemente epidemias industriales. 113
Para controlar la pandemia de neurotoxicidad del desarrollo, proponemos una estrategia internacional coordinada ( panel ). La evaluación obligatoria y transparente de la evidencia de neurotoxicidad es la base de esta estrategia. La evaluación de la toxicidad debe ser seguida por la regulación gubernamental y la intervención del mercado. Los controles voluntarios parecen ser de poco valor. 11
Panel
Recomendaciones para una cámara de compensación internacional sobre neurotoxicidad
El objetivo principal de esta agencia sería promover la salud óptima del cerebro, no solo evitar las enfermedades neurológicas, al inspirar, facilitar y coordinar investigaciones y políticas públicas que apuntan a proteger el desarrollo del cerebro durante las etapas más sensibles de la vida. Los principales esfuerzos tendrían como objetivo:
• •
Proteja los productos químicos industriales presentes en exposiciones humanas para detectar efectos neurotóxicos, de modo que se puedan identificar sustancias peligrosas para un control más estricto
• •
Estimular y coordinar nuevas investigaciones para comprender cómo los productos químicos tóxicos interfieren con el desarrollo del cerebro y la mejor manera de prevenir las disfunciones y los déficits a largo plazo.
• •
Funcionar como centro de intercambio de datos y estrategias de investigación mediante la recopilación y evaluación de documentación sobre la toxicidad cerebral y la estimulación de la colaboración internacional en investigación y prevención
• •
Promover el desarrollo de políticas destinadas a proteger a las poblaciones vulnerables de los productos químicos que son tóxicos para el cerebro sin necesidad de cantidades irreales de pruebas científicas
Los tres pilares de nuestra estrategia propuesta son: pruebas legalmente obligatorias de productos químicos y pesticidas industriales ya existentes en el comercio, con priorización de aquellos con el uso más extendido, e incorporación de nuevas tecnologías de evaluación; una evaluación previa a la comercialización ordenada por ley de nuevos productos químicos antes de que entren en los mercados, con el uso de enfoques precautorios para las pruebas químicas que reconocen la vulnerabilidad única del cerebro en desarrollo; y la formación de una nueva cámara de compensación para la neurotoxicidad paralela a la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Esta nueva agencia evaluará los químicos industriales para la neurotoxicidad del desarrollo con un enfoque precautorio que enfatiza la prevención y no requiere una prueba absoluta de toxicidad.
Estos nuevos enfoques deben revertir la peligrosa presunción de que los nuevos químicos y tecnologías son seguros hasta que se demuestre lo contrario. También deben superar el requisito existente de producir pruebas absolutas de toxicidad antes de poder iniciar acciones para proteger a los niños contra sustancias neurotóxicas. La interpretación precautoria de los datos sobre la neurotoxicidad del desarrollo debe tener en cuenta los grandes costos individuales y sociales que resultan de no actuar en la documentación disponible para prevenir la enfermedad en los niños. 114La investigación académica a menudo ha favorecido el escepticismo y ha requerido una extensa replicación antes de la aceptación de una hipótesis, 114aumentando así la inercia en la investigación de toxicología y salud ambiental y la consiguiente indiferencia de muchos otros neurotóxicos potenciales. 115 Además, la solidez de la evidencia que se necesita para constituir “prueba” debe analizarse desde una perspectiva social, de modo que también se tengan en cuenta las implicaciones de ignorar un neurotóxico del desarrollo y de no actuar sobre la base de los datos disponibles.
Finalmente, enfatizamos que la cantidad total de sustancias neurotóxicas ahora reconocidas casi con certeza representa una subestimación del número real de neurotóxicos del desarrollo que se han liberado en el ambiente global. Nuestra gran preocupación es que los niños de todo el mundo están expuestos a productos químicos tóxicos no reconocidos que están erosionando silenciosamente la inteligencia, alterando comportamientos, truncando logros futuros y perjudicando a las sociedades, quizás lo más grave en los países en desarrollo. Se necesita un nuevo marco de acción.

Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Identificamos estudios publicados desde 2006 sobre los efectos neurotóxicos de sustancias químicas industriales en seres humanos utilizando los términos de búsqueda “síndromes de neurotoxicidad” [MeSH], “neurotóxico”, “neurológico” o “neuro *”, combinados con “exposición” y “exposición”. envenenamiento “en PubMed, de 2006 a finales de 2012. Para la neurotoxicidad del desarrollo, los términos de búsqueda fueron” efectos retardados de exposición prenatal “[MeSH],” exposición materna “o” intercambio materno fetal “,” discapacidades del desarrollo / inducidos químicamente “y “Neurotoxinas”, todas las cuales se buscaron con los limitadores “Todos los niños: 0-18 años, Humanos”. También usamos referencias citadas en las publicaciones recuperadas.

Referencias
1. Bloom, B, Cohen, RA y Freeman, G. Resumen de las estadísticas de salud para los niños de EE. UU .: Encuesta nacional de entrevistas de salud, 2009. Vital Health Stat . 2010 ; 10 : 1-82
2. Hasta un total de 115 articulos.
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7 mayo 2018

REPTILES, CABALLOS Y HOMBRES

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 19:14

SOMOS REPTILES, CABALLOS Y HOMBRES.
Paul D. MacLean (Amplió la teoría de James Papez)y propuso, su teoría evolutiva del cerebro triúnico, O triuno, el cerebro humano es en realidad la unión de tres cerebros en uno: el reptiliano, el sistema límbico y la neocorteza.
El Neurólogo Paul MacLean fue el primero en proponer que el cerebro humano tiene tres porciones que son la suma de los cerebros que han pertenecido a otros animales en la evolución y cada una de ella creció encima de la otra. A lo largo de su evolución, el cerebro humano adquirió tres componentes que fueron surgiendo y superponiéndose.
1. Cerebro primitivo (arquipálio), constituido por la estructuras del tronco cerebral: Bulbo, cerebelo, puente y mesencéfalo, con el más antiguo núcleo en la base, el globo pálido y bulbos olfatorios. Se dice que corresponde al cerebro reptiliano, también llamado complejo-R por el neurofisiologo Paul MacLean.
2. Cerebro intermedio (paleopálio), formado por las estructuras del sistema límbico. Y se corresponde al cerebro de los mamíferos inferiores.
3. Cerebro superior o racional (neopálio situado en la capa superior), que comprende la mayor parte de los dos hemisferios cerebrales (formado por el neocórtex) y algunos grupos neuronales subcorticales. Este último solo es compartido por los mamíferos superiores, incluyendo a los primates y el hombre.
Los tres cerebros están interconectados como computadoras biológicas y cada uno tiene su propia inteligencia especial, su propia subjetividad, su propio sentido del tiempo y del espacio y su propia memoria
Esta hipótesis se convirtió en paradigma e interpretó primero que el neocortex dominaba los otros niveles mas bajos. MacLean cree que esto no es asi y que el cerebro o lóbulo limbico de situación inferior controla a los demás .
Los animales desde los más elementales tienen dispositivos que actúan como sistema nervioso y más que su estructura vemos su función. El sistema nervioso se va haciendo a expensas de la agrupación de células nerviosas formando lo que se llaman ganglios. Los insectos tienen un conglomerado de células supraexofagico que se continúa con una cadena de células nerviosas de disposición ventral que remedan la medula espinal
La disposición teórica del cerebro de los animales vivientes la constituye, unos receptores nerviosos aferentes que se comunican con una neurona intercalar que toma decisiones dependiendo del mensaje recibido y una salida o eferente que trasmite de forma motora la orden.
Esto es lo que se llama en medicina el arco reflejo y se puede decir que así es el rudimento del sistema nervioso.
Una aferencia, un modulador de señales y un emisor de impulsos. Sensitivo, modulador y motor. El arco reflejo es El arco reflejo unidad nerviosa mínima es equivalente a automatismo la unidad nerviosa mínima .
No hace mucho tiempo Carl Sagan, Cosmos p.276-277
, decía que en el fondo de la calavera de cada uno de nosotros hay algo así como el cerebro de un cocodrilo. –
Podríamos decir, que cada cerebro controla a los demás y y mantiene su propia personalidad.
Las partes del encéfalo según Paul MacLean
A lo largo de su evolución, el cerebro humano adquirió tres componentes que fueron surgiendo y superponiéndose.
Estos cerebros se pueden llamar:
1. Cerebro primitivo (arquipálio), constituido por la estructuras del tronco cerebral: Bulbo, cerebelo, puente y mesencéfalo, con el más antiguo núcleo en la base, el globo pálido y bulbos olfatorios. Se dice que corresponde al cerebro reptiliano, también llamado complejo-R por el neurofisiologo Paul MacLean.
2. Cerebro intermedio (paleopálio), formado por las estructuras del sistema límbico. Se dice que corresponde al cerebro de los mamíferos inferiores.
Cerebro superior o racional (neopálio situado en la capa superior), que comprende la mayor parte de los dos hemisferios cerebrales (formado por el neocórtex) y algunos grupos neuronales subcorticales. Este último solo es compartido por los mamíferos superiores, incluyendo a los primates y el hombre
Los humanos nacemos con un cerebro de reptil que se encarga de las funciones de supervivencia y reproducción. A los cinco años desarrollamos el cerebro límbico, aparece el cerebro límbico que entiende el significado de las cosas aunque termina convirtiéndose en inconsciente. Acumula las experiencias más tempranas de la vida, que son poderosas y se mantienen independientemente del entorno
Está compuesto por ganglios basales, responsable de movimientos voluntario, y aprendizaje de las funciones motores, y el tallo cerebral que controla la suceden automática pero mantienen vivo
El cerebro límbico aparece entre los últimos 150 y 300 millones de años en los mamíferos , está situado encima del sistema reptiliano, entre los dos hemisferios cerebrales y se encarga de emociones y afectos, filtrando su experiencia y almacenando recuerdos en forma de reflejos difíciles de borrar. Probablemente su función principal es modular el entorno social integrándose y adaptándose al grupo. Su actuación más lenta que la de él cerebro reptiliano.
Por último aparece el neocortex propio de los primates y se asocia al pensamiento, a la imaginación , al sentido, y a la lenguaje abstracto. Soporta la razón, de la ideación y toma de decisiones.
Esta semblanza algo elemental, podría una vez desarrollada acertadamente, explicar los grupos de patología, sobre todo psiquiátrica que nos lesionan constantemente y de manera progresiva.
Hay tres cerebros, que a su vez son producto de millones de años de evolución, que consiguieron situarse en el homínido y es lógico que mantengan sus funciones en el, pero como siempre con injerencias del entorno, capaces de cambiar su estructura y función.

