Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

10 diciembre 2019

ADUCANUMAB ANTICUERPO ANTIAMILOIDE

Filed under: DEGENERATIVAS,General — Enrique Rubio @ 20:37

ADUCANUMAB ANTICUERPO ANTIAMILOIDE

Aducanumab cae: el fármaco para el alzhéimer más esperado de los últimos años llega a su fin.
Un comité de evaluación independiente concluyó que era poco probable que se alcanzaran los acontecimientos clínicos deseados. En Jueves, 21 Marzo, 2019

Tenía la maldición hechada “ El ANTICUERPO ADUCANUMAB ANTIAMILOIDE no sirve”, hacia varios años que estaba previsto.
Dos trabajos recientes lo han confirmado.
Habrá que seguir buscando
Era quizás el fármaco en ensayo clínico en fase más avanzada, llevaba muchos años en investigación y al igual que sucedió con el candidato de Eli Lilly, solanezumab, las expectativas eran muy elevadas, en la misma dimensión que hoy llega a ser la decepción.
Biogen y Eisai anunciaron recientemente que daban por concluidos dos ensayos clínicos de fase III con aducanumab (BIIB037), ENGAGE y EMERGE, en los que participaban personas con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer y personas con demencia leve también provocada por alzhéimer.
En palabras de Michel Vounatsos, CEO de Biogen: «Esta noticia decepcionante confirma la complejidad del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la necesidad de avanzar en el conocimiento de la neurociencia. Estamos increíblemente agradecidos con todos los pacientes con enfermedad de Alzheimer, sus familias y los investigadores que participaron en los ensayos y contribuyeron en gran medida a esta investigación.»
La decisión llegó, según informan en un comunicado de prensa, después de que un comité independiente que evaluó los datos acumulados llegara a la conclusión de que era improbable de que se alcanzaran los criterios de valoración primarios establecidos en los estudios.
En palabras llanas, el fármaco no resulta eficaz para generar mejorías funcionales ni cognitivas en los pacientes de Alzheimer.

NUEVAMENTE FRACASA UN FÁRMACO ANTIAMILOIDE
Aducanumab es lo que se conoce como fármaco antiamiloide, compuestos diseñados para “atacar” las acumulaciones tóxicas de proteína beta amiloide que se acumulan en el cerebro de las personas con la enfermedad.
El de Biogen y Eisai era un camino recorrido una y otra vez con el mismo resultado: cancelación de ensayos clínicos debido a que no se constatan beneficios clínicos.
Se plantean varias explicaciones para justificar esta larga lista de fracasos: que se interviene cuando la enfermedad ya está muy avanzada o que simplemente se está atacando la diana equivocada.

También es importante notar que en los ensayos con aducanumab ya se incluyeron pacientes que tenían alzhéimer, pero todavía no tenían demencia, estaban en fase de deterioro cognitivo leve.
¿Hay que intervenir mucho antes? ¿El fármaco que logre vencer al alzhéimer debe administrarse sin tan siquiera saber si realmente la persona va a desarrollar la enfermedad? Son preguntas que cada vez resuenan más fuertes.
En relación al segundo argumento, el que plantea que simplemente la beta amiloide es una diana equivocada, se sustenta en el hecho de que realmente no se conoce qué provoca la enfermedad.
Se asume que la acumulación de beta amiloide es uno de los mecanismos patológicos básicos, o sea, el hecho de que se acumule esta proteína desencadena otros eventos patológicos que conforman la enfermedad.
¿Significa esto que si se limpia el cerebro de las placas de beta amiloide, que es lo que hace el fármaco de Biogen, se generarán mejorías en los pacientes? A la luz de los resultados, esta ya no parece una buena idea.
¿Y si se impide que tan siquiera se formen placas de beta amiloide? Esta propuesta suena más atractiva, pero hasta ahora tampoco se conocen resultados favorables.
¿Toca seguir profundizando en la ciencia básica? Sí, sin dudas, pero también toca ir por otros caminos e innovar para intentar que esta lista de fracasos no siga haciéndose más larga.

