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El blog del Dr. Enrique Rubio

Mes: abril 2020 (Página 2 de 3)

LA ANXIEDAD, ESTRÉS Y YOGA:

20 abril 2020 / / Sin comentarios

LA ANXIEDAD, ESTRÉS Y YOGA:
El Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) dice que más de 40 millones de personas en los EE. UU, mayores de 18 años sufren algún trastorno relacionado con la ansiedad, y esas son solo las personas que han sido diagnosticadas, o cuyos síntomas encajan en la condición descrita. La intensidad de sus componentes, y su duración, la hacen o no soportables
Por otro lado, la ansiedad en sí misma es una respuesta humana natural que cumple un propósito. Nuestro objetivo no debe ser descartarlo por completo, solo para que sea una parte saludable y manejable de nuestras vidas. Incluso si no padeces un trastorno relacionado con la ansiedad, es probable que hayas tenido que soportarla y afrontarlo de la mejor manera. La ansiedad es parte de nuestro mundo, del mismo modo que el estrés, la tristeza y la felicidad, pero la clave es entender cómo enfrentarlos y cómo evitar que se vuelva insalubre.
QUÉ ES LA ANSIEDAD
Una suma de sensaciónes de temor y aprensión que nos pone en alerta, por tanto la ansiedad no es una sensación es una percepción que es la suma de sensaciones.
En biología, todo tiene un termino medio con una base de sustentación que depende del individuo y sus condiciones. No es distinto del tono muscular, que es un grado sutil de contractura muscular que nos permite, no partir de cero, cuando iniciamos el movimiento.
Una ansiedad excesiva o mantenida , nos lleva a esta enfermedad, la patología mas frecuente en nuestros días. Nuestros cuerpos nunca desactivan la respuesta de lucha o huida , y vivimos con los efectos físicos y emocionales de la ansiedad en el día a día, incluso cuando no hay razón o causa para ellos.
Y QUE ES EL ESTRES .
El estrés (del latín stringere ‘apretar’1 a través de su derivado en inglés stress ‘fatiga de material’) es una reacción fisiológica del organismo en el que entran en juego diversos mecanismos de defensa para afrontar una situación que se percibe como amenazante o de demanda incrementada. Fisiológica o biológica es la respuesta de un organismo a un factor de estrés tales como una condición ambiental o un estímulo.2 El estrés es el modo de un cuerpo de reaccionar a un desafío. De acuerdo con el evento estresante, la manera del cuerpo a responder al estrés es mediante el sistema nervioso simpático de activación que da lugar a la respuesta de lucha o huida. Debido a que el cuerpo no puede mantener este estado durante largos períodos de tiempo, el sistema parasimpático tiene tendencia a hacer regresar al cuerpo a condiciones fisiológicas más normales (homeostasis). En los humanos, el estrés normalmente describe una condición negativa (distrés) o por el contrario una condición positiva (eustrés), que puede tener un efecto mental, físico e incluso de bienestar o malestar en un ser humano, o incluso en otra especie de animal.
Hans Selye nació en Viena en 1907. Ya en el segundo año de sus estudios de medicina (1926) empezó a desarrollar su famosa teoría acerca de la influencia del estrés en la capacidad de las personas para enfrenarse o adaptarse a las consecuencias de lesiones o enfermedades. Descubrió que pacientes con variedad de dolencias manifestaban muchos síntomas similares, los cuales podían ser atribuidos a los esfuerzos del organismo para responder al estrés de estar enfermo. Él llamó a esta colección de síntomas Síndrome del estrés, o Síndrome de Adaptación General (GAS).

Y QUE ES EL SÍNDROME DE ADAPTACIÓN GENERAL DE SELYE,
Es una respuesta del organismo ante una situación de estrés ambiental distribuida en tres fases o etapas:
1. Fase de alarma. Ante la percepción de una posible situación de estrés, el organismo empieza a desarrollar una serie de alteraciones de orden fisiológico y psicológico (ansiedad, inquietud, etc.) que lo predisponen para enfrentarse a la situación estresante. La aparición de estos síntomas está influida por factores como los parámetros físicos del estímulo ambiental (p.e. intensidad del ruido), factores de la persona, el grado de amenaza percibido y otros como el grado de control sobre el estímulo o la presencia de otros estímulos ambientales que influyen sobre la situación.
2. Fase de resistencia. Supone la fase de adaptación a la situación estresante. En ella se desarrollan un conjunto de procesos fisiológicos, cognitivos, emocionales y comportamentales destinados a «negociar» la situación de estrés de la manera menos lesiva para la persona. Si finalmente se produce una adaptación, esta no está exenta de costos, p.e. disminución de la resistencia general del organismo, disminución del rendimiento de la persona, menor tolerancia a la frustración o presencia de trastornos fisiológicos más o menos permanentes y también de carácter psicosomático.
3. Fase de agotamiento. Si la fase de resistencia fracasa, es decir, si los mecanismos de adaptación ambiental no resultan eficientes se entra en la fase de agotamiento donde los trastornos
Con un intento de saber a que atenernos, les vamos a llamar a este conjunto de molestias AEA.
Los trastornos que la condicionan son : . fisiológicos, psicológicos o psicosociales y tienden a ser crónicos o irreversibles..
Las manifestaciones con que mostramos, AEA, son una mezcla de síntomas somaticos y psíquicos.
Cuesta trabajo definir cada una de estas manifestaciones a nivel clínico y verlas como una sucesión de acontecimientos que la van agravando, parece mas fácil. La ansiedad puede surgir como resultado del estrés. Los factores de estrés pueden hacer que una persona se sienta triste, enojada, preocupada o ansiosa, mientras que la ansiedad es específicamente la sensación de temor y aprensión.
De forma que ponerle una forma abreviada que comprenda los tres procesos, ahorraría tiempo y esfuerzo.
No obstante sabemos lo difícil que es olvidar o cambiar conceptos, y por tanto yo no me hago ninguna idea de mantenerlo. Simplemente lo propongo
Lo que sí parece claro es que la comisión de ansiedad y estrés son consecuencias organicas de daños corporales externos o internos, y “ la reaccion e intensidad, depende del huésped y toda su dotación protectora, como la magnitud y persistencia de los estimulos inductores”. Y todo ello explicaría el síndrome de adaptación.
La descripción clínica de estas patologias, se repite y es personal en la anamnesis del enfermo. Afecta a lo físico y psíquico, desde grados soportables a insufribles. En un intento de unir estos tres procesos, utilizar la antigua DISTIMIA, y graduarlas según su intensidad, nos podría aliviar el problema siempre que estuviéramos de acuerdo que enumerar los componentes de estas, llene el patrón de AEAante mucho tiempo y algunos autores todavía la usan, se les llamo a este conjunto de molestias como “ DISTIMIA” y Sus manifestaciones en estracto son:.
No me gusta lo que antes me gustaba.
No duermo bien.
Estoy dolorido.
Estoy triste.
Las molestias digestivas varias, la gran sensación de conciencia que sucede a tu alrededor, el ligero miedo o la sensación de temor: eso es ansiedad y también estrés porque es una respuesta de adaptación como el síndrome de Seyle.
El síntoma dominante en esta patología es el psíquico antes que el físico, siempre que el paciente este despierto.. Es de nuevo responsabilizar al cerebro y a su contenido, la mente, de todo lo que pasa.
Sin embargo, antes de que tu cuerpo sienta los efectos, tu cerebro ya está trabajando. La guía del Instituto Nacional de Salud Mental para los trastornos de ansiedad también ofrece esta descripción de los procesos neurológicos en el trabajo.
Varias partes del cerebro son actores clave en la producción de esta patología, u, usando tecnología de imágenes del cerebro y técnicas neuroquímicas, los científicos para han descubierto que la amígdala y el hipocampo juegan un papel importante en la mayoría de los trastornos de ansiedad.
La amígdala es una estructura en forma de almendra en lo profundo del cerebro que se cree que es un centro de comunicaciones entre las partes del cerebro que procesan las señales sensoriales entrantes y las partes que interpretan estas señales. Puede alertar al resto del cerebro de que existe una amenaza y desencadenar una respuesta de miedo o ansiedad. Los recuerdos emocionales almacenados en la parte central de la amígdala pueden desempeñar un papel en los trastornos de ansiedad que involucran miedos muy distintos, como el miedo a los perros, las arañas o el vuelo.
El hipocampo es la parte del cerebro que codifica eventos amenazantes en recuerdos. Los estudios han demostrado que el hipocampo parece ser más pequeño en algunas personas que fueron víctimas de abuso infantil o que sirvieron en combate militar. La investigación determinará qué causa esta reducción en el tamaño y qué papel desempeña en los flashbacks, los déficits en la memoria explícita y los recuerdos fragmentados del evento traumático que son comunes en el PTSD.
Las hormonas “ norepinefrina y cortisol”, . están diseñados para darle un impulso a la percepción, los reflejos y la velocidad en situaciones peligrosas. Aumentan su ritmo cardíaco, le dan más sangre a sus músculos, llevan más aire a sus pulmones y, en general, lo preparan para enfrentar cualquier amenaza que esté presente. Tu cuerpo dirige toda su atención a la supervivencia. Idealmente, todo se apaga cuando pasa la amenaza y su cuerpo vuelve a la normalidad.
DeGroat explicó que hay una serie de teorías psicológicas sobre por qué existe la ansiedad. Está el neurológico (que mencionamos anteriormente), y el psicoanalítico, que describe la ansiedad como la batalla entre el yo el ego y el superyó. En esta batalla, explica, «la ansiedad sirve como una señal de peligro para el ego y / o superego de un individuo de que un individuo tiene un riesgo elevado de actuar sobre un impulso de identificación inaceptable. Ante esta ansiedad, el ego de un individuo y / o el superyó responde tratando de administrar los impulsos de identificación de un individuo a través de medios elevados «. Básicamente, la ansiedad es una señal de advertencia de que estás a punto de hacer algo que quizás no quieras. También está la teoría cognitiva, que sugiere que la ansiedad surge cuando las distorsiones cognitivas de una persona, o patrones de pensamiento irracionales, los hacen ver todo como una amenaza física, ya sea un peligro físico real, un compañero de trabajo molesto o un oficial de policía al costado del camino. En la teoría del comportamiento, la ansiedad es una respuesta aprendida debido a la exposición a situaciones atemorizantes o atemorizantes.
Al margen de la teoría que utilicemos para explicar el AEA , el daño que provoca esta patología viene dado por su activación y repetición. La respuesta al AEA, cuando es ordenada nos protege. Esta hecha para actuar cuando es necesario y desconectarlas cuando no lo es. Exactamente como toda la biología.
La AEA es el mayor problema de enfermedad en nuestros días.
Como toda patología, necesita de un yo, un genoma y un entorno que la agreda, la consecuencia es , Lucha o huida y cuando su acción no es modulable se llama INFLAMACION O REPARACION.
Qué duda cabe que el entorno es fundamental para el desarrollo de la salud física y psíquica , pero si el cerebro está sano y tiene que estar sano siempre, es capaz de repararse y aprender, pero no mucho, que entraría en las enfermedades por autoinmunidad, ni poco que entraría e n la inmunodeficiencias, sino lo justo.
Sea la causa del proceso genética o adquirida o ambas a la vez , crean un ambiente propicio para la AEA Cualquier emoción indeseable, y mantenida , ya sea miedo, frustración o duda, podría ser un desencadenante de AEA y desarrollar patrones de comportamiento , que desarrollen patrones de pensamiento que refuercen cada evento de t vida como una amenaza, y se convertirá en una interminable ciclo.
En General podemos decir que esta patología mortifica, si persiste o se incrementa. Intentar eliminar las causas, no es entendible dada la multitud de patógenos que estamos soportando. No es un problema de verticalidad, también de transversalidad. Cuando respondo al ataque aparecen nuevos patógenos o en cantidades lesivas.
Muchas personas han vivido en un estado de ansiedad durante tanto tiempo que no conocen ningún otro sentimiento, por lo que no están conscientes de que sufren de ansiedad persistente. Reconocer la ansiedad no es fácil en este tipo de situaciones, sin embargo, identificar sus banderas rojas es una buena manera de comenzar. ¿Eres pesimista sobre las situaciones más inocuas hasta el punto que te impide tomar riesgos? ¿Encuentra su mente corriendo hacia los posibles resultados negativos que podría haber? ¿Inmediatamente atribuyes alguna circunstancia externa a un resultado positivo que podría verse como el resultado de tus esfuerzos? Si su respuesta es ‘sí’ a estas preguntas, entonces puede sufrir de ansiedad persistente.
Para algunas personas, la ansiedad es situacional. Es normal sentirse nervioso ante la perspectiva de tener que hablar en público. No es normal sentir ansiedad por tener una conversación mundana con tu barista. La ansiedad situacional es una de esas cosas que solo podemos superar enfrentándola. La ansiedad generalizada es algo que solo se puede enfrentar tratando de reescribir el patrón de pensamiento que lo provoca.
Independientemente de si vive con ansiedad o padece una afección relacionada con la ansiedad, existen formas de tratar y disminuir el impacto de la ansiedad. Comienza con reconocer los efectos de la ansiedad y luego aprender las formas correctas de sobrellevarlo.
Lo que puedes hacer sobre la ansiedad
Una vez que haya reconocido los efectos de la ansiedad, es hora de hacer algo al respecto. No tienes que tratar de mantener la cabeza fuera del agua. Hay muchos trucos y técnicas que puede usar para salir de un estado de ansiedad o aliviar la ansiedad cuando la sienta subir. Aquí hay algunos.
Pase a Técnicas de relajación: música, meditación, ejercicio, sus rituales personales
Aprender algunas buenas técnicas de relajación le servirá bien. Por ejemplo, la respiración de ritmo simple puede sonar demasiado fácil, pero es una gran manera de convencer al cuerpo para que se relaje más. Es algo que puede hacer en su escritorio en el trabajo, en su automóvil y antes o después de un evento. Respire por cuatro segundos y luego salga por seis. Cuente en su cabeza y concéntrese en su conteo y la sensación de su respiración. Repita todo el tiempo que sea necesario para relajarse un poco.
.and it comes and goes.