5 mayo 2018

APOPTOSIS

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 19:47

Apoptosis

El médico se pone en contacto con terminós biológicos, que maneja perfectamente y que los utiliza en la clínica de rutina, pero sin un claro conocimiento de su etimología. Estos términos traducidos del griego o latín y dada la enorme cantidad de palabras científicas que utilizamos, facilitan la confusión, motivo esto de grandes problemas. Para un futuro próximo hará falta un cambio importante , en la terminología científica. Mas concreto y universal.
La Apoptosis, de los términos más usados en medicina es la muerte celular programada procede del griego apóptōsis, que significa: apó “a partir de” + ptōsis “caída”. También se la llama. “muerte celular apoptótica” y “muerte celular programada”.5 es importante diferenciarlo de otros tipos de muerte celular, comola necrosis.

La apoptosis es una vía de destrucción o muerte celular programada y provocada por el mismo organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Hace posible la destrucción de las células dañadas, evitando replicación indiscriminada de una célula dañada.12
No es lo mismo la necrosis , que es un patrón morfológico que ocurre después de la muerte de un tejido en organismos vivos, que proporciona ventajas al conjunto del organismo durante su ciclo normal de vida.3
El Nobel del año 2002 fue concedido a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz (EUA) y John E. Sulston (GB) “por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada”.4
La apoptosis puede ocurrir en múltiples ocasiones;, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La “decisión” de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmunológico. La incapacidad de una célula dañada para realizar la apoptosis, puede inducir a esta célula a continuar dividiéndose sin mayor restricción, y convertirse en un tumor.
Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, pueden llegar a desarrollar propensión a atacar células de tejido sano del propio organismo al que pertenecen. Estas células autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis. Por ejemplo, antes de ser liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T, una vez formados en la médula ósea, son sometidos a pruebas de reacciones autoinmunes dentro del timo, que es el órgano encargado de su maduración para evitar reacciones de autoinmunidad. De esta forma, alrededor del 95% de los linfocitos T recién creados —y que son los que han mostrado propensión a atacar tejido propio— son destruidos vía apoptosis.
La apoptosis es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa), y no provoca la respuesta inflamatoria característica de la necrosis .
La apoptosis de los tejidos productos de patógenos no dan el mismo patrón morfológico,. Las células dañadas no se hinchan y revienta en el espacio intercelular-: En las células en proceso de apoptosis, sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas y, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.
Durante la apoptosis se consigue: La eliminación de células en exceso y la eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo.
Son un ejemplo de la funcionalidad de la apoptosis ;
• La reabsorción de la cola de los renacuajos
• La eliminación de las membranas interdigitales en la formación de los dedos en el feto.
• Para llegar al estado adulto el nematodo el C.elegans tiene que perder por apoptosis 131 células
• La eliminación del endometrio al iniciarse la menstruación
• La formación de las sinapsis entre neuronas en cerebro requiere la eliminación por apoptosis de una serie de células.
De ahí la eliminación de una serie de células, depende la integridad del organismo:
• Células infectadas con virus, son destruidas por los linfocitos T citotóxicos.
• Células del sistema inmune. Después de la respuesta inmune, las células efectoras han de ser eliminadas para prevenir que ataquen a los constituyentes propios del organismo. Los linfocitos T citotóxicos inducen la apoptosis en cada una de las distintas células del sistema inmune e incluso en ellas mismas. Cualquier defecto en la maquinaria apoptótica de estas células inmunes, se encuentran asociados con enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso o la artritis reumatoide.
• Células con DNA lesionado. La lesión en su genoma hace que las células puedan llegar a desarrollar cáncer. Las células responden a la lesión al DNA incrementando la producción de p53, un poderoso inductor de la apoptosis. Las mutaciones en p53 producen una proteína defectuosa que a menudo se detecta en células cancerosas
• Células cancerosas. La radioterapia y la quimioterapia inducen la apoptosis en algunos tipos de cáncer.6
Las células que componen un órgano o tejido deben permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. Esto forma parte de la homeostasis, o equilibrio de un organismo
Estos procesos de la apoptosis se activan de dos formas :
• una inducción negativa: como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean.
• una inducción positiva: como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas.7
Investigación científica indica que hay tres vías de apoptosis, el extrínseco, el intrínseco y el perforina/granzima.
La vía extrínseca de señalización es la encargada del inicio de apoptosis, se encuentra involucrada a interacciones mediadas por receptores transmembrales como los receptores de muerte caracterizados por presentar un dominio extracelular, rico en cisteína con dominios citoplásmicos de aproximadamente 80 aminoácidos, y un segundo dominio de localización citoplasmática conocido como el «dominio de la muerte» que es el responsable de la apoptosis. Su activación siempre conduce a la muerte de la célula, en estos encontramos a:
• receptores del factor de necrosis tumoral (TNF)- se conectan con complejos como el TRADD (TNFR-asociado al dominio de muerte) que actúa como una plataforma de adaptación para reclutar moléculas de señalización, como la proteína de interacción con el receptor, y activa factores de transcripción (NFk B y el JNK/AP-1). A diferencia de Fas, el receptor de TNF raramente activa procesos de apoptosis, a menos que la síntesis de proteínas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de factores celulares que suprimen los estímulos apoptóticos generados por el TNF. Los modelos FasL/FasR y TNF-α/TNFR1 mejor caracterizan los eventos de la vía extrínseca.8
• los receptores Fas- proteínas transmembranales que en la porción intracelular se enlaza con FADD (factor asociado al dominio de muerte) activando caspasas 8 y 10 (grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas). En el modelo de FasL/FasR, la aglutinación del Fas ligando al receptor Fas causa la aglutinación de la proteína adaptador FADD. Después de esto, un complejo de muerte inducida señalización es formado y como resultado la procaspasa-8 se activa. Una vez que procaspasa-8 se activa, la fase de ejecución de apoptosis se inicia. Esta fase es considerada la vía final de apoptosis. Caspasas de ejecución activan endonucleasas citoplasmáticas que degradan material nuclear y proteasas que degradan proteínas nucleares y citoesqueletos. Caspasas-3, caspasas-6 y caspasas-7 funcionan como efector caspasas que henden varios sustratos que incluyen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmática del citoesqueleto proteína alfa fodrin, la proteína nuclear NuMA y otros que causan los cambios en morfología y bioquímica en las células apoptóticas. Estos tipos de receptores y su ligando desempeñan un papel importante en modelos apoptóticos como son la supresión periférica de las células T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte de células diana (células infectadas por virus), la destrucción de células cancerosas mediada por células T citotóxicas y por natural killer, así como la eliminación de las células inmunes reactivas a tumores que expresan constitutivamente el ligando de Fas.7
Apoptosis mediada por receptores de muerte se puede inhibir por la proteína c-FLIP lo cual se ata a FADD y la caspasa-8 causando ineficaces (Elmore 2007).
• receptores de glutamato, de trombina y canales iónicos dependientes de voltaje: desempeñan una función fisiológica, pero su sobreactivación puede conducir también a la muerte. los receptores del aminoácido neurotransmisor glutamato participan en más del 80% de las sinapsis excitadoras del SNC y se han relacionado con los procesos que rodean a la memoria y a la transmisión nerviosa. Sin embargo, su sobreestimulación puede desencadenar la muerte neuronal —excitotoxicidad— descrita en los procesos como isquemia/reperfusión, infarto, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson.7