El 21 de marzo de 2019, Biogen anunció que el antiamiloide anticuerpos aducanumab fallidos en dos análisis de futilidad de fase 3 diseñados de forma idéntica ensayos, y descontinuó su desarrollo
En contexto www.thelancet.com/neurology publicado en línea 3 de diciembre de 2019 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30480-6 1. Sin embargo, el 22 de octubre de 2019, Biogen hizo el anuncio sorpresa de que estaban solicitando la aprobación de comercialización de aducanumab por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). La empresa explicó que reanalizado datos de los ensayos para incluir a los pacientes que habían continuado en los estudios de la 26 de dicta.18, fecha límite para los análisis de inutilidad del 21 de marzo de 2019, cuando se anunció la inutilidad. Biogen declaró que un ensayo mostró hallazgos significativos y un subconjunto del segundo ensayo apoya estos hallazgos positivos. En un evento público el 21 de noviembre de 2019, Biogen desafió a la FDA a no aprobar aducanumab ahora, afirmando que no deberían ser requeridos para hacer otro ensayo. Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une selectivamente a los amiloide β fibrillas y oligómeros solubles. En una fase temprana prueba de dosis ascendente múltiple, Cohortes compuestas por 165 pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica o leve recibieron dosis intravenosas mensuales de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg o 10 mg/kg, y mostraron una reducción sustancial de las placas amiloideas de una manera dependiente de la dosis y dependiente del tiempo, de modo que después de 12 meses casi la mitad de los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg/kg ya no tenían tomografías por emisión de PET amiloide positiva. Este hallazgo fue robusto e incuestionable; las placas disminuyeron notablemente en todas las regiones del cerebro cortical examinadas. Sin embargo, los efectos clínicos, evaluados utilizando cuatro escalas clínicas después de 6 y 12 meses de tratamiento, fueron mucho menos seguros. Sólo tres de las 16 escalas a los 12 meses (incluyendo la clasificación de demencia clínica–suma de cajas [CDR–SB] en el grupo de 10 mg/kg) fueron nominalmente significativas en un umbral p-0-05, sin ajustar para comparaciones múltiples, en comparación con placebo. Anormalidades por imágenes relacionadas con el amiloide, principalmente Edema (ARIA-E), ocurrido a dosis más altas, sobre todo en aproximadamente el 40% de la APOE ε4 portadores de alelo, y casi la mitad de estos pacientes interrumpieron el tratamiento. El tratamiento a largo plazo y de etiqueta abierta mostró una reducción continua de las placas, de tal manera que la mayoría de los pacientes ya no tenían tomografías por emisión de positrones amiloide-positivas. Este estudio temprano demostró que el aducanumab era un robusto destructor de placa amiloide. Posteriormente, Biogen llevó a cabo dos ensayos de eficacia de fase 3 de diseño idéntico con el objetivo de obtener la aprobación de comercialización si los resultados primarios eran positivos. Los ensayos ENGAGE (NCT 02477800) e EMERGE (NCT 02484547) inscribieron a sus primeros pacientes el 31 de agosto de 2015 y el 30 de septiembre de 2015, respectivamente. Los participantes tuvieron un deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Alzheimer leve, una puntuación de Mini Mental State Examination n.o 24, una puntuación de CDR de 0-5, y exploraciones positivas de PET amiloide; acerca de dostercios fueron aPOE ε4 transportistas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo, una dosis baja de aducanumab (3 mg/kg si un APOE ε4 portadores o 6 mg/kg si no), o a una dosis alta (6 mg/kg si un APOE ε4 portadores o 10 mg/kg si no), que se administrarán por vía intravenosa cada 4 semanas durante 78 semanas. Alrededor de 1 o 5 años después de la inscripción de cada ensayo, la APOE ε4 portadores del grupo de dosis altas aumentaron sus dosis a 10 mg/kg. El resultado principal de los ensayos fue el CDR-SB; los resultados secundarios fueron la MMSE, la escala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer de 13 elementos y la escala de estudio-actividades cooperativas de la enfermedad de Alzheimer. El tamaño de muestra original y planificado para cada ensayo fue de 1350, aparentemente destinado a tener una potencia del 80-90% para permitir la detección de un 0-4–0-5 puntos diferencia en el CDR-SB. En noviembre de 2017, Biogen aumentó el tamaño de la muestra de cada ensayo a 1650, basándose en una disposición en los protocolos