El Dr. DeGroat sugirió la visualización como una técnica de relajación; que también menciono como un mecanismo . Imagine que se encuentra en el entorno más relajante en el que posiblemente pueda pensar, ya sea en su casa en la cama o en la playa en los trópicos. Donde sea que creas que estarías más relajado, detente y ponte realmente allí. Si estás en la playa, explicó, pregúntate qué tan cálido es, y si hay nubes en el cielo. ¿Estás solo? ¿Es tranquilo o puedes escuchar el océano? El objetivo aquí no es solo dibujar una imagen bonita y relajante en tu cabeza, sino también hacer que tu cerebro trabaje en esos detalles: cuanto más haces, más lejos estarás de lo que sea que haya desencadenado tu ansiedad.
Puede obtener un beneficio similar de la música, el ejercicio o la meditación. La música relajante puede ayudarte a despejar tu ansiedad o ayudarte a reenfocarte después de un ataque de ansiedad. El ejercicio es similar, pero en lugar de simplemente desviar tu mente, en realidad tiene un beneficio neurológico (además de uno fisiológico). Gil explicó que las endorfinas liberadas en nuestros cerebros durante el ejercicio nos hacen más felices, y la sensación de logro que obtenemos de la actividad regular puede ayudar a frenar la ansiedad. La meditación, especialmente la meditación guiada, también puede ayudar, ya que todo el asunto es calmar la mente y descartar los pensamientos errantes que provocan ansiedad y estrés . La meditación puede ayudar a tener presente el presente, en lugar de dejar que el fondo salga a relucir. Yoga: armoniza tu cuerpo y tu mente
Esta milenaria disciplina es uno de los mejores sistemas de cuidado integral que existen. En el yoga, cuerpo, mente y espíritu se fortalecen y serenan con la práctica de las asanas, la respiración y la meditación.

Qué es el yoga
Las asanas ayudan al yogui a purificar cuerpo y mente.
Más que una práctica, el yoga es un estilo de vida que sana, cuida y fortalece el cuerpo, la mente y el espíritu mediante la práctica de las asanas, la respiración y la meditación. Practicado en la India desde hace miles de años, se ha convertido en uno de los sistemas de acondicionamiento físico y espiritual con más adeptos en nuestros días.
El hinduismo es una de las culturas más complejas del mundo. El yoga forma parte de su tradición religiosa, espiritual, cultural y social. Hay textos de hace miles de años que ya hablan sobre prácticas de meditación, respiración, trascendencia del yo y una serie de posturas que ayudan al yogui a purificar su cuerpo: las asanas.
Existen más de cien tipos de yoga. En occidente se conocen y se practican diversos estilos que derivan del Hatha Yoga, uno de los más dinámicos. Los hay más espirituales, como el Yoga Kundalini, o más físicos y exigentes, como el Yoga Bikram, que se practica en una habitación caliente (a la temperatura normal en la India). Incluso existe un yoga facial para relajar y tonificar los músculos de la cara.
En qué consiste el yoga
Durante una sesión de yoga, que suelen durar entre una hora y una hora y media, se practican diferentes asanas o posturas armonizadas con la respiración, beneficiosas tanto para el cuerpo como para la mente. Las asanas tienen diferentes grados de dificultad, desde las más sencillas para principiantes, hasta las más extremas que practican los alumnos avanzados.
La mayoría de las clases suele comenzar con un calentamiento llamado “Saludos al Sol”, que comprende una sucesión dinámica de posiciones que se inician de pie y nos hacen bajar hasta el suelo para calentar y lubricar músculos y articulaciones. Todo ello combinado con la respiración, que nos ayuda a generar calor y energía corporal.
Después del calentamiento se comienza con las asanas o posiciones estáticas, siempre realizando una postura y su contrapostura para trabajar el cuerpo y la musculatura de forma equilibrada. Si la clase es dinámica, como en el caso del Yoga Flow, Power, Dinámico o Asthanga, las asanas se harán en movimiento, de forma fluida.
Todas las clases de yoga terminan con una relajación de unos 10 o 15 minutos en la que se devuelve al cuerpo y a la mente a la calma. Según el estilo de yoga o el profesor, también puede hacerse una meditación final.
El yoga puede practicarse en un centro especializado o club deportivo o, una vez que se ha aprendido la técnica correcta y las asanas, seguir una práctica personal (sadana), lo que nos permite hacer ejercicio y calmar nuestra mente estemos donde estemos.

El yo y mis conciencias

19 abril 2020 / / Sin comentarios

YO Y MIS CONCIENCIAS

MI CONCIENCIA SOY YO. PERO NO SOY SÓLO CONCIENCIA HAY MUCHO MÁS QUE NO PERCIBO PERO TAMBIÉN CONTROLA MI CONCIENCIA, La punta del iceberg que se puede ver por encima del agua representa la mente consciente.
La parte del iceberg que se sumerge debajo del agua, pero es aún visible es el preconsciente.
El grueso del iceberg está oculto debajo de la línea de flotación y representa el inconsciente.

También podemos definir la conciencia diciendo que es el conocimiento que el ser humano tiene de su propia existencia, de sus estados y de sus actos.
Conocimiento responsable y personal de una cosa determinada, como un deber o una situación.
Hay «conciencia cívica; conciencia social; todavía nos falta un poco de conciencia y sensibilidad ecológica; un acto es criminal cuando ofende los estados fuertes y definidos de la conciencia colectiva»
¿Qué es conciencia y consciencia?
La consciencia es la capacidad del ser humano para percibir la realidad y reconocerse en ella, mientras que la conciencia es el conocimiento moral de lo que está bien y lo que está mal. Ambos términos derivan de la misma raíz etimológica: el vocablo latín conscientĭa.

En los tiempos que vivimos no se puede hablar de conciencia sin mencionar a Freud
Teoría de la Personalidad de Freud: consciente, inconsciente, Yo, Superyó y Ello

El Psicoanalista Sigmund Freud creía que el comportamiento y la personalidad derivan de la interacción constante y única de fuerzas psicológicas conflictivas que operan en tres diferentes El Yo. La teoría psicoanalítica de la mente consciente e inconsciente a menudo se explica utilizando una metáfora del iceberg: El conocimiento consciente es la punta del iceberg, mientras que el inconsciente está representado por el hielo oculto debajo de la superficie del agua.

La Mente según Freud
Muchos de nosotros hemos experimentado lo que comúnmente se conoce como un acto fallido. Estos errores se cree que revelan pensamientos o sentimientos inconscientes.
La visión psicoanalítica sostiene que hay fuerzas internas, inconscientes o fuera de nuestra conciencia que dirigen de alguna forma nuestro comportamiento.
El inconsciente incluye pensamientos, emociones, recuerdos, deseos y motivaciones que se encuentran fuera de nuestro conocimiento, sin embargo, continúan ejerciendo una influencia en nuestro comportamiento.

Sigmund Freud fue el fundador de la teoría psicoanalítica. Mientras que sus ideas se consideraron algo impactantes en su tiempo, hoy en día continúan creando debate y controversia, incluso ahora, su obra tuvo una profunda influencia en una serie de disciplinas, incluyendo la psicología, la sociología, la antropología, la literatura y el arte.
El término psicoanálisis se utiliza para referirse a muchos aspectos del trabajo y la investigación de Freud, incluyendo la terapia freudiana y la metodología de investigación que utiliza para desarrollar sus teorías.
Freud se basó en gran medida de sus observaciones y estudios de casos de sus pacientes cuando formuló su teoría del desarrollo de la personalidad.
Los Tres niveles de la mente según Freud
Antes de que podamos entender la teoría de la personalidad de Freud, debemos primero entender su punto de vista de cómo está organizada la mente.
Según Freud, la mente se puede dividir en tres niveles diferentes:
LA MENTE CONSCIENTE
INCLUYE TODO AQUELLO DE LO QUE SOMOS CONSCIENTES. Este es el aspecto de nuestro proceso mental que nos permite pensar y hablar de forma racional. A parte de esto, incluye nuestra memoria, que no siempre es parte de la conciencia, pero se puede recuperar fácilmente en cualquier momento y se pone en nuestro conocimiento. Freud llamó a esto el preconsciente.
LA MENTE PRECONSCIENTE
ES LA PARTE DE LA MENTE QUE REPRESENTA LA MEMORIA ORDINARIA. Si bien no somos conscientes de esta información en cualquier momento dado, podemos recuperarla y tirar de ella en la conciencia cuando sea necesario.
LA MENTE INCONSCIENTE
ES DONDE GUARDAMOS NUESTROS SENTIMIENTOS, PENSAMIENTOS, IMPULSOS Y LOS RECUERDOS QUE SE ENCUENTRAN FUERA DE NUESTRO CONOCIMIENTO CONSCIENTE. La mayor parte de los contenidos del inconsciente, según Freud, son inaceptables o desagradables, como los sentimientos de dolor, ansiedad o conflicto. Para él, el inconsciente puede influir en nuestra conducta y experiencia, a pesar de que no somos conscientes de estas influencias subyacentes.
De este modo, Freud comparó estos tres niveles de la mente con un iceberg:
La clasificación que hizo Freud de la conciencia es la de una estructura jerarquizada que contiene en su interior los depósitos del conocimiento

La punta del iceberg que se puede ver por encima del agua representa la mente consciente.
La parte del iceberg que se sumerge debajo del agua, pero es aún visible es el preconsciente.
El grueso del iceberg está oculto debajo de la línea de flotación y representa el inconsciente.

¿En qué consisten el Ello, el Yo y el Superyó?
Cada persona posee también una cierta cantidad de energía psicológica que forma las tres estructuras básicas de la personalidad: el ello, el yo y el superyó. Estas tres estructuras tienen funciones diferentes y actúan en distintos niveles de la mente.
Según Sigmund Freud, cada componente añade su propia contribución única a la personalidad y los tres elementos trabajan juntos para formar comportamientos humanos complejos.
De acuerdo con esta la teoría, ciertos aspectos de nuestra personalidad son más primitivos y que nos pueden presionar para actuar sobre nuestros impulsos más básicos. Otras partes de la personalidad pueden lograr contrarrestar estos impulsos y se esfuerzan por hacer que se ajusten a las exigencias de la realidad.
Vamos a ver cada una de estas partes clave de la personalidad, cómo funcionan de forma individual y cómo interactúan.
EL ELLO
Es el único componente de la personalidad que está presente desde el nacimiento.
Este aspecto de la personalidad es completamente inconsciente e incluye los comportamientos instintivos y primitivos.
Según Freud, el Ello es la fuente de toda la energía psíquica, por lo que es el componente principal de la personalidad.
El ello es impulsado por el principio del placer, que se esfuerza por lograr la satisfacción inmediata de todos los deseos, deseos y necesidades. Si estas necesidades no se satisfacen inmediatamente, el resultado es un estado de ansiedad o tensión.
Por ejemplo, un aumento de la sed o el hambre debe producir un intento inmediato de comer o beber.
El Ello es muy importante desde los momentos más tempranos de la vida, ya que asegura que se satisfagan las necesidades de un bebé. Si el bebé tiene hambre o se siente incómodo, él o ella van a llorar hasta que las demandas del Ello sean satisfechos.
Sin embargo, el inmediato el cumplimiento de estas necesidades no siempre es realista ni posible. Si estuvimos gobernados enteramente por el principio del placer, conforme nos hacemos mayores podríamos cogeríamos sin más las cosas que queremos sin importarnos las otras personas, para satisfacer nuestros propios deseos.