La vía extrínseca que se induce extracelularmente, mientras que la vía intrínseca se induce intracelularmente. La vía intrínseca de la apoptosis puede ser desencadenada por daño en el ADN, grandes aumentos en la concentración de calcio citosólico910 o estrés celular, así como un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria.11 Esto activa la expresión del gen supresor de tumores p53, que a continuación, activa las proteínas pro-apoptóticas. PUMA y NOXA se expresan por el gen p53 y codifican para los dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, Bax y Bak. La expresión de estas proteínas provoca una translocación de la mitocondria, reduciendo la su membrana que resulta en la liberación de citocromo C y Apaf-1. Una vez que el citocromo C se une a Apaf-1 y procaspasa-9, se forma un apoptosoma. Este apoptosoma a continuación, activa la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 se activa, la mayor activación de otras caspasas, como las caspasas-3 y -7 permiten la digestión de los objetivos esenciales que afectan a la viabilidad celular.12
La activación de los segundos mensajeros (p 53 y Bcl2) suele conducir a la disfunción de las organelas citoplasmáticas, como la mitocondria y el retículo endoplásmico, o la regulación de la actividad de complejos enzimáticos como cinasas y fosfatasas que a su vez regulan la función de otras proteínas.7
Durante el procesamiento normal de señales tienen lugar aumentos transitorios de la [Ca2+] i . Sin embargo, incrementos aberrantes pueden producir daño celular y en algunos casos su muerte. En estos procesos el calcio puede activar enzimas como proteasas y lipasas, induciendo la producción de radicales libres, además de regular y potenciar la expresión génica al modular la actividad de factores de trasncripción. En condiciones fisiológicas, las células presentan un equilibrio entre la generación de radicales libres y los sistemas antioxidantes de defensa. En algunos procesos de muerte celular se ha descrito la ruptura de este equilibrio, observándose un aumento en la oxidación de proteí-nas con la formación de grupos carbonilo y peroxidación lipídica, habiéndose demostrado la existencia de una localización compartimentada de derivados carbonílicos libres a partir de lípidos, proteínas, hidratos de carbono y ácidos nucleicos (2,4- dinitrofenilhidracina).7
La translocación de la ceramida a la mitocondria provoca cambios iónicos entre la matriz mitocondrial y el citoplasma, produciendo un descenso del potencial transmembranal y la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la apoptosis. Los valores de ceramida pueden ser aumentados tanto por factores externos (radiación UV, agentes oxidantes), como a través de receptores de membrana (FasR y TNFR) o directamente por glucocorticoides.7
El aumento en los valores p53 conduce a la inducción en la transcripción de otros genes como p21/WAF1/Cip1, un inhibidor de proteínas cinasas reguladas por ciclinas, inhibiendo la entrada en fase S del ciclo celular. Como resultado la célula se detiene en la fase G1, la cual provee de una barrera cinética en la replicación de un genoma potencialmente dañado. Si la célula no puede reparar el daño genético, p53 induce la muerte celular por un mecanismo que se postula que puede estar mediado por aumentos en la síntesis de Bax, una proteína de la familia de Bcl-2 con propiedades proapoptóticas. un mal funcionamiento del gen p53 puede promover el desarrollo de tumores debido a la proliferación de células con una reparación del ADN de forma incompleta.7
Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la mitocondria como organelo fundamental. Como uno de los acontecimientos principales se altera la permeabilidad de las membranas mitocondriales a causa de la formación de un complejo multiproteico que conduce a la liberación del contenido intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas. otros acontecimientos desencadenados en la membrana son la alteración de la cadena transportadora de electrones, la perdida de potencial electroquímico y cambios en el ciclo metabólico de óxido/reducción.7
Cuando la célula va a morir, una serie de procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina, se producen en su interior. Y de ello se encargan las proteasas implicadas en la muerte celular; las caspasas, las calpaínas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma.7
La activación de las caspasas se debe a estímulos tanto extracelulares como intracelulares. Estas hidrolizan secuencias específicas de tetrapéptidos que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, proteína Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripción (retinoblastoma, HDM2), proteínas reguladoras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesión focal), así como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid). Las calpaínas son cisteína proteasas que requieren Ca2+ para su traslocación hasta la membrana citoplasmática, rápida autólisis y activación. Entre sus sustratos se encuentran también factores de transcripción, oncogenes, proteínas de membrana y del citoesqueleto. Estas están sobreactivadas durante procesos excitotóxicos e isquémicos y en patologías como la enfermedad de Alzheimer.7

Referencias
Manual de Patología General. Daño celular irreversible. Apoptosis.
Lozano G.M., Bejarano, I., Espino, J., González, D., Ortiz, A., García, J.F., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2009). “Density gradient capacitation is the most suitable method to improve fertilization and to reduce DNA fragmentation positive spermatozoa of infertile men”. Anatolian Journal of Obstetrics & Gynecology 3(1): 1-7.
Uguz AC, Naziroglu M, Espino J, Bejarano I, González D, Rodríguez AB, Pariente JA (November 2009). “Selenium Modulates Oxidative Stress-Induced Cell Apoptosis in Human Myeloid HL-60 Cells Through Regulationof Calcium Release and Caspase-3 and -9 Activities”. J Membrane Biol 232: 15-23. doi:[10.1007/s00232-009-9212-2].
The Nobel Foundation. «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002». Consultado el 25 de noviembre de 2015.
Real Academia Nacional de Medicina. Diccionario de términos médicos. Madrid: Panamericana; 2012.
Cascales Angosto, Maria (2003). «Bases moleculares de la apoptosis». Anal. Real Acad. Nal. Farm. Consultado el 17 de noviembre de
j Jordan, J. (2003). «Apoptosis: muerte celular programada». Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Consultado el 15 de noviembre de 2016.
González D., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2014). “TNFa-induced apoptosis in human myeloid cell lines HL-60 and K562 is dependent of intracellular ROS generation”. Molecular and Cellular Biochemistry 390: 281-2
Lozano G.M., Bejarano, I., Espino, J., González, D., Ortiz, A., García, J.F., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2009). “Relationship between Caspase Activity and Apoptotic Markers in Human Sperm in Reponse to Hydrogem Peroxide and Progesterone”. Journal of Reproduction and Development 55(6): 615-621.
González D., Espino, J., Bejarano, I., López, J.J., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2010). “Caspase-3 and -9 are activated in human myeloid HL-60 cells by calcium signal”. Molecular and Cellular Biochemistry 333: 151-157.
D. González, I. Bejarano, C. Barriga, A.B. Rodríguez, J.A. Pariente (2010). “Oxidative Stress-Induced Caspases are Regulated in Human Myeloid HL-60 Cells by Calcium Signal”. Current Signal Transduction Therapy 5: 181-186. doi:[10.2174/157436210791112172]
Bejarano I, Espino J, González-Flores D, Casado JG, Redondo PC, Rosado JA, Barriga C, Pariente JA, Rodríguez AB (2009). “Role of Calcium Signals on Hydrogen Peroxide-Induced Apoptosis in Human Myeloid HL-60 Cells”. International Journal of Biomedical science 5(3): 246-256.

19 abril 2018

Más sobre NEUROGENESIS

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 13:01

Más sobre NEUROGENESIS
Cajal insistió en que no existía NEUROGENESIS, sin embargo, el problema es tan trascendente que se sigue estudiando y en se la actualidad, aunque no solucionado sigue teniendo una gran presión en los estudios científicos del sistema nervioso.
En 1963, Joseph Altman realizó experimentos que demostraban que el cerebro de gatos y ratas producían nuevas neuronas aún en la etapa adulta.
Hasta entonces se creía que en la producción de nuevas neuronas sólo ocurría en los bebés antes de nacer. Después de los trabajos de Altman. se comenzó a investigar con mayor detalle la posibilidad de la producción de nuevas neuronas en mamíferos adultos,.

El concepto de plasticidad cerebral supone, la existencia de mecanismo de regeneración del sistema nervioso y por tanto la gran posibilidad de mecanismos que garantizan la homeostasis del sistema nervioso. rev neurol 2007;44:541-550.

La neurogénesis, parece demostrado en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamíferos adultos. Las neuronas son capaces de generar nuevas neuronas, algunas de las cuáles se integran en circuitos funcionales y parecen ser imprescindibles para procesos como la memoria y el aprendizaje. Sin embargo nos preguntamos por qué, las neuronas del hipocampo y áreas olfativas no son capaces de regenerarse y de sustituir a las perdidas en enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer o la de Parkinson . L Las nuevas neuronas no se dirigen hacia las zonas donde serían más necesarias y
Posiblemente las técnicas empleadas hacen difícil la explicación de las divergencias