para compensar una desviación estándar mayor de lo esperado del resultado con el fin de mantener la potencia estadística. El análisis de inutilidad previsto incluyó 945 y 803 pacientes en ENGAGE e EMERGE, respectivamente, que habían tenido la oportunidad de completar un ensayo a partir del 26 de dices de 2018. Según Biogen, los criterios de inutilidad eran que los brazos de dosis alta y baja de ambos estudios tenían que tener menos del 20% de poder condicional (Ie, la probabilidad de significancia estadística para el CDR-SB en el finales de los ensayos dados los resultados en el momento de los análisis de inutilidad). Estos criterios fueron Conocido y los juicios se redujeron el 21 de marzo de 2019. Durante este 3 meses 139 y 179 participantes adicionales en cada ensayo (otro 12% y 18%, respectivamente) tuvieron la oportunidad de completar las pruebas. En una conferencia de inversores el 22 de octubre de 2019, Biogen reveló que el ensayo ENGAGE todavía no mostraba significación estadística sobre el resultado primario CDR-SB en el grupo de dosis altas (hubo un empeoramiento del 6% en comparación con placebo, p-0-627), pero el ensayo EMERGE ahora mostró una mejoría del 23% en comparación con placebo (p-0-031). Su análisis de todos los pacientes Aleatorios (1647 y 1638, respectivamente), de los cuales 563 y 656 en cada uno no habían tenido la oportunidad de completar las pruebas, fue similar (2% empeoramiento, p-0-825; y 23% de mejora, p-0-010, respectivamente). Alrededor del 35% de los participantes desarrollaron ARIA-E. Probablemente habrían sido abrumadoramente APOE ε4 portadores asignados aleatoriamente a las dosis más altas de aducanumab. La presentación de diapositivas de Biogen en la conferencia de inversores contenía información escasa sobre los resultados clínicos, principalmente diferencias porcentuales y valores p solitarios. Los datos clínicos que se presentaron como datos absolutos se mostraron en una cifra que muestra el cambio a lo largo de 78 semanas en el CDR-SB para los grupos placebo, de los cuales los valores podrían ser Insight A resurrection of aducanumab for Alzheimer’s disease Lancet Neurol 2019 Published Online 3, 2019 https://doi.org/10.1016/ S1474-4422(19)30480-6 Para más información sobre la terminación temprana de los http://investors ensayos de Biogen. biogen.com/news-releases/ ensayos de noticias-release-details/biogenand-eisai-discontinue-phase-3- engage-and-emerge Para más sobre los planes de Biogen para la presentación de solicitudes reglamentarias de aducanumab en la enfermedad de Alzheimer, ver http://investors. biogen.com/news-releases/ noticias-release-details/biogenplans-regulatory-filingaducanumab-alzheimers-disease Para más sobre el evento público y el desafío de Biogen a la FDA ver https://www.statnews. com/2019/11/21/biogen-alsandrock-alzheimers/ y https://endpts.com/biogens-alsandrock-says-the-fda-needs-toapprove-their-controversialalzheimers-drug-now/ Para obtener más información sobre la fase temprana de prueba de dosis ascendente múltiple ver Naturaleza 2016; 537: 50–56 Para más información sobre los ensayos ENGAGE y EMERGE, véase https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02477800, https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02484547, http://investors.biogen.com/ static-files/5a31a1e3-4fbb4165-921a-f0ccb1d64b65 5 y http://investors.biogen.com/ static-files/40565136-b61f4473-9e58-9be769bbac6c En contexto 2 www.thelancet.com/neurology publicado en línea el 3 de diciembre de 2019 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30480-6 estimado como aproximadamente +1 5 en ENGAGE y +1-75 en Emergen. Utilizando las diferencias porcentuales en relación con placebo (Ie, –2% y +23%), la diferencia media entre los grupos en el cambio CDR-SB en los dos ensayos puede estimarse de manera similar como +0-03 y –0-4 respectivamente; y, por lo tanto, el cambio en los grupos de aducanumab en dosis altas se puede estimar en +1 x 53 y +1 a 35. Aunque Biogen afirma que los resultados positivos del ensayo EMERGE fueron impulsados por una mayor exposición a una dosis más alta en el conjunto de datos más grande, el efecto podría ser igual de probable debido a un mayor empeoramiento en el grupo placebo. Biogen también en comparación con los grupos placebo de ENGAGE e EMERGE (545 y 548, respectivamente), un subconjunto seleccionado de participantes (116 y 147, respectivamente) asignado a 10 mg/kg de aducanumab que fueron esencialmente proto – cumplidores de col durante las 78 semanas del ensayo (excepto alrededor