Este tipo de comportamiento sería tanto perjudicial como socialmente inaceptable. Según Freud, el Ello intenta resolver la tensión creada por el principio del placer a través del proceso primario, que consiste en la formación de una imagen mental del objeto deseado como una manera de satisfacer la necesidad.

El Yo
Es el componente de la personalidad que se encarga de tratar con la realidad.
El Yo se desarrolla a partir del Ello y asegura que los impulsos del Ello puedan expresarse de una manera aceptable en el mundo real.
Las funciones del Yo son utilizadas en el consciente, el preconsciente y el inconsciente de la mente.
El Yo funciona basándose en el principio de la realidad, que se esfuerza por satisfacer los deseos del Ello de forma realista y socialmente adecuada. El principio de realidad sopesa los costos y beneficios de una acción antes de decidirse a actuar sobre los impulsos o abandonar. En muchos casos, los impulsos del Ello pueden ser satisfechos a través de un proceso de retraso de la gratificación. El Yo finalmente permitirá el comportamiento que busca el Ello, pero sólo en el lugar y momento adecuado.
El Yo también descarga la tensión creada por los impulsos no satisfechos a través de un proceso secundario, en el que el Yo trata de encontrar un objeto en el mundo real que coincida con la imagen mental creada por el proceso primario del Ello.

EL SUPERYÓ
El último componente de la personalidad descrito por Freud es el Superyó.
El Superyó es el aspecto de la personalidad que contiene todos nuestros estándares morales interiorizados e ideales que adquirimos de ambos padres y de la sociedad; nuestro sentido del bien y el mal.
El Superyó nos proporciona directrices para hacer juicios.
El Superyó comienza a surgir en torno a los cinco años.
Existen dos partes fundamentales del Superyó:
El ideal del Yo, que incluye las reglas y normas para el buen comportamiento. Incluyen aquellos que son aprobados por las figuras de autoridad de los padres y otros. Aquí se encontrarían los sentimientos de orgullo, valor y logro.
La conciencia, que incluye información acerca de las cosas que son consideradas por los padres y la sociedad. Se trata de comportamientos que a menudo están prohibidos y dan lugar a malas consecuencias, castigos o sentimientos de culpa y remordimientos.
El Superyó actúa para perfeccionar y civilizar nuestro comportamiento. Trabaja para suprimir todos los impulsos inaceptables del Ello y se esfuerza por hacer que los actos de Yo se encuadren en las normas sociales, más que en principios realistas. El Superyó está presente en el consciente, preconsciente e inconsciente.
La interacción entre el Ello, el Yo y el Superyó
Con tantas fuerzas en competencia, es fácil ver cómo podría surgir un conflicto entre el Ello, el Yo y el Superyó. Freud utilizó el término fuerza del ego para referirse a la capacidad del ego para funcionar a pesar de estas fuerzas en duelo. Una persona con buena fuerza del Yo es capaz de gestionar eficazmente estas presiones, mientras que aquellos con muy poca fuerza del Yo, pueden llegar a ser demasiado inflexibles o antisociales.
Según Freud, la clave de una personalidad sana es un equilibrio entre el Ello, el Yo y el Superyó
La teoría de a Maclen del cerebro Triuno, nos conducen a pensar que las estructuras nerviosas contienen y de una manera casi aleatoria distinta modalidades de arquitectura neural y posiblemente de disposición difusa capaces de soportar distintas modalidades de conducta que soportan diferentes grados del perfeccionamiento y nos llevarían desde el cerebro de los reptiles capaces de soportar conductas elementales que podrían corresponder con el Ello, el lóbulo límbico soportando el Yo y por último la estructura nobles del cerebro donde se aloja el Superyó posiblemente es también la conciencia que sería el encéfalo fundamental
Esta sería una buena forma de conformar a Freud y a Mclean
Una anatomía
Cerebro triuno
Una fisiología
El yo, el ello y el Superyó
LA MENTE
CONSCIENTE
PRECONSCIENTE
INCONSCIENTE
Y quedaría todo disciplinadamente como un esquema pero aún por demostrar

Es muy posible que estos tres esquemas, físico, psíquico e intelectual tengan una buena expresión didáctica, y aproximarnos así a la forma de depósitos de nuestro intelecto.
La pregunta severa viene después.
Como se pasa de uno al otro de los cerebros triuno, y como y donde se localizan funcionalmente y como es su depósito físico y sobre todo como se controla su inteligente uso
Todavía en ello estamos.

CORONAVIRUS, INMUNOPATOGENIA VIRAL

16 abril 2020 / / Sin comentarios

>CORONAVIRUS, INMUNOPATOGENIA VIRAL
.
los mecanismos que conducen a la inmunología y la patogenia del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 son complejos
Un virus es capaz de penetrar a través de las barreras físicas que forma nuestro recubrimiento epitelial o mucoso, por ejemplo, en el tracto respiratorio. Y que es capaz de resistir las barreras químicas y biológicas creadas por nuestros microorganismos comensales, las células epiteliales y por las células inmunitarias que producen desagradables

ambientes ácidos, grasos y salinos o que secretan enzimas tóxicos o péptidos catiónicos que podrían destruir sus biomoléculas y con ello su integridad.
Si el virus ha sido capaz de saltarse esta barrera de elementos defensivos constitutivos y preformados ya lo tenemos en nuestro interior. Nos ha infectado. Ahora necesitamos que nuestras células sean capaces de percibirlo, que puedan iniciar la respuesta inmunitaria innata inducida y la inflamatoria con el objetivo de contenerlo y erradicarlo en menos de 96 horas. Pero en este contexto hay que tener en cuenta un detalle muy importante, el virus además de penetrar ha de dañar discretamente nuestros tejidos. Ello no debería ser ningún obstáculo para él, pues seguramente tendrá tropismo por alguna célula del epitelio, penetrará así en su interior, le secuestrará la maquinaria biosintética en su propio beneficio y generará nuevos viriones con el consiguiente estallido y necrosis de la célula infectada.
La detección de la infección
Con estas muertes celulares no programadas se van a liberan de forma masiva moléculas endógenas celulares que además van a dañar o modifica el andamiaje de los tejidos. Estas moléculas o cambios los denominamos patrones moleculares asociados al daño (también conocidos como DAMP o alarminas) y son inmunogénicos pues las células de la inmunidad innata poseen receptores que van a ser capaces de percibirlos y reconocerlos.
Pero no debemos olvidar que además del daño tenemos al extraño, al virus que ha conseguido infectarnos. Pues bien, los microorganismos patogénicos también tienen otros patrones moleculares asociados (en términos inmunológicos PAMP o MAMP) que serán reconocidos por los sensores celulares. Como los microorganismos pueden localizarse o esconderse en cualquier ubicación del individuo, sus células y especialmente las del sistema inmunitario, disponen de un gran abanico de sensores de estos patrones y los denominamos receptores que reconocen patrones (PRR). Estos numerosos PRRs pertenecen a distintas familias estructurales y así mismo cumplen funciones muy diferentes. Hay sensores que se localizan tanto en las membranas de la célula (por ejemplo, toll-like receptors o TLR, scavenger receptors o SR y los receptores de manosa de los macrófagos o MMR) como en el citoplasma de la misma (los NOD-like receptors o NLR y los RIG-like receptors o RLR), como en los humores o fluidos biológicos (la lectina que une manosa o MBL y la proteína C-reactiva o CRP). Este último tipo de PRR humorales los producen también otras células como los hepatocitos, que los liberan a la sangre para que se repartan por todo el organismo.

Estos PRRs además de la función como sensor cumplen otras dos funciones muy distintas y a la vez muy importantes para la defensa del individuo. Por un lado, la fagocitosis de los microorganismos que sean reconocidos por los neutrófilos y los macrófagos y, por otro lado, la activación del complemento, el principal ejecutor de la inmunidad innata humoral. Esta función tipo sensor va a disparar la respuesta inmunitaria innata local, la respuesta inflamatoria y la de reparación tisular. Se va a aumentar la permeabilidad de los vasos para que nuevos componentes del sistema inmunitario puedan acudir a este territorio que está siendo invadido por los virus y que la suma y la unión haga la fuerza antimicrobiana. También es muy destacable tener en cuenta que esta respuesta inflamatoria y la actividad de las células dendríticas y macrófagos presentando antígenos y estimulando a los linfocitos T, también va a llevar a la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Esta última es la que en última instancia combatirá de la forma más específica, especializada y efectiva la infección del virus, este parásito intracelular y además podremos beneficiarnos de su efecto memoria ante futuras exposiciones del mismo microbio.
La respuesta antiviral intrínseca
Volvamos otra vez a fijarnos en el agente invasor, el virus, el cual debido a que es una partícula no viva y de absoluta simplicidad estructural podría ser muy resistente y esquivo a todas estas formas de reconocimiento y medidas que la respuesta inmunitaria esta generando contra el mismo. Pero nuestras células y nuestro sistema inmunitario han evolucionado a lo largo de millones de años de forma muy satisfactoria, conocedores de que existen los virus y que para poder detectarlos y contrarrestarlos son necesarias otras estrategias muy diferentes que las que generamos contra los otros tipos de microorganismos.
Yan N, Nat Immunol 2012
Y nos estamos refiriendo a la inmunidad antiviral intrínseca que restringe directamente la replicación viral y el ensamblaje, lo que hace que una célula no sea permisiva a la colonización viral. Esta inmunidad intrínseca es conferida por factores preexistentes y en gran medida por la presencia de factores inducidos por la propia infección del virus. Una de las formas más simples de impedir la actividad y replicación viral se observa en invertebrados y la denominamos inmunidad basada en el RNA al utiliza distintos tipos de RNA de interferencia que bloquearán la expresión de los genes virales e incluso inducirán su degradación. Este sistema es comparable a la regulación epigenética que realizan los microRNAs usando las enzimas Dicer y RISC o de una forma análoga al conocido sistema antiviral bacteriano CRISPR-Cas. Aumentando la complejidad evolutiva, los vertebrados hemos desarrollado otro mecanismo más complejo y eficiente, que es una inmunidad basada en proteínas y es la respuesta a los interferones (su nombre deriva de que interfiere en la capacidad infectiva de un virus). Como vamos a ver, la respuesta del interferón que desencadena alguno de los citados PRRs al detectar un virus no solo le afecta a la célula que percibe este invasor (autocrina), sino que se extenderá de forma paracrina a las células de su vecindario para que todas puedan degradar la información genética del virus e impidan la expresión de sus genes.
La respuesta del interferón
Llegado este momento es importante que veamos de forma algo más detallado en qué consiste la respuesta antiviral mediada por interferón. Los principales PRR que detectan la presencia de virus se basan en localizar ácidos nucleicos no “naturales” de la célula como dsRNA y DNA con CpG no metilados, y se localizan en las membranas de las vesículas endocíticas (dentro de la célula) y son los TLR3, 7, 8 y 9, además de los RLR citosólicos RIG-I y MDA5. Mediante un mecanismo complejo de señalización y transducción estos PRR consiguen que se fosforilen y dimericen componentes de una familia de factores de transcripción que se denominan IRF (interferon regulatory factor) y que puedan translocarse al núcleo. Una vez en el núcleo, estos IRF interaccionaran con genes que contienen en sus promotores secuencias nucleotídicas denominadas ISRE (IFN-stimulated response elements) y que conducen a la expresión de los interferones de tipo I (INF-a e IFN-b) y otros genes antivirales importantes (que ahora luego volveremos con ellos).
Gilliet M, Nat Rev immune 2008
Hay que hacer notar que este interferón que va a producir la célula no interfiere directamente con el virus, sino que va a ser secretado y las células que posean receptores para los interferones de tipo I (IFNAR) serán las que se beneficien de su producción y liberación. Afortunadamente la expresión del receptor de IFN se transcribe en ese contexto de ISRE por lo que la célula productora será una de las beneficiadas junto con otras células del microambiente. La señalización a través de los IFNAR lleva a un mecanismo similar donde intervienen otros factores de transcripción que actúan sobre las mismas secuencias ISRE y alimentan como un bucle con feedback positivo todo el proceso de señalización y protección local contra los virus.
Michalska A, Front Immunol 2018
Nos queda ver ahora cuales esas proteínas que se van a producir gracias a los interferones y son la que directamente van en contra de los virus. En primer lugar, se aumenta la expresión del complejo principal de histocompatibilidad de tipo I y la presentación de proteínas celulares (y también virales, pues el virus está dentro de la célula y usa su maquinaria metabólica) a los linfocitos T. Este proceso fundamental para la vigilancia inmunológica permite que los linfocitos detecten la producción de proteínas extrañas al organismo (como las virales) y si se da el caso, que se genere la respuesta inmunitaria adaptativa. Todo ello acompañado en un contexto que maximiza la activación de los linfocitos citotóxicos (CTL) que en última instancia serán los encargados de destruir a células infectadas por virus. Además de la activación de los CTL, la célula produce una serie de enzimas que degradan RNAs virales como la 2′,5′ oligoadenilato sintetasa, PKR que impiden la acción de factores de transcripción necesarios para la expresión de proteínas virales y proteasas que degradan las proteínas de la cápside viral que se hayan sintetizado, impidiendo el ensamblaje de nuevos viriones. De esta forma tan eficiente la inmunidad innata logra detectar los virus y no solo luchar contra ellos, sino que iniciar la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa.
Abbas A, Cellular and Molecular Immunology, Elsevier
Pero los virus no iban a ser menos que las células de los vertebrados y su proceso evolutivo a algunos también les ha permitido adquirir mecanismos de resistencia o de evasión de la respuesta antiviral y por ende de la respuesta inmunitaria contribuyendo a la inmunopatogenia de algunas enfermedades virales. Estas estrategias son muy variadas y están asociadas a la complejidad genómica del virus. Cuantos más genes sean capaces de empaquetar en sus cápsides, seguramente más genes tendrán para bloquear la señalización de PRR y de IFNAR. Para poder entenderlo mejor, lo más conveniente será ver un ejemplo y en estos momentos tal vez el ejemplo más interesante es el coronavirus. Vayamos pues a ver los mecanismos inmunopatogénicos de los coronavirus
Un ejemplo concreto, el Coronavirus y la epidemia Covid-19