Julia Freund et al., “emergence of individuality in genetically identical mice,” science 340: 756-759, 10 may 2013. Afirma que en el cerebro adulto la neurogénesis asi como la generación de nuevas células gliales es mucho más común de lo que se creía y hay pruebas de que también influye en la plasticidad neural. los oligodendrocitos, que forman la vaina de mielina que envuelve los axones de las neuronas, cuya misión es aumentar la velocidad del impulso nervioso (potencial de acción) y con ella la velocidad de procesado del encéfalo. se cree que los oligodendrocitos adultos no pueden controlar a cantidad de mielinización, por lo que la mielina nueva requiere la generación de nuevos oligodendrocitos y por ello la mayor parte de la proliferación celular en el sistema nervioso es la producción de estas células gliales.
Cinco años más tarde , aparece un nuevo articulo en Nature. La neurogénesis se desvanece en la edad adulta. en el en el hipocampo no nacen nuevas neuronas.
El nuevo estudio que se publica en nature revela que el desarrollo de nuevas neuronas en el hipocampo disminuye progresivamente en los niños y se detiene por completo en la edad adulta.
García Verdugo, de la universidad de Valencia. Junto a Arturo Álvarez-Buylla, junto con el grupo de Zengang Yang, de la universidad de Shangai. Encontraron que las nuevas neuronas se producen temprano en la vida, pero esa tasa de formación de neuronas disminuye rápidamente a medida que los sujetos envejecen.
en el hipocampo
De nuevo el | 2018-04-16 aparece un artículo donde se debate sobre la existencia de la neurogénesis adulta
Con apenas un mes de diferencia en su publicación, dos estudios científicos proponen conclusiones opuestas. reflejan así las posiciones encontradas en la comunidad científica sobre una cuestión que, al margen de lo que pueda aportar sobre el funcionamiento cerebral y los procesos de aprendizaje y memoria, tiene implicaciones en potenciales tratamientos para enfermedades neurodegerativas como el mal de alzheimer.
la polémica llegaba primero de la mano de un estudio en nature, donde un equipo multicéntrico internacional, encabezado por arturo álvarez-buylla, de la universidad de california en san francisco, concluía, tras analizar tejido cerebral post-mortem y obtenido de neurocirugías, que no hay células precursoras neuronales en el hipocampo adulto.
casi como respuesta a una provocación, hace una semana otro trabajo similar aparecía en cell stem cell. la autora principal, maura boldrini, neurobióloga de la universidad de columbia, afirman que ” que la neurogénesis no disminuye con el envejecimiento, ni tampoco lo hace el volumen del giro dentado. en cambio, la vascularización parece menor con la edad. algunas formas de plasticidad también podrían mitigarse, ya que disminuye el número de células que expresan el marcador de plasticidad psa-ncam. esto puede significar que estas neuronas posiblemente establezcan menos conexiones y sean menos activas en el circuito”.
Boldrini recuerda que en estudios previos también se ha encontrado neurogénesis en cerebros humanos de mayor edad. en concreto, alude al estudio de Fred Gage en Nature Medicine, en 1998. Preguntó “¿por qué los investigadores en el artículo de Nature no han podido detectar la neurogénesis en tejido humano dados los 20 años de evidencias acumuladas?” él mismo responde apuntando a las debilidades de ese trabajo: “la larga demora post-mortem antes de la preparación del tejido; que los cerebros se obtuvieron de muchos países diferentes y se almacenaron en medios distintos, algunos de los cuales eran incompatibles con la inmunohistoquímica. además, no tomaron muestras de todo el hipocampo, solo unas pocas secciones y no cuantificaron sus resultados ni el historial de tratamientos y enfermedad en los individuos incluidos, procesos que pueden afectar a la formación de nuevas neuronas. “por tanto, hubo muchos factores de confusión que pueden afectar a la neurogénesis per se o a la posibilidad de verla *.
Los últimos trabajos en la medida en que contribuye a impulsar la investigación, como la que lleva años desarrollando estrechamente con Álvarez-Buylla. empezaron con roedores, donde observaron neuronas jóvenes en la circunvolución dentada del hipocampo adulto, “pero no lo hemos visto en el cerebro humano”, casi se lamenta. García-Verdugo remite a una declaración que los autores del trabajo en Nature han preparado en respuesta al estudio de Boldrini: “en nuestra opinión, la dependencia exclusiva del nuevo estudio de etiquetar proteínas celulares asociadas con neuronas nuevas no es evidencia suficiente para concluir que las células que se observan realmente sean neuronas nuevas. según las imágenes que presentan, las células que denominan nuevas neuronas en el hipocampo adulto son muy diferentes en forma y apariencia de lo que se consideraría una neurona joven en otras especies, o lo que hemos observado en niños pequeños. esta es la razón por la cual en nuestro estudio también realizamos un análisis cuidadoso de la forma y estructura celular con microscopios óptico y electrónico, que revelaron que las células marcadas de manera similar en nuestras muestras cerebrales adultas demostraron que no eran ni neuronas jóvenes ni progenitores neuronales, sino células gliales no neuronales que expresan marcadores moleculares similares”.
Son dos conceptos evolutivos del cerebro humano: “las neuronas nuevas son esenciales para distinguir entre sucesos, lugares, caras y emociones que están relacionadas entre ellas por el tiempo y por ciertas características, un proceso llamado separación de patrones”, explica Gage. Boldrini añade que “las nuevas neruonas en el hipocampo han demostrado ser necesarias para la memoria y la respuesta emocional al estrés”.
Los científicos que declaran que no se produce esa formación de nuevas neuronas no lo consideran un hecho necesariamente negativo, sino que lo plantean como una apuesta de nuestra especie en la que se favorece la plasticidad sináptica.
El problema sigue siendo el mismo, no se dispone todavía de las herramientas adecuadas ese siguen poniendo en duda algunos métodos empleados en los trabajos que avalan la neurogénesis: En el estudio de jonas frisen, del instituto karolinska, se recurrió al carbono 14. como resultado de las pruebas con bombas nucleares durante la guerra fría, este elemento se incorporó a través de las plantas a la cadena alimentaria. el rastreo del isótopo le sirvió a Frisen para datar las células en cerebros ancianos y concluir, en un estudio que se divulgó en 2013, hasta el número concreto de neuronas nuevas que aparecían cada día: 700, según sus cálculos. “sin embargo, esto no ha sido replicado por otros y probablemente, seguirá siendo una especialidad de ese laboratorio”, apunta Sutherland sobre el original experimento.
En cuanto al de Fred Gage, “obtuvieron tejido cerebral de pacientes con cáncer previamente inyectados con el marcador de adn, brdu. brdu solo se incorporaría a la mitosis (nueva producción celular) y encontraron neuronas positivas para brdu. como estaban usando un marcador exógeno, también pudieron comarcar con un marcador neuronal maduro. sin embargo, este estudio no resultó cuantitativo, solo mostró unas (pocas) neuronas nuevas. en comparación, la mayoría de los laboratorios, incluido el nuestro, confían en marcadores endógenos o expresados por el individuo y para un proceso como la neurogénesis tenemos que basarnos en la combinación de diferentes marcadores con el objeto de cubrir el proceso de células madre a neuronas maduras. el experimento con brdu fue fortuito, y nunca se podría inyectar estos compuestos citotóxicos en personas en un entorno de investigación”. Sutherland es taxativo: “en mi opinión hay un declive brusco en la neurogénesis del hipocampo sugranular (sgz) y subventricular (svz) en la primera infancia y las raras apariciones tras ese periodo parecen no tener significado funcional”.
Estos trabajos son esenciales no sólo como conocimiento científico, sino también como la aplicación práctica enfermedades neurodegenerativas.
Junto a autores convencidos de la neurogénesis en el adulto, las pruebas que poseemos no son suficiente para decantarse, habrá que seguir investigando el tema.
¿Existe en el adulto humano “La neurogénesis”? 9 Marzo 2018

Archivado en: ANATOMIA — Enrique Rubio

15 abril 2018

LAS FUNCIONES DEL CEREBRO REPTILIANO .

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 20:24

LAS FUNCIONES DEL CEREBRO REPTILIANO .

Nuestro cerebro de reptil: Es la parte que se activa sin que tengamos que pensar en el. Protege nuestras vidas mucho más rápido de lo que lo harían nuestras capacidades de razonamiento.
El cerebro reptiliano es fácil de enojar, rápido, territorial y agresivo, obsesivo y compulsivo y piensa en imágenes, símbolos y formas. Actúa controlando constantemente nuestra supervivencia, y ello conlleva que la neocorteza no pueda activarse y protege nuestras vidas mucho más rápido de lo que nos llevaría activar nuestras capacidades de razonamiento
Es muy posible que la alerta constante a la que estamos sometidos frecuentemente sean el beneficio que obtienen determinados grupos sociales para atraer nuestra atencion y ejecutar asi sus deseos de poder y manipulación.
El cerebro reptiliano ante estímulos variados, se enoja , es rápido, territorial y agresivo , el sexo le importa demasiado asi como lo que otras personas piensen de el. Es obsesivo y compulsivo y piensa en imágenes, símbolos y formas en lugar de palabras. Se asusta con mucha facilidad y nos impide hacer lo que queremos; desde probar nuevos pasatiempos hasta lograr nuestros sueños. Lo peor de todo, cuando está constantemente en control y luchando por nuestra supervivencia, la neo-corteza no puede siquiera activarse.
El estrés desencadena nuestro cerebro reptil
El cerebro reptil a menudo controla nuestro cerebro durante mucho tiempo después de los “eventos traumáticos”. Es imposible razonar y procesar emociones cuando tu cerebro reptil todavía grita ” que esta inflamado”, y esta intentando repararse .
Los niños descuidados o que viven en situaciones abusivas a menudo se presentan con trastornos de aprendizaje. Estos niños viven en un estado de gran estrés; sus cerebros reptilianos se contentan con sobrevivir. Su enfoque está en pasar cada día; encontrar lo suficiente para comer, no ser golpeado o gritado. La supervivencia está por encima de pensar, el cerebro pensante no importa, por lo tanto, la lectura, la escritura y la aritmética ni siquiera miran. El cerebro reptil permite su supervivencia, pero al restringir el funcionamiento del neocórtex los detiene.