de 15% que interrumpieron después de 50 semanas). Estos grupos mostraron diferencias de aproximadamente –0-45 y –0-75 puntos entre los cambios de CDR-SB en comparación con placebo, según se estima a partir de la cifra; y es esta diferencia de -0-45 en ENGAGE la que la empresa considera como un apoyo a un resultado positivo de EMERGE. Biogen enmarca sus análisis como muestran un ensayo positivo y un segundo ensayo negativo en el que se ofrece una comparación de subconjuntos como apoyo al ensayo positivo. Lo hacen porque la FDA podría aceptar tal resultado como cumplir con sus criterios reglamentarios para la «evidencia sustancial de eficacia», que se define como «una adecuada y bien controlado estudio y pruebas confirmatorias adicionales». Un enigma para Biogen, sin embargo, es si el ensayo EMERGE es, de hecho, positivo y bien controlado. Las pruebas de hipótesis que producen valores p inferiores a 0 a 05 pueden ser convincentes cuando se llevan a cabo según lo planeado, no post hoc, y no una de las pruebas múltiples realizadas. Debido a que se trataron de análisis post hoc, subconjuntos con muestras más pequeñas que las planificadas (el 40% de los participantes no completaron EMERGE), es probable que los efectos del tratamiento sean exagerados. Los hallazgos se volvieron favorables con los participantes añadidos después de los análisis de inutilidad, pero podrían haber retrocedido a la media si la muestra hubiera incrementado sus números planeados. Los efectos provisionales del tratamiento pueden variar aleatoriamente en relación con un efecto verdadero, y los efectos observados en EMERGE podrían ser aleatorios (ENGAGE también podría ser aleatoriamente negativo, pero los análisis de inutilidad argumentan en contra de esa conclusión). Hay otras advertencias que podrían afectar a la validez de estos resultados. Los posibles sesgos podrían ser el resultado de un aumento de las deserciones, más dosis perdidas y un menor cumplimiento, y una cantidad sustancial de desaciegamiento del tratamiento con aducanumab en dosis altas debido a ARIA-E predominantemente en APOE ε4 transportistas que componen dos tercios de los Aleatorios, en comparación con los grupos de dosis más baja de aducanumab y placebo. La aparición de ARIA-E se determina mediante la exploración por RMN y fue administrada por los investigadores clínicos que efectivamente no fueron cegados para el tratamiento, ya que pocos, si los hay, los participantes que reciben placebo tienen ARIA-E. El ensayo anterior demostró bien este problema. Por último, la diferencia relativa del 23% en el CDR-SB es menor de lo que podría parecer, lo que corresponde a una diferencia absoluta de aproximadamente 0-4 puntos CDR-SB (basado en su cifra), que es de incierta relevancia clínica, especialmente a la luz de la falta de efecto en el ENGAGE trial. El segundo enigma es la validez incierta de utilizar un subconjunto de pacientes en dosis altas en cada ensayo que en su mayoría cumplían plenamente con la medicación y completaron la prueba, y comparando este grupo con el grupo placebo más grande asignado aleatoriamente. El subconjunto es sólo el 20% del grupo de dosis altas y lo más probable es que incluya una mayoría de APOE ε4 no portadores que son mucho menos susceptibles a ARIA y que probablemente tengan menos declive que el APOE ε4 portadores en el grupo placebo, haciendo esta comparación extrema y sesgada. Biogen tendrá que aclarar sus resultados en su presentación en la 12a conferencia de Ensayos Clínicos sobre La Enfermedad de Alzheimer (CTAD) el 4-7 de diciembre de 2019, en San Diego, EE. UU. Con suerte, presentarán estadísticas descriptivas, detalles demográficos y clínicos. Podrían describir completamente las deserciones y cuándo ocurrieron. Los análisis de sensibilidad deben abordar las deserciones, las posibles fuentes de sesgo y los posibles efectos de los sitios y fechas de los participantes que entran en los ensayos. Los subgrupos deben basarse en características basales y estables, y los análisis deben incluir pruebas de interacción. Todos los análisis de subgrupos deben notificarse. Los análisis de inutilidad originales deben presentarse en detalle y luego mostrar cómo los participantes añadidos parecían revertir el efecto del tratamiento. Con una presentación completa podríamos apreciar mejor lo que aducanumab tiene para ofrecer y cuáles podrían ser los siguientes pasos.
No hay que desfallecer, se hace camino al andar, pero sí se hace en la dirección oportuna.

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