En diciembre del año 2019 la humanidad ha sufrido por tercera vez en las últimas dos décadas una nueva zoonosis causada por un coronavirus (SARS-CoV-2), provocando una epidemia que afecta a las vías respiratorias y que en algunos caos es una enfermedad muy grave, la denominada Covid-19. El avance la biología molecular y el riesgo a que se convierta en una pandemia ha intensificado los esfuerzos de los centros de investigación, las autoridades sanitarias de muchos países y de la OMS. Gracias a ello, en tan poco tiempo tenemos muchos datos epidemiológicos, conocemos la información genética del virus y se han desarrollado test diagnósticos muy sensibles y cuantitativos. Se ha podido establecer el tropismo viral sobre células epiteliales alveolares gracias a la interacción con la exopeptidasa, enzima convertidora de angiotensina (hACE2). Esta enzima transforma, preferentemente en el pulmón, al precursor de la angiotensina en una molécula activa y que se encarga de regular la presión arterial. Pero aún quedan muchas lagunas por resolver y que nos pueden ayudar a contener la epidemia, como cuál ha sido el vector, el desarrollo de algún antiviral o de una vacuna. A pesar de todo, el esfuerzo tecnológico y humano ha sido tremendo y sin parangón.
Cui J, Nat Rev Microbiol 2019
El virus y sus genes estructurales
Los Coronavirus son virus de RNA monocatenario con capacidad codificante (+ssRNA) y en este caso concreto, el tamaño del genoma de SARS-CoV-2 es de 30 kb. Teniendo en cuenta que 10 kb es el tamaño medio de los virus de RNA, este detalle sitúa a los coronavirus como los virus de RNA con genoma mas grande.
Banerjee A, Curr Clin Micro Rpt (2019)
Y tener un genoma mayor conlleva mejoras en su supervivencia y mejoras en su adaptación al hospedador lo que implica en muchos casos capacidad de escape inmunológico o cierta inmunopatogenia. Esta complejidad, en primer lugar, se asocia con una característica muy relevante a la hora de la multiplicación y la evolución viral y es que el complejo de replicación transcripción tiene actividad 3’‐5’ exorribonucleasa, lo que le confiere mayor fidelidad de copia. Luego los coronavirus mutan, seguro que mucho, pero menos de lo que cabría esperar tiendo en cuenta que es un virus de RNA. Las proteínas que están codificadas en su genoma se dividen en dos grupos, proteínas no estructurales y proteínas estructurales.
Chen Y, J Med Virol 2020
Empecemos por estas últimas, y dentro de las estructurales, en sentido 5’-3’ tenemos:
La proteína S (Spike, pincho), que formando homotrímeros crea esas estructuras que asoman sobre la nuceocápside y le permiten anclarse a su receptor (hACE2).
La proteína E (Envuelta) encargada del ensamblaje viral y la patogenia del virus.
La proteína M (Membrana) tiene tres dominios transmembrana y al unirse a la nucleocápside le confiere la estructura esférica.
La proteína N (Nucleocápside) tiene dos dominios, uno que interacciona con el RNA viral conduciendo a su correcto encapsulamiento en los viriones y otro dominio multifunción que actúa por un lado como antagonista del IFN y por otro lado como represor de los RNA de interferencia, lo cual es muy importante para evitar la acción inmunitaria antiviral y es beneficios para su replicación.
Además, los b-Coronavirus también disponen de la hemaglutinina-acetilesterasa (HE), una glicoproteína que se une a restos de azúcar en las membranas celulares e induce la fusión y penetración viral en la célula. Curiosamente, parece ser que el gen para HE fue introducido en un genoma ancestral de coronavirus por recombinación con el virus de la influenza C.
Holmes KV, N Engl J Med 2003
Los genes no estructurales y la inmunopatogenia viral
El análisis genético y molecular del SARS-CoV-2 nos permite afirmar que no es ni un mutante de cualquier coronavirus anterior ni un recombinante de coronavirus conocidos. Es un coronavirus desconocido, probablemente de un hospedador no humano que de alguna manera adquirió la capacidad de infectar a humanos y provocar la presente zoonosis.
Zhu N, N Engl J Med 2020
Sobre los genes no estructurales empezaremos abordando el papel que juegan las otras proteínas virales, así:
La nsp13 es una helicasa, una enzima vital para el desempaquetado de los genes y por ende la replicación y transcripción.
Las nsp7 a 10 son regiones críticas como reguladoras de la nsp12, que es la RNA polimerasa multidominio y que junto con la actividad de reparación del RNA (MMR) de la nsp14 le confiere estas altas tasas de fidelidad de copia.
Por otro lado, como la síntesis del mRNA del coronavirus se realiza en el citosol en lugar del núcleo, los virus de +RNA de eucariotas no pueden confiar en que las proteínas nucleares de la célula se encarguen de añadir la 7-metilguanosina (m7G) al primer nucleótido del RNA para protegerlo de las exorribonucleasas celulares (proceso que se denomina capping) y conducir a su traducción en proteínas. En este sentido, las nsp10-13-14-16 virales participan en el capping del RNA viral.
Veamos entonces las claves de la inmunopatogenia de los coronavirus que pivotan sobre el bloque de la actividad antiviral, que se pone de manifiesto gracias a la acción del resto de proteínas no estructurales:
La nsp1 de los SARS-CoV es una proteína de 20 kDa que se localiza en el citoplasma de las células infectadas y que genera una variedad de funciones únicas en los b-Coronavirus. En primer lugar, es capaz de bloquear y degradar el mRNA del IFN-b y otros mensajeros endógenos. En segundo lugar, al bloquear la fosforilación de STAT1 e I-kB y la dimerización de IRF3, inhibe las vías de transducción de señales que involucran IRF, STAT y NF-k Ello afecta también a la progresión del ciclo celular sin inducir apoptosis, favoreciendo la supervivencia viral.
La nsp3, codificada en el gran ORF1 y que genera una proteína de 200 kDa con varios dominios funcionales diferentes. Estos incluyen un dominio de unión de poli (ADP-ribosa), de proteasa (papain-like protease, PLP), otro deubiquitinasa y un último de ISGylase. La función PLP de nsp3 es la que antagoniza las respuestas IFN de tipo I, impidiendo la fosforilación, dimerización e importe al núcleo de IRF3. De forma análoga actúa sobre la vía de represión de NF-k Además, la función ISGylase contrarresta la acción del gen 15 estimulado por interferón (ISG15), que es la ISGilación. Veamos en qué consiste este proceso. La modificación postraduccional de las proteínas es una estrategia importante para la regulación del proteoma celular. La ubiquitina y otros modificadores similares a la ubiquitina como ISG15, a través de su conjugación covalente a proteínas median la regulación de los niveles de esas proteínas, las vías de señalización, el tráfico vesicular y muchos otros procesos celulares. ISG15 se codifica y se expresa como una proteína precursora de 17 kDa que se procesa proteolíticamente en su extremo C-ter para exponer una secuencia de aminoácidos, idéntica a la secuencia C-ter de la ubiquitina, y sus adiciones covalentes a las proteínas son bastante similares. Por este mecanismo se regula a la baja la vida media de las proteínas virales, disminuyendo su capacidad de ensamblaje y la viabilidad de los mismos. De forma contraria este proceso afecta aumentando la vida media de muchos genes regulados al alza como respuesta de IRF. Por este motivo esta actividad ISGylase parece una estrategia acertada de propagación viral.
Morales DJ, J Mol Biol 2013
Las otras nsp4 a nsp6 bloquean directamente la actividad antiviral que la célula debería poner en marcha inhibiendo la señalización del IFN. Algunas formas descritas por SARS-CoVs de antagonizar a los IFN de tipo I es mediante la inactivación de la traducción del hospedador; la degradación de sus mARN; interactuar negativamente con STING; antagonizar la señalización de IFN inducida por MAVS/RIG-I. Así mismo, también lo consiguen bloqueando la expresión de citocinas proinflamatorias y la generación de las vesículas que son necesarias para la formación de autofagosomas y el incremento de la presentación de péptidos virales.
Por último, la nsp16 es una 2’O metiltransferasa (2’‐O‐MTasa) que bloquea muy selectivamente la señalización a través de MDA5, un tipo de RIG-like receptor.
Tortura AL, Curr Opinion Virol 2012
La afectación de las células presentadoras de antígeno
Pero aquí non acaba la cosa, tanto los factores virales antes descritos como los del huésped afectan la virulencia de las enfermedades por coronavirus en animales. Un ejemplo de ello es que tanto Covid-19 como SARS se caracterizan por una respuesta inflamatoria exacerbada y, de hecho, la carga viral no está correlacionada con el empeoramiento de síntomas. En este contexto es vital conocer el mecanismo que desencadena que la respuesta inflamatoria del hospedador, con sobreexpresiones de citocinas, se convierta en una causa principal de daño pulmonar y posterior mortalidad en los casos severos de Covid-19. Las dianas principales de la infección por los SARS-CoV son las células epiteliales ciliadas de la vía aérea y los pneumocitos alveolares de tipo II.