El Sapiens Sapiens , lucha desde hace muchas centurias por controlar el cerebro reptiliano al mismo tiempo que comparte con el la seguridad que proporcióna su automatismo. Algunos seres racionales, tienen la posibilidad ocasional de controlar sus comportamientos, pensamientos y emociones con la poderosa neocorteza; sin embargo esto es potestativo de personas capaces. El budismo nos invitó a la práctica de maniobras que en determinados ambientes y condiciones, puede controlar nuestra mente de manera afortunada, sin embargo una patología ambiental progresiva y abundante no permite una correcta ejecución de estas enseñanzas.
Suponiendo que todo esto sea cierto y el cerebro de los reptiles se deje manipular por estructuras límbicas o telencefalicas, la ejecución no es fácil y pese a la propaganda de las publicaciones , realmente los resultados no son perdurables, porque un entorno tóxico nos resta mutilando
Es evidente que la respiración puede ayudar. Normalmente, el cerebro reptil se encarga de la respiración sin esfuerzo consciente, y la práctica ha demostrado que una buena ejecución de la maniobra respiratoria, puede conectar conscientemente la neocorteza.
La frase de Albert Einstein, aunque con peligro de caer en una paradoja nos ofrece un asidero .
“No puedes resolver un problema desde la misma conciencia que lo creó. Debes aprender a ver el mundo de nuevo.”
Es más útil pensar, que la mancha de la mora con otra verdes se quita
Activar deliberadamente su conciencia es la única manera de liberarse de los efectos del cerebro reptiliano.
Puede que la ”atención plena” sea la clave. Pero esto es “más de lo mismo” intentar controlar por todos los medios, algo así como enlentecer conscientemente y continuamente las funciones reptilianas
La teoría de Macclen sobre el cerebro triuno, es fundamentalmente morfológica y quizás algo funcional, pero no tiene por qué ser cierta aunque de forma anécdotaría nos sirve
Las llamadas a la veneración nacionalista apelan a la naturaleza territorial del cerebro reptiliano. El sexo vende El miedo se paraliza. Ambos cierran la capacidad de razonar.
Los especialistas en marketing y los políticos utilizan nuestros cerebros de reptiles para interceptar nuestra capacidad de razonar.
El estrés inhibe nuestra capacidad de prosperar manteniendo nuestro enfoque en simplemente sobrevivir.

14 abril 2018

El cerebro reptil

Filed under: ANATOMIA,FUNCIONES PSIQUICAS — Enrique Rubio @ 20:43

El cerebro reptil
*
“En el fondo de la calavera de cada uno de nosotros hay algo así como el cerebro de un cocodrilo. – Carl Sagan, Cosmos p.276-277
Resumen
Los cerebros de mamíferos y reptiles comparten ancestros y un gran número de atributos funcionales, lo que sugiere que la identificación de principios algorítmicos primordiales (y posiblemente generales) de la función cerebral podría ayudar a enfoques comparativos.
En la corteza de reptil existen tres entradas, que viajan medialmente a través de L1 superficial, y cuyos objetivos son interneuronas GABAérgicas (con cuerpos celulares en L1 y L3) y neuronas piramidales glutamatérgicas
Los reptiles y los mamíferos son los únicos vertebrados que tienen una corteza cerebral con una estructura clara, aunque simple, de tres capas, similar a la del alocortex de mamíferos.
El palio ventral reptil también da lugar a la cresta ventricular dorsal, una estructura que domina el palio de las aves y contribuye a las complejas capacidades cognitivas de las aves, pero cuyo equivalente en mamíferos sigue siendo objeto de debate entre los anatomistas comparativos.
El hipocampo es crítico para las representaciones de memoria relacional o de mapa del espacio alocéntrico
Los reptiles expresan una serie de comportamientos complejos normalmente atribuidos a los mamíferos
Los reptiles también expresan comportamientos sociales interesantes
Los reptiles son ectotermos y sus cerebros se adaptan a condiciones extremas
Los reptiles actuales son un grupo diverso de más de 10,000 especies que comprenden, lagartos, serpientes, tortugas y cocodrilos.

Filogenia vertebrada, morfología macroscópica del cerebro y regiones homólogas en el cerebro anterior.
(A) árbol filogenético de vertebrados y línea de tiempo de los principales eventos en la evolución de amniote. El área sombreada en el árbol filogenético indica “reptiles” tal como se define en el texto. Las líneas rojas (panel inferior) indican el origen de los amniotes (hace 320 millones de años), el origen de los dinosaurios (hace 230 millones de años) y su extinción (hace 65 millones de años). Panel derecho: dibujos esquemáticos que muestran cerebros (vista lateral, izquierda anterior) de representantes de vertebrados: de arriba a abajo, un pez (pez cuchillo), un anfibio (salamandra tigre), un reptil (lagarto monitor), un pájaro (paloma) y un mamífero (hedgehog tenrec). Las subdivisiones principales (ejemplos en color) están presentes en todas las especies, pero aparecen en diferentes proporciones. Adaptado de Nieuwenhuys et al. (1998), con el amable permiso de Springer Science and Business Media. (B) Sección transversal del hemisferio derecho de representantes de vertebrados: de arriba a abajo, un pez (pez cebra), un anfibio (rana), un reptil (lagarto), un ave (paloma) y un mamífero (rata). Los colores representan subdivisiones paliales conservadas. Adaptado de Bruce y Neary (1995), Bruce (2007) y Mueller et al. (2011) .

El plan corporal, patrón corporal, arquetipo o Bauplan de un animal se refiere, básicamente, a la configuración general de su estructura y organización, a la disposición interna de sus tejidos, órganos y sistemas, a su simetría y el número de segmentos corporales y de extremidades que posee.
Lo que la gente generalmente llama reptiles es un grupo definido en parte por la exclusión: reúne especies de amniotas que no son ni mamíferos ni aves lo que hace que los reptiles sean técnicamente un grupo parafilético. A pesar de este punto técnico, los reptiles así definidos comparten muchas características evolutivas, anatómicas, de desarrollo, fisiológicas (por ejemplo, ectotermia) y funcionales.
Los cerebros de reptiles son excelentes modelos para explorar cuestiones relacionadas con la evolución estructural y funcional de los circuitos neuronales de los vertebrados. Lo importante de este estudio es poder comparar la posición que tiene el cerebro de los reptiles al evolucionar hacia los mamíferosm , y permitir identificar similitudes estructurales y moleculares que se deben a ancestros comunes, en una variedad de niveles, regiones cerebrales, circuitos o tipos de células y todo inherente a la funcionalidad compartida. Los cerebros vertebrados se han comparado clásicamente en términos de morfología, conectividad y neuroquímica; sin embargo, la neuroanatomía adulta puede no ser suficiente para determinar homologías sin ambigüedad.
Los vertebrados comparten entre ellos el mayor parecido morfológico no como adultos, sino en su “etapa filotípica” del desarrollo embrionario, un parecido que se refleja en la similitud entre los transcriptomas. La identificación de subdivisiones cerebrales conservadas, establecidas por centros de señalización conservados y definidas de forma única por la expresión combinatoria de factores de transcripción durante el desarrollo, demuestra que todas las regiones cerebrales generales encontradas en mamíferos, incluida la corteza cerebral, tienen homologías en reptiles. La corteza cerebral es parte del palio, una subdivisión del desarrollo del telencéfalo delineada por la expresión de factores de transcripción como Pax6, Emx1 y Tbr1, que se conserva en todos los vertebrados. Los datos de expresión génica muestran que las mismas subdivisiones fundamentales del palio – lateral, ventral, medial y dorsal, que da lugar a la neocorteza en mamíferos – ocurren en vertebrados en desarrollo, a pesar de las morfologías divergentes de las estructuras paliales en adultos. Quiere esto decir que, la corteza cerebral no es una invención de los mamíferos, sino más bien una estructura antigua que es anterior a la división entre sauropsids y theropsids, precursores de los mamíferos.

Bauplan de desarrollo y adulto del cerebro de los vertebrados.
Panel superior: esquema de desarrollo simplificado de las regiones del cerebro de los vertebrados. La expresión combinatoria de factores de transcripción tales como Tbr1, Dlx5 y Gbx2 define regiones del cerebro durante el desarrollo y establece el escenario para una mayor diferenciación en adultos. Tenga en cuenta que Tbr1 y Dlx5 delinean otras regiones que no se muestran aquí. Panel inferior: ilustración esquemática del cerebro de tortuga adulta que muestra subdivisiones principales presentes en todos los vertebrados. El palio lateral y medial expresa diferentes conjuntos de marcadores moleculares durante el desarrollo. Las regiones del cerebro adulto que corresponden al palio lateral y medial son un tema activo de investigación y, por lo tanto, combinamos las dos subdivisiones paliales en una sola región. Adaptado de Puelles et al. (2013) y Swanson (2011) con autorización de Oxford University Press, EE. UU.
Los estudios comparativos de la estructura y el desarrollo cerebral han revelado un Bauplan general , un bosquejo de la arquitectura fundamental a gran escala del cerebro de los vertebrados, que refleja su organización funcional básica.
El telencéfalo integra y almacena información multimodal, y también es el centro superior de selección de acción y control del motor (ganglios basales).
El hipotálamo es un área conservada que controla la homeostasis y los comportamientos esenciales para la supervivencia, como la alimentación y la reproducción.
En todos los vertebrados, los estados conductuales están controlados por circuitos neuromoduladores comunes del tallo cerebral, como el sistema serotoninérgico. Finalmente, los vertebrados albergan un conjunto diverso de órganos de los sentidos, y sus cerebros comparten vías para procesar las entradas sensoriales entrantes. En todos los vertebrados, la información visual de la retina se retransmite y procesa al palio a través del tectum y el tálamo,
Aunque existen estructuras paliales en anfibios y peces, los reptiles y los mamíferos son los únicos vertebrados que tienen una corteza cerebral con una estructura clara, aunque simple, de tres capas, similar a la del alocortex de mamíferos. El palio ventral reptil también da lugar a la cresta ventricular dorsal, una estructura que domina el palio de las aves y contribuye a las complejas capacidades cognitivas de las aves, pero cuyo equivalente en mamíferos sigue siendo objeto de debate entre los anatomistas comparativos. La corteza reptiliana contiene muchas menos subdivisiones que la de roedores, carnívoros o primates: se subdivide en una corteza medial, a menudo llamada hipocampo por los anatomistas; una corteza lateral, equivalente a la corteza piriforme de los mamíferos; y una corteza dorsal en el medio, que recibe entradas multimodales (por ejemplo, entradas visuales en las tortugas). Hay poca evidencia de áreas motoras y somatosensoriales en la corteza reptiliana, pero el control del motor paliativo puede haber evolucionado temprano en la evolución de los vertebrados. Esta simplicidad del cerebro reptiliano facilita el estudio de la función cortical primordial como un todo, y señala los orígenes de la corteza como el cumplimiento de las funciones asociativas generales.