Pero también se ha demostrado que los SARS-CoV usan DC-SIGN y L-SIGN como correceptores para la entrada. Es de señalar que cada uno estos receptores son muy expresados en algunos tipos de células presentadoras de antígenos inmaduras (APC), sobre todo células dendríticas (DC) y podría aumentar el tropismo viral y por consiguiente contribuir aún más en la inmunopatogenia de la enfermedad. La alta infectividad viral en APC inmaduras indica que hay muchos PRR en ellas y que el virus puede superar la respuesta antiviral inicial. Pero también nos revela que la maduración de las APC no sólo conlleva una bajada dramática del número de PRR sino la aparición de otros mecanismos de restricción que evitan la replicación de virus. Estas y otras APC actúan como primera defensa contra la infección viral al estimular la vigilancia inmunológica, la defensa antiviral intrínseca y el puente entre la inmunidad innata y adaptativa participando en el reclutamiento de los linfocitos de memoria y de células efectoras al sitio de infección. Además, estas APC profesionales también son una fuente importante de interferones tipo I. Así, el efecto citopático del coronavirus es un mecanismo indirecto de sobrestimulación de APC y se asocia también con la inducción de inflamación y la secreción masiva de citocinas en los pulmones como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a y CXCL-10 que pueden provocar daños en los tejidos y favorecer la diseminación del virus sistémica.
Por otro lado, el mecanismo de escape inmune a través de la afectación de APCs resultaría en un aclaramiento viral ineficiente, lo que puede explicar la alta patogenicidad y las manifestaciones clínicas visto en Covid-19, MERS y SARS. Luego que las APC funcionen adecuadamente es crítico para la mitigar la infección y limitar el desarrollo de la enfermedad. En este sentido, existen tres posibles candidatos terapéuticos sobre la mesa, baricitinib, fedratinib y ruxolitinib que son inhibidores potentes y selectivos de JAK aprobados para indicaciones como artritis reumatoide y mielofibrosis Los tres son potentes antiinflamatorios que inhiben la señalización JAK-STAT de los receptores de citocinas. Desde el punto de vista técnico y de desarrollo de fármacos, esta permisividad de APC sobre coronavirus nos va a ayudar en el screening in vitro de potenciales agentes terapéuticos.
Consideraciones finales
En algunos individuos, la presencia del coronavirus en las vías respiratorias va a ser la puerta de entrada a otros microorganismos oportunistas que podrían ocasionar estas neumonías severas. Esta puerta se abre por el efecto citopático directo del virus sobre las células epiteliales del tracto respiratorio y por el daño tisular local que la respuesta inflamatoria va a ocasionar. Si a esto le añadimos un sistema inmunitario ineficiente debido a los mecanismos de inmunoevasión del coronavirus, tenemos todas las papeletas para convertir a Covid-19 en una enfermedad especialmente contagiosa, perdurable en el individuo y en algunos casos grave. Los mecanismos de escape viral e inmunopatogenia no son únicos de los coronavirus y han sido descritas muchas formas diferentes de interferir en la señalización de citocinas y de sus mecanismos de transducción. Además, otros virus de las familias de adenovirus, herpes, papiloma y poxvirus, entre otros interfieren en la actividad del proteasoma y el proceso celular dedicado a la presentación antigénica o de aparición del MHC en la membrana. Otros codifican para citocinas inmunosupresoras o cambios de fenotipos de los linfocitos helper (como el shift Th1 a Th2, poco eficiente para parásitos intracelulares). Generalmente son grandes virus de DNA y aquí los coronavirus representan una buena excepción a esta regla.
Hasta el momento, Covid-19 se está comportando como un enemigo de la especie humana, con unas tasas de letalidad difícilmente asumibles y que está poniendo en jaque el movimiento de personas, la globalización y la economía mundial. Sin ninguna duda, sus efectos sobre países en vías de desarrollo serán todavía peores. Por ello, como enemigo que es de todos nosotros, requiere un esfuerzo global para combatirlo. Destinemos los recursos necesarios para comprender mejor la patogenia, desarrollar antivirales y medidas de soporte más efectivas y luchemos por conseguir la vacuna preventiva. Tomemos las medidas oportunas para contener la diseminación de la enfermedad y protejamos a los más sensibles o susceptibles a sucumbir ante el virus, pero con cautela y sin alarmar innecesariamente a la población. Pero eso sí, no deberíamos permitir que Covid-19 se convierta en la pandemia del siglo XXI como sucedió con la gripe de 1918.
Referencias
Cong, Y., Hart, B. J., Gross, R., Zhou, H., Frieman, M., Bollinger, L., … Holbrook, M. R. (2018). MERS-CoV pathogenesis and antiviral efficacy of licensed drugs in human monocyte-derived antigen-presenting cells. PLoS ONE, 13(3), 1–17. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194868
Morales, D. J., & Lenschow, D. J. (2013). The antiviral activities of ISG15. Journal of Molecular Biology, 425(24), 4995–5008. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2013.09.041
Cui, J., Li, F., & Shi, Z. L. (2019). Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology, 17(3), 181–192. https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9
Chen, Y., Liu, Q., & Guo, D. (2020). Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. Journal of Medical Virology, (January), 418–423. https://doi.org/10.1002/jmv.25681
Stebbing, J., Phelan, A., Griffin, I., Tucker, C., Oechsle, O., Smith, D., & Richardson, P. (2020). COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. The Lancet Infectious Diseases, 2019(20), 2019–2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8
Poulter, N. (2020). Lower Blood Pressure in South Asia? Trial Evidence. New England Journal of Medicine, 382(8), 758–760. https://doi.org/10.1056/NEJMe1917479
Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., … Tan, W. (2020). A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, 727–733. https://doi.org/10.1056/nejmoa2001017
Totura, A. L., & Baric, R. S. (2012). SARS coronavirus pathogenesis: Host innate immune responses and viral antagonism of interferon. Current Opinion in Virology, 2(3), 264–275. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2012.04.004
Li, F. (2013). Receptor recognition and cross-species infections of SARS coronavirus. Antiviral Research, 100(1), 246–254. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.08.014
Frieman, M., & Baric, R. (2008). Mechanisms of Severe Acute Respiratory Syndrome Pathogenesis and Innate Immunomodulation. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 72(4), 672–685. https://doi.org/10.1128/mmbr.00015-08
Etiquetas: antiviral, citocina, coronavirus, Inmunopatogenia, interferon
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Por Rafael Sirera en Inmunopatogenia sobre 09/03/2020

CORONAVIRUS, INMUNOPATOGENIA VIRAL

16 abril 2020 / / Sin comentarios

>CORONAVIRUS, INMUNOPATOGENIA VIRAL
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los mecanismos que conducen a la inmunología y la patogenia del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 son complejos
Un virus es capaz de penetrar a través de las barreras físicas que forma nuestro recubrimiento epitelial o mucoso, por ejemplo, en el tracto respiratorio. Y que es capaz de resistir las barreras químicas y biológicas creadas por nuestros microorganismos comensales, las células epiteliales y por las células inmunitarias que producen desagradables

ambientes ácidos, grasos y salinos o que secretan enzimas tóxicos o péptidos catiónicos que podrían destruir sus biomoléculas y con ello su integridad.
Si el virus ha sido capaz de saltarse esta barrera de elementos defensivos constitutivos y preformados ya lo tenemos en nuestro interior. Nos ha infectado. Ahora necesitamos que nuestras células sean capaces de percibirlo, que puedan iniciar la respuesta inmunitaria innata inducida y la inflamatoria con el objetivo de contenerlo y erradicarlo en menos de 96 horas. Pero en este contexto hay que tener en cuenta un detalle muy importante, el virus además de penetrar ha de dañar discretamente nuestros tejidos. Ello no debería ser ningún obstáculo para él, pues seguramente tendrá tropismo por alguna célula del epitelio, penetrará así en su interior, le secuestrará la maquinaria biosintética en su propio beneficio y generará nuevos viriones con el consiguiente estallido y necrosis de la célula infectada.
La detección de la infección
Con estas muertes celulares no programadas se van a liberan de forma masiva moléculas endógenas celulares que además van a dañar o modifica el andamiaje de los tejidos. Estas moléculas o cambios los denominamos patrones moleculares asociados al daño (también conocidos como DAMP o alarminas) y son inmunogénicos pues las células de la inmunidad innata poseen receptores que van a ser capaces de percibirlos y reconocerlos.
Pero no debemos olvidar que además del daño tenemos al extraño, al virus que ha conseguido infectarnos. Pues bien, los microorganismos patogénicos también tienen otros patrones moleculares asociados (en términos inmunológicos PAMP o MAMP) que serán reconocidos por los sensores celulares. Como los microorganismos pueden localizarse o esconderse en cualquier ubicación del individuo, sus células y especialmente las del sistema inmunitario, disponen de un gran abanico de sensores de estos patrones y los denominamos receptores que reconocen patrones (PRR). Estos numerosos PRRs pertenecen a distintas familias estructurales y así mismo cumplen funciones muy diferentes. Hay sensores que se localizan tanto en las membranas de la célula (por ejemplo, toll-like receptors o TLR, scavenger receptors o SR y los receptores de manosa de los macrófagos o MMR) como en el citoplasma de la misma (los NOD-like receptors o NLR y los RIG-like receptors o RLR), como en los humores o fluidos biológicos (la lectina que une manosa o MBL y la proteína C-reactiva o CRP). Este último tipo de PRR humorales los producen también otras células como los hepatocitos, que los liberan a la sangre para que se repartan por todo el organismo.

Estos PRRs además de la función como sensor cumplen otras dos funciones muy distintas y a la vez muy importantes para la defensa del individuo. Por un lado, la fagocitosis de los microorganismos que sean reconocidos por los neutrófilos y los macrófagos y, por otro lado, la activación del complemento, el principal ejecutor de la inmunidad innata humoral. Esta función tipo sensor va a disparar la respuesta inmunitaria innata local, la respuesta inflamatoria y la de reparación tisular. Se va a aumentar la permeabilidad de los vasos para que nuevos componentes del sistema inmunitario puedan acudir a este territorio que está siendo invadido por los virus y que la suma y la unión haga la fuerza antimicrobiana. También es muy destacable tener en cuenta que esta respuesta inflamatoria y la actividad de las células dendríticas y macrófagos presentando antígenos y estimulando a los linfocitos T, también va a llevar a la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Esta última es la que en última instancia combatirá de la forma más específica, especializada y efectiva la infección del virus, este parásito intracelular y además podremos beneficiarnos de su efecto memoria ante futuras exposiciones del mismo microbio.
La respuesta antiviral intrínseca
Volvamos otra vez a fijarnos en el agente invasor, el virus, el cual debido a que es una partícula no viva y de absoluta simplicidad estructural podría ser muy resistente y esquivo a todas estas formas de reconocimiento y medidas que la respuesta inmunitaria esta generando contra el mismo. Pero nuestras células y nuestro sistema inmunitario han evolucionado a lo largo de millones de años de forma muy satisfactoria, conocedores de que existen los virus y que para poder detectarlos y contrarrestarlos son necesarias otras estrategias muy diferentes que las que generamos contra los otros tipos de microorganismos.
Yan N, Nat Immunol 2012
Y nos estamos refiriendo a la inmunidad antiviral intrínseca que restringe directamente la replicación viral y el ensamblaje, lo que hace que una célula no sea permisiva a la colonización viral. Esta inmunidad intrínseca es conferida por factores preexistentes y en gran medida por la presencia de factores inducidos por la propia infección del virus. Una de las formas más simples de impedir la actividad y replicación viral se observa en invertebrados y la denominamos inmunidad basada en el RNA al utiliza distintos tipos de RNA de interferencia que bloquearán la expresión de los genes virales e incluso inducirán su degradación. Este sistema es comparable a la regulación epigenética que realizan los microRNAs usando las enzimas Dicer y RISC o de una forma análoga al conocido sistema antiviral bacteriano CRISPR-Cas. Aumentando la complejidad evolutiva, los vertebrados hemos desarrollado otro mecanismo más complejo y eficiente, que es una inmunidad basada en proteínas y es la respuesta a los interferones (su nombre deriva de que interfiere en la capacidad infectiva de un virus). Como vamos a ver, la respuesta del interferón que desencadena alguno de los citados PRRs al detectar un virus no solo le afecta a la célula que percibe este invasor (autocrina), sino que se extenderá de forma paracrina a las células de su vecindario para que todas puedan degradar la información genética del virus e impidan la expresión de sus genes.
La respuesta del interferón
Llegado este momento es importante que veamos de forma algo más detallado en qué consiste la respuesta antiviral mediada por interferón. Los principales PRR que detectan la presencia de virus se basan en localizar ácidos nucleicos no “naturales” de la célula como dsRNA y DNA con CpG no metilados, y se localizan en las membranas de las vesículas endocíticas (dentro de la célula) y son los TLR3, 7, 8 y 9, además de los RLR citosólicos RIG-I y MDA5. Mediante un mecanismo complejo de señalización y transducción estos PRR consiguen que se fosforilen y dimericen componentes de una familia de factores de transcripción que se denominan IRF (interferon regulatory factor) y que puedan translocarse al núcleo. Una vez en el núcleo, estos IRF interaccionaran con genes que contienen en sus promotores secuencias nucleotídicas denominadas ISRE (IFN-stimulated response elements) y que conducen a la expresión de los interferones de tipo I (INF-a e IFN-b) y otros genes antivirales importantes (que ahora luego volveremos con ellos).
Gilliet M, Nat Rev immune 2008
Hay que hacer notar que este interferón que va a producir la célula no interfiere directamente con el virus, sino que va a ser secretado y las células que posean receptores para los interferones de tipo I (IFNAR) serán las que se beneficien de su producción y liberación. Afortunadamente la expresión del receptor de IFN se transcribe en ese contexto de ISRE por lo que la célula productora será una de las beneficiadas junto con otras células del microambiente. La señalización a través de los IFNAR lleva a un mecanismo similar donde intervienen otros factores de transcripción que actúan sobre las mismas secuencias ISRE y alimentan como un bucle con feedback positivo todo el proceso de señalización y protección local contra los virus.
Michalska A, Front Immunol 2018
Nos queda ver ahora cuales esas proteínas que se van a producir gracias a los interferones y son la que directamente van en contra de los virus. En primer lugar, se aumenta la expresión del complejo principal de histocompatibilidad de tipo I y la presentación de proteínas celulares (y también virales, pues el virus está dentro de la célula y usa su maquinaria metabólica) a los linfocitos T. Este proceso fundamental para la vigilancia inmunológica permite que los linfocitos detecten la producción de proteínas extrañas al organismo (como las virales) y si se da el caso, que se genere la respuesta inmunitaria adaptativa. Todo ello acompañado en un contexto que maximiza la activación de los linfocitos citotóxicos (CTL) que en última instancia serán los encargados de destruir a células infectadas por virus. Además de la activación de los CTL, la célula produce una serie de enzimas que degradan RNAs virales como la 2′,5′ oligoadenilato sintetasa, PKR que impiden la acción de factores de transcripción necesarios para la expresión de proteínas virales y proteasas que degradan las proteínas de la cápside viral que se hayan sintetizado, impidiendo el ensamblaje de nuevos viriones. De esta forma tan eficiente la inmunidad innata logra detectar los virus y no solo luchar contra ellos, sino que iniciar la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa.
Abbas A, Cellular and Molecular Immunology, Elsevier
Pero los virus no iban a ser menos que las células de los vertebrados y su proceso evolutivo a algunos también les ha permitido adquirir mecanismos de resistencia o de evasión de la respuesta antiviral y por ende de la respuesta inmunitaria contribuyendo a la inmunopatogenia de algunas enfermedades virales. Estas estrategias son muy variadas y están asociadas a la complejidad genómica del virus. Cuantos más genes sean capaces de empaquetar en sus cápsides, seguramente más genes tendrán para bloquear la señalización de PRR y de IFNAR. Para poder entenderlo mejor, lo más conveniente será ver un ejemplo y en estos momentos tal vez el ejemplo más interesante es el coronavirus. Vayamos pues a ver los mecanismos inmunopatogénicos de los coronavirus
Un ejemplo concreto, el Coronavirus y la epidemia Covid-19

En diciembre del año 2019 la humanidad ha sufrido por tercera vez en las últimas dos décadas una nueva zoonosis causada por un coronavirus (SARS-CoV-2), provocando una epidemia que afecta a las vías respiratorias y que en algunos caos es una enfermedad muy grave, la denominada Covid-19. El avance la biología molecular y el riesgo a que se convierta en una pandemia ha intensificado los esfuerzos de los centros de investigación, las autoridades sanitarias de muchos países y de la OMS. Gracias a ello, en tan poco tiempo tenemos muchos datos epidemiológicos, conocemos la información genética del virus y se han desarrollado test diagnósticos muy sensibles y cuantitativos. Se ha podido establecer el tropismo viral sobre células epiteliales alveolares gracias a la interacción con la exopeptidasa, enzima convertidora de angiotensina (hACE2). Esta enzima transforma, preferentemente en el pulmón, al precursor de la angiotensina en una molécula activa y que se encarga de regular la presión arterial. Pero aún quedan muchas lagunas por resolver y que nos pueden ayudar a contener la epidemia, como cuál ha sido el vector, el desarrollo de algún antiviral o de una vacuna. A pesar de todo, el esfuerzo tecnológico y humano ha sido tremendo y sin parangón.
Cui J, Nat Rev Microbiol 2019
El virus y sus genes estructurales
Los Coronavirus son virus de RNA monocatenario con capacidad codificante (+ssRNA) y en este caso concreto, el tamaño del genoma de SARS-CoV-2 es de 30 kb. Teniendo en cuenta que 10 kb es el tamaño medio de los virus de RNA, este detalle sitúa a los coronavirus como los virus de RNA con genoma mas grande.
Banerjee A, Curr Clin Micro Rpt (2019)
Y tener un genoma mayor conlleva mejoras en su supervivencia y mejoras en su adaptación al hospedador lo que implica en muchos casos capacidad de escape inmunológico o cierta inmunopatogenia. Esta complejidad, en primer lugar, se asocia con una característica muy relevante a la hora de la multiplicación y la evolución viral y es que el complejo de replicación transcripción tiene actividad 3’‐5’ exorribonucleasa, lo que le confiere mayor fidelidad de copia. Luego los coronavirus mutan, seguro que mucho, pero menos de lo que cabría esperar tiendo en cuenta que es un virus de RNA. Las proteínas que están codificadas en su genoma se dividen en dos grupos, proteínas no estructurales y proteínas estructurales.
Chen Y, J Med Virol 2020
Empecemos por estas últimas, y dentro de las estructurales, en sentido 5’-3’ tenemos:
La proteína S (Spike, pincho), que formando homotrímeros crea esas estructuras que asoman sobre la nuceocápside y le permiten anclarse a su receptor (hACE2).
La proteína E (Envuelta) encargada del ensamblaje viral y la patogenia del virus.
La proteína M (Membrana) tiene tres dominios transmembrana y al unirse a la nucleocápside le confiere la estructura esférica.
La proteína N (Nucleocápside) tiene dos dominios, uno que interacciona con el RNA viral conduciendo a su correcto encapsulamiento en los viriones y otro dominio multifunción que actúa por un lado como antagonista del IFN y por otro lado como represor de los RNA de interferencia, lo cual es muy importante para evitar la acción inmunitaria antiviral y es beneficios para su replicación.
Además, los b-Coronavirus también disponen de la hemaglutinina-acetilesterasa (HE), una glicoproteína que se une a restos de azúcar en las membranas celulares e induce la fusión y penetración viral en la célula. Curiosamente, parece ser que el gen para HE fue introducido en un genoma ancestral de coronavirus por recombinación con el virus de la influenza C.
Holmes KV, N Engl J Med 2003
Los genes no estructurales y la inmunopatogenia viral
El análisis genético y molecular del SARS-CoV-2 nos permite afirmar que no es ni un mutante de cualquier coronavirus anterior ni un recombinante de coronavirus conocidos. Es un coronavirus desconocido, probablemente de un hospedador no humano que de alguna manera adquirió la capacidad de infectar a humanos y provocar la presente zoonosis.
Zhu N, N Engl J Med 2020
Sobre los genes no estructurales empezaremos abordando el papel que juegan las otras proteínas virales, así:
La nsp13 es una helicasa, una enzima vital para el desempaquetado de los genes y por ende la replicación y transcripción.
Las nsp7 a 10 son regiones críticas como reguladoras de la nsp12, que es la RNA polimerasa multidominio y que junto con la actividad de reparación del RNA (MMR) de la nsp14 le confiere estas altas tasas de fidelidad de copia.
Por otro lado, como la síntesis del mRNA del coronavirus se realiza en el citosol en lugar del núcleo, los virus de +RNA de eucariotas no pueden confiar en que las proteínas nucleares de la célula se encarguen de añadir la 7-metilguanosina (m7G) al primer nucleótido del RNA para protegerlo de las exorribonucleasas celulares (proceso que se denomina capping) y conducir a su traducción en proteínas. En este sentido, las nsp10-13-14-16 virales participan en el capping del RNA viral.
Veamos entonces las claves de la inmunopatogenia de los coronavirus que pivotan sobre el bloque de la actividad antiviral, que se pone de manifiesto gracias a la acción del resto de proteínas no estructurales:
La nsp1 de los SARS-CoV es una proteína de 20 kDa que se localiza en el citoplasma de las células infectadas y que genera una variedad de funciones únicas en los b-Coronavirus. En primer lugar, es capaz de bloquear y degradar el mRNA del IFN-b y otros mensajeros endógenos. En segundo lugar, al bloquear la fosforilación de STAT1 e I-kB y la dimerización de IRF3, inhibe las vías de transducción de señales que involucran IRF, STAT y NF-k Ello afecta también a la progresión del ciclo celular sin inducir apoptosis, favoreciendo la supervivencia viral.
La nsp3, codificada en el gran ORF1 y que genera una proteína de 200 kDa con varios dominios funcionales diferentes. Estos incluyen un dominio de unión de poli (ADP-ribosa), de proteasa (papain-like protease, PLP), otro deubiquitinasa y un último de ISGylase. La función PLP de nsp3 es la que antagoniza las respuestas IFN de tipo I, impidiendo la fosforilación, dimerización e importe al núcleo de IRF3. De forma análoga actúa sobre la vía de represión de NF-k Además, la función ISGylase contrarresta la acción del gen 15 estimulado por interferón (ISG15), que es la ISGilación. Veamos en qué consiste este proceso. La modificación postraduccional de las proteínas es una estrategia importante para la regulación del proteoma celular. La ubiquitina y otros modificadores similares a la ubiquitina como ISG15, a través de su conjugación covalente a proteínas median la regulación de los niveles de esas proteínas, las vías de señalización, el tráfico vesicular y muchos otros procesos celulares. ISG15 se codifica y se expresa como una proteína precursora de 17 kDa que se procesa proteolíticamente en su extremo C-ter para exponer una secuencia de aminoácidos, idéntica a la secuencia C-ter de la ubiquitina, y sus adiciones covalentes a las proteínas son bastante similares. Por este mecanismo se regula a la baja la vida media de las proteínas virales, disminuyendo su capacidad de ensamblaje y la viabilidad de los mismos. De forma contraria este proceso afecta aumentando la vida media de muchos genes regulados al alza como respuesta de IRF. Por este motivo esta actividad ISGylase parece una estrategia acertada de propagación viral.
Morales DJ, J Mol Biol 2013
Las otras nsp4 a nsp6 bloquean directamente la actividad antiviral que la célula debería poner en marcha inhibiendo la señalización del IFN. Algunas formas descritas por SARS-CoVs de antagonizar a los IFN de tipo I es mediante la inactivación de la traducción del hospedador; la degradación de sus mARN; interactuar negativamente con STING; antagonizar la señalización de IFN inducida por MAVS/RIG-I. Así mismo, también lo consiguen bloqueando la expresión de citocinas proinflamatorias y la generación de las vesículas que son necesarias para la formación de autofagosomas y el incremento de la presentación de péptidos virales.
Por último, la nsp16 es una 2’O metiltransferasa (2’‐O‐MTasa) que bloquea muy selectivamente la señalización a través de MDA5, un tipo de RIG-like receptor.
Tortura AL, Curr Opinion Virol 2012
La afectación de las células presentadoras de antígeno
Pero aquí non acaba la cosa, tanto los factores virales antes descritos como los del huésped afectan la virulencia de las enfermedades por coronavirus en animales. Un ejemplo de ello es que tanto Covid-19 como SARS se caracterizan por una respuesta inflamatoria exacerbada y, de hecho, la carga viral no está correlacionada con el empeoramiento de síntomas. En este contexto es vital conocer el mecanismo que desencadena que la respuesta inflamatoria del hospedador, con sobreexpresiones de citocinas, se convierta en una causa principal de daño pulmonar y posterior mortalidad en los casos severos de Covid-19. Las dianas principales de la infección por los SARS-CoV son las células epiteliales ciliadas de la vía aérea y los pneumocitos alveolares de tipo II.