Además de compartir módulos paliales, los mamíferos y los reptiles también comparten un complemento de tipos de células corticales, lo que sugiere que algunos elementos estructurales de los circuitos corticales surgieron temprano en la evolución del amniote. Al igual que la corteza de los mamíferos, la corteza de los reptiles contiene neuronas excitatorias, glutamatérgicas e interneuronas inhibidoras (GABAérgicas). Tanto en mamíferos como en reptiles, estas neuronas tienen un origen de desarrollo común: las neuronas excitatorias son generadas por progenitores corticales multipotentes, mientras que las neuronas inhibitorias nacen en el subpalo antes de migrar a la corteza.
Los estudios clásicos sugieren que la capa de células corticales principales de los reptiles (capa 2, L2) corresponde a las capas profundas de salida de la neocorteza de mamíferos, mientras que su capa 1 (L1) es equivalente a la capa de mamíferos I. Según este punto de vista, la evolución cortical han incluido la incorporación de nuevas capas de células intermedias que actúan como estaciones de entrada y circuitos internos. Morfológicamente, las neuronas piramidales L2 de la corteza dorsal reptil son más similares a las neuronas excitatorias del hipocampo de los mamíferos. De hecho, las neuronas piramidales reptiles tienen, dependiendo de la zona, poco o nada de campo dendrítico basal, y varias dendritas apicales densamente espinas, bastante diferentes de la dendrita única, larga y apical de las neuronas piramidales neocorticales. De acuerdo con esta correspondencia entre capas,
Desafiando esta visión, sin embargo, estudios moleculares recientes han encontrado que los neuroblastos corticales de tortuga y lagarto generan neuronas que expresan marcadores moleculares de capa superior, en una secuencia de desarrollo similar a la observada en mamíferos. Aunque la caracterización molecular de los tipos neuronales en la corteza reptiliana todavía está en su infancia, es posible que la corteza reptil represente un antecedente ancestral para los circuitos corticales de mamíferos más elaborados. Por ejemplo, las neuronas corticales de reptiles, o subconjuntos de ellas, podrían compartir características moleculares (y funcionales) con células de mamíferos de capa superior e inferior.
Son los circuitos cerebrales los que han permitido la mayor parte del trabajo comparativo en el cerebro reptiliano. En la corteza de reptil de tres capas, las entradas aferentes viajan medialmente a través de L1 superficial, donde se abren en abanico de una manera no topográfica. Sus objetivos son interneuronas GABAérgicas (con cuerpos celulares en L1 y L3) y neuronas piramidales glutamatérgicas, con cuerpos celulares empaquetados en L2 y dendritas en L1 y L3. Las interneuronas se proyectan localmente dentro de la corteza cerebral, proporcionando alimentación e inhibición de retroalimentación a regiones específicas de las dendritas de las células piramidales. Se pueden definir varios subtipos interneuronales basados en la expresión de un subconjunto de marcadores genéticos comunes utilizados en mamíferos. Por ejemplo, en la corteza de la tortuga, algunos tipos de interneuronas expresan calbindina, otros expresan neuropéptido-Y, mientras que parvalbúmina (PV) -positivo interneuronas parecen estar ausentes. Dólar
La corteza lateral recibe la entrada olfativa del bulbo olfatorio y se proyecta hacia la corteza medial (hipocampo). La corteza dorsal recibe información del tálamo; en muchas especies, esta entrada es visual y se origina en el núcleo geniculado lateral talámico (LGN) y también eventualmente llega al hipocampo. Las células piramidales del hipocampo se proyectan hacia las cortezas dorsal y lateral, formando un lazo cortical interno. Diferentes especies de mamíferos pueden exhibir grandes elaboraciones en el número y la conectividad de las subregiones corticales ( Figura 3 ). Sin embargo, al examinar estructuras homólogas, se pueden reconocer motivos de circuitos compartidos ( Figura 4 ).

Mientras que los pasos de procesamiento son menores en reptiles, alcanzan el mismo objetivo que en la corteza de mamíferos. La arquitectura cortical es más similar en reptiles en todas las regiones, lo que sugiere que se realizan cálculos similares y posiblemente generales en diferentes entradas sensoriales. Adaptado de: Igarashi et al. (2014) . Foto de mono: RedCoat, Wikimedia Commons; foto de la tortuga: Eurogroup for Animals.
En las tortugas, la estimulación visual desencadena la propagación de ondas de actividad neuronal que viajan a través de la corteza. Estas ondas son más lentas y simples que las observadas en la neocorteza de mamíferos. Se acompañan de oscilaciones relativamente lentas, que son más prominentes en la banda de frecuencia de 20 Hz. Mientras que las llamadas oscilaciones gamma en la corteza de los mamíferos son típicamente superiores a 40 Hz, los resultados recientes en ratones indican que la banda de 20 Hz domina cuando el desarrollo PV-interneurona se detiene artificialmente, consistente con la observación anterior de que la corteza de tortuga carece de interneuronas FV. El papel computacional, si existe, de tales dinámicas se desconoce en la actualidad. El progreso requerirá nuevos enfoques experimentales que permitan el muestreo simultáneo de grandes poblaciones neuronales. Las teorías de computación específicas y basadas en datos en córtex reptil esperan por lo tanto más estudio. En la medida en que la corteza reptil moderna se asemeja a la del ancestro común de reptiles y mamíferos, la comprensión de la función de la corteza reptiliana puede revelar algunos de los cálculos asociativos fundamentales que los primeros circuitos corticales evolucionaron para llevar a cabo.
Los reptiles son ectotermos y deben adaptarse conductual o fisiológicamente a las diferentes temperaturas, haciendo que los cerebros de reptiles sean notables por su adaptación a condiciones extremas. El cerebro de la tortuga, por ejemplo, ha desarrollado adaptaciones notables a condiciones hipóxicas, que han sido conocidas por los experimentadores interesados en la audición, el olfato, el control motor o la fisiología cerebelosa. Como aplicación en la práctica médica, el modelo de las tortugas de agua dulce semi-acuáticas, como Chrysemys picta, son notables por su capacidad para sobrevivir a la hibernación en aguas hipóxicas durante los fríos inviernos del norte, y se ha informado que sobreviven períodos anóxicos de más de cuatro meses a 3 ° C. Desde el punto de vista clínico, esto podría ser aprovechado el pacientes con condiciones anóxicas y frías durante la hibernación y posterior reoxigenación en la primavera.
Durante la hibernación, las tortugas reducen el consumo de ATP en el tejido neural al reducir la permeabilidad de la membrana y, por lo tanto, la necesidad de restaurar el equilibrio iónico mediada por la bomba. Este fenómeno se ha observado en las neuronas de tortuga para canales de Na + regulados por voltaje , los canales de K + activados por calcio sensibles al oxígeno , así como los receptores de AMPA y NMDA. La despolarización neuronal y la sobreactivación del receptor NMDA son un sello distintivo de la anoxia en el tejido neural de los mamíferos y conducen a la muerte celular excitotóxica a través del aumento de las concentraciones intracelulares de Ca 2+ . En las neuronas de tortuga, los tiempos de apertura del receptor de NMDA se reducen en un 65% después de 60 minutos de anoxia, y las corrientes de los receptores de NMDA son silenciadas por Ca 2+ citosólico desencadenado por la anoxia.liberación de las reservas mitocondriales. A pesar de la actividad reducida del canal y la consiguiente actividad eléctrica reducida durante la anoxia, las tortugas parecen permanecer vigilantes y receptivas a los estímulos visuales durante la hibernación (pero menos a los estímulos táctiles). Este mantenimiento de las respuestas visuales en ausencia de respuestas táctiles durante la hibernación sugiere una regulación descendente diferencial de las modalidades sensoriales.
Cuando el oxígeno vuelve a estar disponible, la reoxigenación del tejido, como la observada después de eventos de isquemia-reperfusión causados por infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, es problemática en mamíferos porque está asociada con la producción excesiva de especies de oxígeno reactivo (ROS) que dañan células a través de la oxidación de proteínas y la peroxidación lipídica. Las tortugas han desarrollado mecanismos fisiológicos efectivos que permiten ciclos repetidos de anoxia y reoxigenación sin el daño por radicales libres inducido por isquemia-reperfusión de tejidos observados en mamíferos. Estos mecanismos implican una regulación ascendente evolutivamente vieja del óxido nítrico y sus metabolitos, que limitan la generación de ROS y el daño tisular en el tejido cardíaco y cerebral. Por lo tanto, el cerebro de la tortuga, con estas adaptaciones fisiológicas, es un modelo muy útil para el estudio de la función del circuito neural.ex vivo , y el tejido se puede almacenar rutinariamente durante la noche en un refrigerador a 3-5 ° C.
Los reptiles expresan una serie de comportamientos complejos normalmente atribuidos a los mamíferos. Pueden, por ejemplo, aprender a navegar en laberintos, así como a las aves o mamíferos y, probablemente, utilizar una estructura del hipocampo para hacerlo. Sorprendentemente, las tortugas marinas navegan a través del océano hasta su playa de origen, posiblemente usando señales magnéticas, olfativas y visuales. Los reptiles también expresan comportamientos sociales interesantes: pitones y cocodrilos, por ejemplo, incuban sus huevos después de la eclosión, y las madres protegen el nido y proporcionan cuidado infantil. Algunas especies de lagartos exhiben la unión de pares, el cuidado de los padres y forman familias. Otros construyen redes de túneles y pueden vivir en comunidades sociales como las de las ratas desnudas.
Los reptiles habitan en una variedad de nichos ecológicos, como los desiertos terrestres, los bosques templados, las selvas tropicales, el mar y las aguas dulces. Se encuentran en todos los océanos y en todos los continentes excepto en la Antártida. Las tortugas semi-acuáticas, que viven principalmente en hábitats acuáticos pero hacen excursiones terrestres para desovar, ofrecen un modelo de animal interesante para estudiar la navegación. Muchas tortugas son conocidas por sus impresionantes habilidades de navegación y su alta fidelidad al sitio de anidación, o la tendencia de los individuos a regresar a la misma ubicación geográfica o microhábitat para anidar. Los mecanismos subyacentes a estos comportamientos no se comprenden del todo, pero la capacidad de navegación en la tortuga de agua dulce Chrysemys pictaparece depender de la experiencia adquirida durante un período crítico (cuando es menor de cuatro años). Los adultos residentes trasladados, por ejemplo, pueden encontrar rápida y consistentemente nuevos hábitats acuáticos dentro de las 33 horas, a menudo usando rutas precisas y predecibles, mientras que los adultos no residentes trasladados parecen ser incapaces de encontrar nuevos hábitats acuáticos incluso después de 21 días.
El hipocampo es crítico para las representaciones de memoria relacional o de mapa del espacio alocéntrico, donde los objetos se representan en relación con otros objetos. En aves y mamíferos, las lesiones en la formación del hipocampo producen deficiencias selectivas en tareas espaciales que requieren la codificación de relaciones entre múltiples características ambientales (lugar de aprendizaje) pero no en tareas que requieren abordar una única señal o discriminaciones no espaciales simples. Mientras que una extensa investigación comparativa respalda la idea de que la corteza medial de los reptiles es homóloga a la formación del hipocampo de mamíferos y aves, solo unos pocos estudios han examinado la función neuronal de esta estructura cerebral o su función de aprendizaje en el lugar. En uno de tales estudios, Rodriguez et al.(2002) evaluaron los efectos de las lesiones en el hipocampo de las tortugas en el lugar y las tareas de laberinto de cue. Los animales con hipocampo lesionado (y con lesión simulada) realizaron tareas de discriminación de claves correctamente, pero fallaron en el aprendizaje del lugar que se basó en el aprendizaje de espacio alócentrico. Estos resultados indican que las lesiones en el hipocampo de las tortugas deterioran de forma selectiva las representaciones de la memoria tipo mapa del espacio ambiental, reflejando el efecto de las lesiones del hipocampo en mamíferos y aves. Por lo tanto, el hipocampo reptil también puede compartir un papel central en la navegación.
En conclusión, la observación de que los cerebros de mamíferos y reptiles comparten ancestros y un gran número de atributos funcionales sugiere que la identificación de principios algorítmicos primordiales (y posiblemente generales) de la función cerebral podría ser ayudada por los enfoques comparativos. Con este fin, el cerebro reptiliano, con su estructura más simple, puede resultar invaluable para descifrar las cuestiones fundamentales de la neurociencia moderna.
Ir:
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13 abril 2018

Intersticio, el “nuevo órgano”

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 20:34

Intersticio, el “nuevo órgano” del cuerpo humano que la ciencia acaba de descubrir 28 marzo 2018

Solo la tecnología más avanzada le acaba de permitir a los científicos ver algo que siempre estuvo ahí: un espacio intersticial “no identificado” hasta ahora, lleno de cavidades de líquido, presente dentro y entre los tejidos de nuestro cuerpo. Un grupo de expertos lo califica como un nuevo órgano.
Quienes lo descubrieron lo definen como “una nueva expansión y especificación del concepto del intersticio humano”, algo que tradicionalmente en biología se refería al espacio entre las células y los tejidos del organismo.
Paradójicamente “el intersticio” se podría convertir en uno de los órganos más grandes, junto a la piel: los científicos estiman que esta red de cavidades de colágeno y elastina rellenas de líquido aglutinaría más de un quinto de todo el fluido de nuestro organismo.
Lo identificó un equipo de patólogos de la Escuela de Medicina de la universidad NYU, de Estados Unidos, que acaba de publicar sus resultados en la revistaScientific Reports.
Los expertos concluyeron que estas capas intersticiales de nuestro organismo, que antes se creían formadas por un tejido conectivo denso y sólido, están en realidad interconectadas entre sí, a través de compartimentos llenos de líquido.
Estos tejidos están debajo de la piel, recubren el tubo digestivo, los pulmones y el sistema urinario y rodean las arterias, venas y la fascia, una estructura de tejido conectivo que se extiende por todo el cuerpo.
Los investigadores creen que esta “estructura anatómica” puede ser importante para explicar la metástasis del cáncer, el edema, la fibrosis y el funcionamiento mecánico de muchos o todos los tejidos y órganos de nuestro cuerpo.
¿Cómo no lo habían visto hasta ahora?
Con los métodos estándares de visualización de la anatomía humana no se perciben estas estructuras.
Los científicos pudieron identificar este nuevo “órgano” gracias a los avances tecnológicos de la endomicroscopia en vivo, que muestra en tiempo real la histología y estructura de los tejidos.
Según detallan en su estudio, el equipo de investigadores hizo en 2015 una operación para la que utilizaron una endomicroscopia con láser, una tecnología llamada Confocal Laser Endomicroscopy (pCLE), para examinar el conducto biliar de un paciente afectado por el cáncer.
Y tras una inyección de una sustancia colorante llamada fluoresceína vieron “un patrón reticular con senos (huecos) llenos de fluoresceína que no tenían ninguna correlación anatómica”.
Pero cuando quisieron examinarlos en las placas microscópicas de la biopsia habitual habían desaparecido.
Después de hacer varias pruebas, Neil Theise, coautor senior del estudio, se dio cuenta de que el proceso convencional de fijación de muestras de tejidos en placas drenaba el fluido de la estructura.
Normalmente los científicos tratan las muestras con químicos, las cortan en una capa muy fina y les aplican tinte para hacer resaltar las características clave.
El equipo de Theise descubrió que ese drenaje de fluido hace que la red de compartimentos antes rellenos de líquido se colapse, como los pisos de un edificio, y por eso “durante décadas ha aparecido como algo sólido en las placas de biopsia”, dijo Theise, del departamento de Patología de NYU Langone Health.
Cambiando la técnica de hacer la biopsia su equipo logró preservar la anatomía “en vivo” de la estructura, “demostrando que forma parte de la submucosa y que es un espacio intersticial lleno de fluido no apreciado con anterioridad”.
Así, se observan “bandas anchas y oscuras ramificadas rodeadas de espacios grandes y poligonales rellenos de fluoresceína”, describen en su informe.
Para este estudio los científicos confirmaron la existencia de esas estructuras en otros 12 pacientes operados.
¿Cuál es su función?
nvestigadores creen que esta nueva estructura anatómica puede ser importante para explicar la metástasis del cáncer.
Según los investigadores, hasta ahora la ciencia no ha estudiado bien ni el flujo ni el volumen del fluido intersticial del cuerpo humano.
La identificación de este “espacio intersticial” alimenta varias hipótesis.
Los expertos creen que esta red de espacios interconectados, fuerte y elástica, puede actuar como un amortiguador para evitar que los tejidos de nuestro cuerpo se rasguen con el funcionamiento diario, que hace que los órganos, músculos y vasos sanguíneos se contraigan y se expandan constantemente.
Además, creen que esta red de cavidades es como una autopista para los fluidos en movimiento. Y eso podría justificar la idea de que cuando un cáncer alcanza al espacio intersticial se puede expandir por el cuerpo muy rápidamente, en lo que se conoce como metástasis.
Por otro lado Los autores creen que las células que forman el intersticio cambian con la edad, y pueden contribuir al arrugamiento de la piel y al endurecimiento de las extremidades, así como a la progresión de enfermedades fibróticas, escleroides e inflamatorias.