Pero también se ha demostrado que los SARS-CoV usan DC-SIGN y L-SIGN como correceptores para la entrada. Es de señalar que cada uno estos receptores son muy expresados en algunos tipos de células presentadoras de antígenos inmaduras (APC), sobre todo células dendríticas (DC) y podría aumentar el tropismo viral y por consiguiente contribuir aún más en la inmunopatogenia de la enfermedad. La alta infectividad viral en APC inmaduras indica que hay muchos PRR en ellas y que el virus puede superar la respuesta antiviral inicial. Pero también nos revela que la maduración de las APC no sólo conlleva una bajada dramática del número de PRR sino la aparición de otros mecanismos de restricción que evitan la replicación de virus. Estas y otras APC actúan como primera defensa contra la infección viral al estimular la vigilancia inmunológica, la defensa antiviral intrínseca y el puente entre la inmunidad innata y adaptativa participando en el reclutamiento de los linfocitos de memoria y de células efectoras al sitio de infección. Además, estas APC profesionales también son una fuente importante de interferones tipo I. Así, el efecto citopático del coronavirus es un mecanismo indirecto de sobrestimulación de APC y se asocia también con la inducción de inflamación y la secreción masiva de citocinas en los pulmones como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a y CXCL-10 que pueden provocar daños en los tejidos y favorecer la diseminación del virus sistémica.
Por otro lado, el mecanismo de escape inmune a través de la afectación de APCs resultaría en un aclaramiento viral ineficiente, lo que puede explicar la alta patogenicidad y las manifestaciones clínicas visto en Covid-19, MERS y SARS. Luego que las APC funcionen adecuadamente es crítico para la mitigar la infección y limitar el desarrollo de la enfermedad. En este sentido, existen tres posibles candidatos terapéuticos sobre la mesa, baricitinib, fedratinib y ruxolitinib que son inhibidores potentes y selectivos de JAK aprobados para indicaciones como artritis reumatoide y mielofibrosis Los tres son potentes antiinflamatorios que inhiben la señalización JAK-STAT de los receptores de citocinas. Desde el punto de vista técnico y de desarrollo de fármacos, esta permisividad de APC sobre coronavirus nos va a ayudar en el screening in vitro de potenciales agentes terapéuticos.
Consideraciones finales
En algunos individuos, la presencia del coronavirus en las vías respiratorias va a ser la puerta de entrada a otros microorganismos oportunistas que podrían ocasionar estas neumonías severas. Esta puerta se abre por el efecto citopático directo del virus sobre las células epiteliales del tracto respiratorio y por el daño tisular local que la respuesta inflamatoria va a ocasionar. Si a esto le añadimos un sistema inmunitario ineficiente debido a los mecanismos de inmunoevasión del coronavirus, tenemos todas las papeletas para convertir a Covid-19 en una enfermedad especialmente contagiosa, perdurable en el individuo y en algunos casos grave. Los mecanismos de escape viral e inmunopatogenia no son únicos de los coronavirus y han sido descritas muchas formas diferentes de interferir en la señalización de citocinas y de sus mecanismos de transducción. Además, otros virus de las familias de adenovirus, herpes, papiloma y poxvirus, entre otros interfieren en la actividad del proteasoma y el proceso celular dedicado a la presentación antigénica o de aparición del MHC en la membrana. Otros codifican para citocinas inmunosupresoras o cambios de fenotipos de los linfocitos helper (como el shift Th1 a Th2, poco eficiente para parásitos intracelulares). Generalmente son grandes virus de DNA y aquí los coronavirus representan una buena excepción a esta regla.
Hasta el momento, Covid-19 se está comportando como un enemigo de la especie humana, con unas tasas de letalidad difícilmente asumibles y que está poniendo en jaque el movimiento de personas, la globalización y la economía mundial. Sin ninguna duda, sus efectos sobre países en vías de desarrollo serán todavía peores. Por ello, como enemigo que es de todos nosotros, requiere un esfuerzo global para combatirlo. Destinemos los recursos necesarios para comprender mejor la patogenia, desarrollar antivirales y medidas de soporte más efectivas y luchemos por conseguir la vacuna preventiva. Tomemos las medidas oportunas para contener la diseminación de la enfermedad y protejamos a los más sensibles o susceptibles a sucumbir ante el virus, pero con cautela y sin alarmar innecesariamente a la población. Pero eso sí, no deberíamos permitir que Covid-19 se convierta en la pandemia del siglo XXI como sucedió con la gripe de 1918.
Referencias
Cong, Y., Hart, B. J., Gross, R., Zhou, H., Frieman, M., Bollinger, L., … Holbrook, M. R. (2018). MERS-CoV pathogenesis and antiviral efficacy of licensed drugs in human monocyte-derived antigen-presenting cells. PLoS ONE, 13(3), 1–17. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194868
Morales, D. J., & Lenschow, D. J. (2013). The antiviral activities of ISG15. Journal of Molecular Biology, 425(24), 4995–5008. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2013.09.041
Cui, J., Li, F., & Shi, Z. L. (2019). Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology, 17(3), 181–192. https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9
Chen, Y., Liu, Q., & Guo, D. (2020). Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. Journal of Medical Virology, (January), 418–423. https://doi.org/10.1002/jmv.25681
Stebbing, J., Phelan, A., Griffin, I., Tucker, C., Oechsle, O., Smith, D., & Richardson, P. (2020). COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. The Lancet Infectious Diseases, 2019(20), 2019–2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8
Poulter, N. (2020). Lower Blood Pressure in South Asia? Trial Evidence. New England Journal of Medicine, 382(8), 758–760. https://doi.org/10.1056/NEJMe1917479
Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., … Tan, W. (2020). A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, 727–733. https://doi.org/10.1056/nejmoa2001017
Totura, A. L., & Baric, R. S. (2012). SARS coronavirus pathogenesis: Host innate immune responses and viral antagonism of interferon. Current Opinion in Virology, 2(3), 264–275. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2012.04.004
Li, F. (2013). Receptor recognition and cross-species infections of SARS coronavirus. Antiviral Research, 100(1), 246–254. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.08.014
Frieman, M., & Baric, R. (2008). Mechanisms of Severe Acute Respiratory Syndrome Pathogenesis and Innate Immunomodulation. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 72(4), 672–685. https://doi.org/10.1128/mmbr.00015-08
Etiquetas: antiviral, citocina, coronavirus, Inmunopatogenia, interferon
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Por Rafael Sirera en Inmunopatogenia sobre 09/03/2020

Los inmunomoduladores evitan las complicaciones por coronavirus»

13 abril 2020 / / Sin comentarios

Los inmunomoduladores evitan las complicaciones por coronavirus»

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El doctor Manel Juan (1964), jefe de la sección de Inmunología Clínica del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona, desgrana en esta entrevista cómo los inmunomoduladores podrían ayudar a contener la “excesiva” respuesta del sistema inmunitario al coronavirus SARS-CoV-2 y evitar el desarrollo de complicaciones.
¿En qué estado se encuentra el Hospital Clínic?
Por los datos que recibimos, está en un nivel de presión alto, pero no creciente.
¿Cree que es momento para empezar a “desescalar” el confinamiento o cree que es necesario todavía un confinamiento total como estas dos semanas?
Me parece lógico mantener estas condiciones, aunque no soy epidemiólogo.
En las medidas de desconfinamiento, tiene un papel importante la inmunidad de la población. ¿Cuánto tiempo podría durar la inmunidad una vez el paciente ha superado la infección?
No lo sabemos exactamente, pero es de esperar que serían bastantes meses. Es lo que se espera, es posible que incluso puedan ser años. Es una infección que podemos extrapolar a otras que parece que de promedio tienen un número de meses importante de protección, pero no se puede concretar nada porque el virus ha aparecido a finales de diciembre. Por ahora, parece que los pacientes que se infectaron en China están protegidos.
Si, a priori, no muta excesivamente, ¿puede ayudar?
Sin duda, es un elemento importante para mantener la respuesta.
Hay muchos proyectos en marcha para encontrar una vacuna. ¿Cuándo cree que podrían estar a punto?
Esperamos una vacuna en los próximos meses, en uno o dos. Después, lo que tardemos en demostrar la efectividad, que se podría extender hasta finales de año o principios de siguiente.
Y los tratamientos, ¿cuándo cree que podrá encontrarse alguno efectivo?
El tratamiento es para que los pacientes no empeoren y se están haciendo avances. De todas las maneras, lo determinante es que llegue la vacuna o haya inmunidad. Se están intentando también antivirales, pero en el momento que se dan los síntomas ya está cayendo la carga vírica.
¿Cuál es el motivo por el que la enfermedad genera complicaciones?
Se supone que hay motivos de base genética, pero sobre todo parece que hay una experiencia antigénica previa que condiciona al sistema inmunitario, que es el responsable de estas complicaciones. Pero no se conoce exactamente cuál, y es lo que estamos tratando de investigar. El problema que tenemos con esta infección no es tanto la infección en sí, que también, sino que, como consecuencia de intentar eliminarla, el sistema inmunitario tiene una respuesta muy exagerada y eso es lo que genera la inflamación de los pulmones -neumonía- e impide poder respirar. Este exceso de respuesta en la mayoría de los casos es suficiente para eliminar el virus, pero hay a quien le produce problemas respiratorios. Por tanto, hay que buscar la manera de bajar la respuesta en aquellos que desarrollan complicaciones.
¿La detección precoz puede evitar el desarrollo de complicaciones?
Para evitar las complicaciones, por ahora, no parece. Si hay tratamiento, sí que podría ayudar. Pero es sobre todo para que no haya expansión de la enfermedad. La detección precoz permite confinar a la gente y que no afecte a más gente.
¿Durante cuánto tiempo una persona asintomática que da positivo puede ser contagiosa?
Desde la infección pueden ser unos 14 días, es lo más razonable. En algunos casos menos.
Desde el punto de vista del sistema inmunitario, y a la vista del mayor número de fallecimientos en la población de mayores, ¿qué diferencia hay entre personas jóvenes y personas mayores de 60 años?
Básicamente el problema está en la experiencia antigénica. Es decir, el contacto previo que ha habido con elementos infecciosos es lo que acaba generando esto. A lo largo de la vida vamos acumulando contactos con elementos extraños, que generan enfermedades. Estos contactos, que van variando –hay microorganismos diversos-, cambian nuestro funcionamiento. Es un campo no perfectamente conocido. Con el envejecimiento sabíamos que hay una tendencia a perder respuesta, pero también sabemos que se generan estructuras que hacen que pueda haber hiper respuesta. De hecho, la mayoría de estas enfermedades, que se llaman autoinmunes –por exceso de respuesta contra algo que es propio- aparecen tarde en la edad, y te indican que cuando eres joven controlas la respuesta inmune. Este exceso de respuesta no sabemos exactamente por qué es, pero está relacionado con el envejecimiento y esto es lo que explicaría que este grupo de pacientes no solo sean más débiles porque son personas mayores, sino que además tienen en el sistema inmune una respuesta menos controlada.
¿Y hay alguna manera de bajar la respuesta y evitar las complicaciones?
Están los inmunomoduladores, que buscan bajar, modular y controlar esta respuesta. Han aparecido diferentes vías. Por un lado, vías muy generales, con las que se intenta bajar la respuesta de manera global con fármacos más genéricos. Por otro, vías extraordinariamente específicas, con las que se intenta bajar uno de los elementos que produce el exceso de respuesta. Entre los elementos más característicos que provocan este exceso de respuesta están las citocinas, que son como pequeñas hormonas que funcionan de transmisión de información entre las células del sistema inmunitario.
¿Qué tipo de tratamientos hay?
Para estas citocinas tenemos desde hace tiempo fármacos biológicos, que son anticuerpos monoclonales en la mayoría de casos. Los anticuerpos son muy específicos y se pueden generar para bloquear una citocina. Si se bloquea esta citocina o su receptor, bloqueas toda la información de esta citocina que llega al sistema inmunitario y haces que frene en su respuesta. La pregunta es, ¿con una sola citocina bloqueada de todas las que hay se puede conseguir bajar este exceso de respuesta, esta inflamación? Y la respuesta es que, mayoritariamente, sí. De hecho, el freno de esta respuesta puede ser suficiente. Con el freno del sistema inmunitario también hay un problema, y es que el sistema inmunitario se activa porque quieres eliminar el virus, y si lo frenas antes de que elimine el virus, el virus volverá a crecer. Por eso, los inmunomoduladores más específicos pueden ser los mejores. Los inmunomoduladores más genéricos, como los corticoides, pueden permitir que el virus crezca y por eso solo se están reservando para los casos más graves, cuando se dan situaciones en las que hay una persona que puede morir por la inflamación generada por la respuesta del sistema inmunitario o se puede recuperar, aunque incremente el virus.
¿Ya se están aplicando estos fármacos?
Sí. Hay muchas líneas de investigación, se están haciendo ensayos clínicos. También es verdad que estos fármacos se usan para enfermedades habituales, pero no muy frecuentes, y no son como la aspirina: ya no solo por el precio, sino por la disposición. Y lo que está pasando es que tenemos tantos pacientes que se nos han acabado. La complicación es que se fabrica solo en determinados países, y estos países han de permitir su exportación para que lleguen al resto. Quizás nos deberíamos replantear si en lugar de solo comprar, también deberíamos desarrollar capacidad para fabricarlos.
¿Tienen efectos secundarios?
Los inmunomoduladores “selectivos” –fármacos biológicos- se están aplicando porque son muy seguros y no tienen prácticamente efectos secundarios. Los más “genéricos”, como los corticoides, sí que afectan y tienen efectos secundarios.
¿Y los antivirales son efectivos? Antes explicaba que cuando aparecen los síntomas es cuando ya está cayendo la carga vírica.
El mejor momento para dar antivirales sería cuando no hay síntomas -entre cuatro y siete días después del contacto-. El problema es a quién dar antivirales porque la mayoría de la gente no sabe si ha estado en contacto con un contagiado. Es una situación complicada. Lo que se está haciendo ahora es dar antivirales justo cuando empiezan los síntomas para ver si se puede reducir la carga y mejorar el estado de las personas, pero los resultados son medios, tirando a débiles. Pero bueno, sí que aporta.
Se han generado algunas dudas sobre si las personas asintomáticas pueden desarrollar la misma inmunidad que los sintomáticos.
Por lo que sabemos, en general, del sistema inmunitario sería falso. Sería el primer caso que una infección no genera inmunidad. Los inmunólogos no tenemos constancia de infecciones asintomáticas en que no haya una respuesta inmunitaria. En este caso, los datos que nos aportan van en el mismo sentido, que sería falso, pero no se puede descartar que no aparezca algún día alguien que se ha infectado, ha sido asintomático y después se ha vuelto a infectar.
¿La virulencia del virus también remitiría si alguien se reinfecta?
En principio, sí. Sería igual que cuando se dan los antivirales al inicio, cuando todavía no hay síntomas y así evitas desarrollarlos. De hecho, ya se ha demostrado que parece que es efectivo dar un preventivo antiviral, aunque generan efectos secundarios. En estos casos, las personas se infectan, pero no generan ninguna sintomatología porque el virus desaparece. Pues de manera similar, el sistema inmunitario de un inmunizado, cuando se infecta, de inmediato da una respuesta y elimina el virus. Para que haya un cuadro clínico debe de haber un crecimiento del virus sin respuesta: cuando hay mucha carga vírica, la respuesta empieza a producirse –porque si se hubiera producido antes no hubiera crecido el virus-, se descontrola y, cae la carga vírica, pero se da el problema respiratorio.
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REFERENCIA
Manel Juan, jefe de la sección de Inmunología Clínica del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona/
Javier Gallego | BARCELONA
Última actualización:12-04-2020 | 13:26 H/