10 abril 2018

RECEPTORES DE MEMBRANA Y SU AGLUTINACION

Filed under: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 20:43

receptores-de-membranas-celulares-21-638Modular los receptores de membrana
La complejidad del tema y su desconocimiento por la mayoría de los profesionales de la medicina practica, me llevan a comentar, con una introduccion al tema, “De Molecular Cell. Mario Mellado, director del trabajo e investigador del CNB-CSIC”.

Impedir la agregación de los receptores de membrana podría utilizarse como base para nuevas estrategias terapéuticas contra procesos como la metástasis tumoral, enfermedades autoinmunes o el VIH.
Los receptores de membranas son las proteínas o glicoproteínas que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular. Están presentes en varios lugares, la membrana plasmática, las membranas de los orgánulos, en el citosol celular o en el núcleo celular, a las que se unen específicamente otras sustancias químicas llamadas moléculas señalizadoras, como las hormonas y los neurotransmisores.
La unión de una molécula señalizadora a sus receptores específicos, desencadena una serie de reacciones en el interior de las células , se llaman transducción de señal), los estímulos recibidos sobre las dianas celulares y modulado por el ambiente , la presencia de patógenos, el estado metabólico de la célula, et
Los receptores se acoplan de forma de forma diversa a diversas proteinas, una proteína se une al receptor y genera una cascada de señales (transducción de señales) que deriva en un comportamiento biológico concreto.
Los acoplados a proteínas a proteínas G, suponen el 40% de la transducción de señales: Existen 6 subtipos de receptores acoplados a proteínas G que se distinguen por la similitud proteica, su mecanismo o su función.

Esquema de receptor transmembrana
E: espacio extracelular; I: espacio intracelular; P: membrana plasmática.

Similares a la rodopsina. Engloba un conjunto amplio de subfamilias de receptores, como la subfamilia de receptores de dopamina, esenciales para la supervivencia por su implicación primordial en el mecanismo de recompensa, o la subfamilia de receptores de histamina, que tienen implicación en el sistema inmune.
Familia de receptores de Secretina. Engloba un conjunto importante de subfamilias de receptores.
Familia de receptores metabotrópicos de Glutamato y feromonas. Engloba un conjunto de receptores basados en mensajeros secundarios y otros receptores relacionados con el gusto.
Receptores de feromonas de apareamiento por hongos.
Receptores de AMP Cíclico.
Frizzled’ / Smoothened’
Receptores basados en la apertura de un canal iónico que basan su modelo funcional en la apertura de un canal iónico de sodio (Na+), calcio (Ca2+) o cloro (Cl-). Una proteína se une a un receptor y provoca la apertura de un canal iónico por donde discurren ciertos iones, positivos o negativos, que provocan una respuesta biológica concreta.
Factor Neurotrófico Derivado de la Línea Celular Glial (GFRa).
Receptor de péptidos natriuréticos (NPR).
Receptor de neurotrofinas (TRK).
Receptor de tipo Toll.
Receptores transmembrana
Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, proteínas transmembranales, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona (u otro ligando) no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula. Aunque un receptor sencillo puede transducir alguna señal tras la unión del ligando, lo más frecuente es que la unión del ligando provoque la asociación de varias moléculas receptoras. Los principales tipos de receptores transmembrana son los siguientes:1
Receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca.
Dentro de este grupo están los receptores de la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-alfa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, y el receptor de la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa intrínseca. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeriza, lo que induce la autofosforilación de las tirosinas del dominio intracelular y activa la tirosina quinasa, que fosforila (y por tanto activa) muchas moléculas efectoras en cascada, de forma directa o mediante proteínas adaptadoras. En muchos tipos de cáncer se han detectado alteraciones en la actividad tirosina quinasa del receptor y mutaciones, por lo que estas moléculas son dianas terapéuticas muy importantes.
Receptores que carecen de actividad intrínseca y reclutan quinasas
En este grupo se incluyen los receptores de muchas citoquinas, como IL-2, IL-3, interferón α, β y γ, eritropoyetina (EPO), hormona del crecimiento y prolactina. La transmisión de la señal de estos receptores provoca la activación de miembros de la familia de quinasas denominadas JAK (Janus quinasas). Estas quinasas activan factores de transcripción citoplásmicos llamados STATs (por signal transducers and activation of transcription), que se translocan al núcleo y activan la transcripción de genes específicos. En otros casos, estos receptores activan la cascada de las MAP-quinasas.
Receptores acoplados a proteínas G
En este caso, la transducción de la señal se realiza a través de proteínas triméricas de unión a GTP (proteínas G), que constan de 7 hélices transmembrana y constituyen la mayor familia de proteínas receptoras (1% del genoma humano). Hay un gran número de ligandos que utilizan estos receptores, como las quimiokinas, vasopresina, serotonina, histamina, adrenalina, noradrenalina, calcitonina, glucagón y hormona paratiroidea, entre otros. Muchas drogas farmacéuticas comunes tienen como diana estos receptores. La unión del ligando provoca cambio de conformación y activación del receptor, que puede interaccionar con otras muchas proteínas G. La forma inactiva une GDP, mientras que la forma activa une GTP. En algunos casos, esta vía de señalización incluye AMPc como segundo mensajero.
El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals.
La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a:
[H] + [R] <-> [HR], con
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona
Lo importante de la fuerza de la señal transmitida por el receptor es la concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario.
También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la célula.
Receptores nucleares
Los receptores nucleares o citoplasmáticos son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína.
Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por:
Los órganos dianas reciben estimulación tanto eléctrica como química. En el caso mas típico, El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada.
Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible.
Modificación de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la célula diana, de modo que no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles.
Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son secuencias de ADN que están situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Los detalles de la regulación genética todavía no son del todo conocidos. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar:
Receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN.
Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk.
RXS y receptores huérfanos. Estos receptores moleculares pueden ser activados por: hormonas que entran en el interior de la célula de diferentes maneras
Una hormona clásica que entra en la célula por difusión.
Una hormona que fue sintetizada en la célula, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la célula a través del torrente sanguíneo, como por ejemplo retinol
Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula, las prostaglandinas.
Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos.
La complejidad del tema y el desconocimiento del tema en medicina por la mayoría de los profesionales, me llevan a copiar el articulo .
Impedir la agregación de los receptores de membrana podría utilizarse como base para nuevas estrategias terapéuticas contra procesos como la metástasis tumoral, enfermedades autoinmunes o el VIH, según publica Molecular Cell.
Mario Mellado, director del trabajo e investigador del CNB-CSIC.
Los receptores de quimiocinas son proteínas de la membrana celular clave en muchos procesos biológicos porque orientan y dirigen el movimiento de la célula. No actúan de manera individual, ni tampoco en parejas, como se pensaba hasta ahora, sino que forman agregados de hasta diez unidades para llevar a cabo su función de una manera más eficiente. Es lo que indica un estudio publicado en Molecular Cell que analiza la dinámica y la disposición de CXCR4 en la membrana celular. Los autores sugieren que impedir la agregación de estos receptores podría utilizarse como base para nuevas estrategias terapéuticas contra enfermedades en las que CXCR4 juega un papel importante como la metástasis tumoral, enfermedades autoinmunes o el Sida (CXCR4 es uno de los receptores usado por algunas cepas de VIH para infectar las células).
El trabajo, llevado a cabo por investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) en colaboración con el ICFO (Instituto de Ciencias Fotónicas) de Barcelona y el CNIC (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III) de Madrid, demuestra que la asociación de estos receptores en grupos posibilita la activación completa de la maquinaria de señalización celular necesaria para que la célula se oriente y desplace correctamente.
“Estos agregados son más activos que los receptores individuales o en pareja, asegura Mario Mellado, director del trabajo e investigador del CNB-CSIC, quien señala además que es un mecanismo que permite a la célula adaptarse muy rápidamente a cambios en el ambiente en que vive y responder de manera muy efectiva”.
Lo más importante del trabajo , es que se han han identificado pequeños péptidos capaces de impedir la formación de estos agregados, bloqueando así la función celular. “Estos resultados posibilitan el desarrollo de nuevas terapias basadas en compuestos que interfieren en la formación de agregados de receptores de quimiocinas específicos. Es una estrategia que podría ser utilizada para atajar enfermedades como el cáncer, la infección por VIH o enfermedades autoinmunes”, explica Mellado
Este proceso de agregación también se ve influido por la actina, una proteína que forma parte del esqueleto de la célula. Todos estos factores regulan y controlan la formación de agrupaciones de CXCR4 en la superficie celular y, como consecuencia, la activación de la maquinaria de señalización necesaria para promover una función completa en la célula. “Ya estamos comenzando a trabajar en la búsqueda de compuestos pequeños capaces de intervenir en el proceso de agregación de CXCR4, y sean prometedores candidatos para el desarrollo de nuevos tratamientos clínicos”, concluye Mellado.

Referencias
Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). «Ch3-Tissue Renewal, Regeneration and Repair». En Saunders (Elsevier). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (8th edición).

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