Creada:12-04-2020

Inmunidad de rebaño

13 abril 2020 / / Sin comentarios

INMUNIDAD «DE REBAÑO» O «DE MANADA

El concepto de inmunidad colectiva se refiere a una situación en la que suficientes personas de una población adquieren inmunidad contra una infección.
La inmunidad colectiva se refiere a una situación en la que suficientes personas de una población adquieren inmunidad contra una infección para poder detener eficazmente la propagación de dicha enfermedad.
Para la inmunidad de grupo no importa si proviene de la vacunación o de personas que han tenido la enfermedad. Lo crucial es que sean inmunes.
Con la nueva infección por coronavirus, llamada COVID-19, a medida que se infecten más gente y que se recupere, será inmune a futuras infecciones.
«Cuando alrededor del 70% de la población se haya infectado y recuperado, las posibilidades de que se produzcan brotes de la enfermedad son mucho menores porque la mayoría de las personas son resistentes a la infección», según Martin Hibberd, profesor de Enfermedades Infecciosas Emergentes de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres.
El brote de la enfermedad causada por el nuevo coronavirus ha puesto sobre la mesa un concepto conocido como inmunidad «de rebaño» o «de manada», también conocida como inmunidad colectiva o de grupo, y ha hecho que muchos se pregunten si podría desempeñar un papel en la progresión de la pandemia.
Con el nuevo brote de coronavirus, los datos actuales sugieren que una persona portadora del virus infecta de media a entre dos y tres personas más. Esto significa que, si no se toman otras medidas, la inmunidad de grupo se activaría cuando entre el 50% y el 70% de la población sea inmune.
Matthew Baylis, profesor del Instituto de Infecciones, Ciencias Veterinarias y Ecológicas de la Universidad de Liverpool. Dice que * Al reducirse el número de personas que infecta una persona, gracias a medidas de distanciamiento social como el cierre de escuelas, el teletrabajo, el lavado frecuente de manos y evitando las grandes aglomeraciones, se puede bajar el umbral en el que la inmunidad de grupo se pone en marcha.
«Desde un punto de vista epidemiológico, el truco es reducir el número de personas con las que estamos en contacto (…) para disminuir el número de contactos que infectamos y que la inmunidad de grupo comience antes.
El punto óptimo, añadió, es cuando una persona infectada infecta, de media, a una o menos de una persona.
Referencia
Martin Hibberd, profesor de Enfermedades Infecciosas Emergentes de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres

LA INFLAMACIÓN AMIGO O ENEMIGO

11 abril 2020 / / Sin comentarios

LA INFLAMACIÓN AMIGO O ENEMIGO

Es la inflamación un sistema reparador de la infección o por el contrario es un sistema destructivo
La inflamación es en sí un proceso reactivo, complejo, inespecífico, que se caracteriza por modificaciones locales y coordinadas a nivel de los vasos sanguíneos (endotelio) y el tejido conectivo subyacente. Puede alterar la homeostasis general y su función es localizar, eliminar, o al menos aislar el agente o cuerpo extraño.
La inflamación es inicialmente un proceso beneficioso con sistemas de control muy estrictos que permiten su resolución una vez cumplida su función. De ahí que se haya conservado a lo largo de la evolución como un sistema de alarma y defensa. La pregunta que cabe siempre es si la reparación del sistema inflamatorio no es también lesiva
Muchos autores se han preocupado de este tema pero es el Dr. Moir muerto recientemente con un tumor cerebral el que al identificar la función biológica normal de Aβ y de los depósitos de β-amiloide insolubles que el péptido puede generar: Resulta que éste péptido antimicrobiano del sistema inmunitario innato, atrapa y mata a los patógenos que invaden el cerebro. Este nuevo descubrimiento sugiere que la EA puede ser una respuesta inapropiada a una infección real o falsamente percibida en el cerebro. Este hallazgo también puede arrojar luz sobre los mecanismos patológicos asociados con otras enfermedades principales asociadas con amiloides, como la diabetes y la arteriolosclerosis.

Hortolano en su artículo sobre síndrome de Inflamación y macrófagos si estos dos elementos procesos son actúan como: amigos o enemigos.
Los datos clínicos de la inflamación se han conocido desde la antigüedad Los principales signos de la inflamación en su fase aguda son: calor (a nivel local), enrojecimiento, hinchazón y en algunos casos formación de exudaciones y finalmente presión y dolor en las terminaciones nerviosas.
No cabe duda de la función de los macrófagos en este proceso. Estas son células residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Recientemente se ha identificado que los macrófagos, agentes del sistema inmune de mayor relevancia nivel tisular, presentan dos fenotipos, con funciones literalmente opuestas; M1 – inflamatorio y M2 – anti inflamatorio.
Ambos fenotipos son esenciales para la homeostasis del organismo, sin embargo, un desbalance de estos fenotipos se ha identificado en condiciones patológicas como la obesidad mórbida, donde se presenta prevalencia del fenotipo M1, asociado con los niveles elevados de la citoquina llamada TNF-alfa y que es una de la moléculas responsables de promover el que estos pacientes desarrollen resistencia a insulina. Esta alteración se conoce como diabetes tipo II.
En diversas enfermedades auto-inmunes como enfermedad de Chrohn, artritis reumatoide o esclerosis múltiple, entre otras, también se encuentran asociadas a una prevalencia del fenotipo M1 . Pero posiblemente lo es también mostró muchas enfermedades crónicas y degenerativas otro
Figura 1. Fenotipos M1-inflamatorio y M2-anti-inflamatorio.
En la inflamación en su etapa aguda, justo se manifiesta cuando ocurre o se presenta la alteración o daño del tejido; las moléculas que liberan macrófagos activados en su fenotipo M1 están orientados a eliminar microbios e iniciar el proceso de reparación tisular (figura 1). Sin embargo, si esos mismos macrófagos permanecen activados por tiempos prolongados en un tejido, conservando este fenotipo M1, se les atribuye la responsabilidad de la mayor parte de los daños tisulares que se presentan en los tejidos y esa condición ya se define como inflamación crónica.
Casi dos tercios de las patologías humanas presentan alteraciones en la respuesta inflamatoria, incluyendo enfermedades como el Alzheimer, que tradicionalmente se consideraba una enfermedad degenerativa, o el cáncer, en la que el componente inflamatorio está adquiriendo cada vez mayor relevancia [1]. Incluso en la osteoporosis surgen evidencias de que esta patología también se debe posiblemente a desbalance de tipo inflamatorio, por la desregulación de los macrófagos a consecuencia de la ausencia de estrógenos, en este caso ya se acuña el término, inmunoporosis [2,3].
Estos macrófagos presentan una alta heterogeneidad y, dependiendo del microambiente que les rodee, pueden adoptar distintos estados de activación, que difieren en la expresión de receptores, funciones y producción de citoquinas y quimioquinas, lo que les permite adaptarse al medio adecuadamente.
En estas patologías cada día crecen las evidencias de la efectividad del uso de la terapia celular con células madre mesenquimales (MSCs, pos sus siglas en inglés). La terapia celular empleando MSCs o derivados de estas (medio condicionado o exosomas) demuestran un potente efecto inmunomodulador, con especial énfasis en la capacidad de estas células en promover el cambio de polarización del fenotipo M1 al M2 [4, 5].
No creo que este articulo aclare el gran problema de infección e inflamación amigos o enemigos. Pero si que están relacionados y contribuyen en la patología degenerativa
Bibliografía:

[1] Hortolano S. Inflamación y macrófagos: amigos o enemigos https://www.sebbm.es/web/images/archivos/archivos_tinymce/sonsoleshortelano_enero2014.pdf Consultado el 23/01/2020
[2] Yang, D. H., & Yang, M. Y. (2019). The Role of Macrophage in the Pathogenesis of Osteoporosis. International journal of molecular sciences, 20(9), 2093.
[3] Srivastava, R. K., Dar, H. Y., & Mishra, P. K. (2018). immunoporosis: immunology of Osteoporosis—Role of T Cells. Frontiers in immunology, 9, 657.
[4] Zhang, Q. Z., Su, W. R., Shi, S. H., Wilder‐Smith, P., Xiang, A. P., Wong, A., … & Le, A. D. (2010). Human gingiva‐derived mesenchymal stem cells elicit polarization of m2 macrophages and enhance cutaneous wound healing. Stem cells, 28(10), 1856-1868.
[5] Sicco, C. L., Reverberi, D., Balbi, C., Ulivi, V., Principi, E., Pascucci, L., … & Pozzobon, M. (2017). Mesenchymal stem cell‐derived extracellular vesicles as mediators of anti‐inflammatory effects: Endorsement of macrophage polarization. Stem cells translational medicine, 6(3), 1018-1028.

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Un compuesto que inhibe la enzima principal del coronavirus

10 abril 2020 / / Sin comentarios

Creado un compuesto que inhibe la enzima principal del coronavirus
El producto impide que el patógeno haga copias de su genoma y se multiplique
Coronavirus SARS-CoV-2, observados con un microscopio electrónico de transmisión (NIAID-RML / Reuters)
Científicos de Alemania han descubierto cómo es la enzima principal del coronavirus del Covid-19 y han obtenido un compuesto para inhibirla. Ya han ensayado el compuesto en células pulmonares humanas y en ratones, en los que han comprobado que no es tóxico y que se puede administrar directamente a los pulmones por inhalación. Los investigadores tienen previsto desarrollar un fármaco a partir de estos resultados, pero advierten que no llegará a tiempo para contener la epidemia actual de Covid-19.
El trabajo, presentado en la rev ista Science , se ha basado en la principal proteasa del nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Se trata de una enzima que el virus necesita para hacer copias de su genoma y multiplicarse. “Si conseguimos inhibir [esta] proteasa, podremos detener la replicación viral”, declara Rolf Hilgenfeld, director de la investigación, en un comunicado difundido por la Universidad de Lübeck.
Hilgenfeld, que ha estudiado los coronavirus desde 1998, había desarrollado antes inhibidores de las proteasas de varios virus de esta familia. El 11 de enero, el día después de publicarse el genoma del nuevo coronavirus, su equipo empezó a buscar a contrarreloj qué región de este genoma contiene las instrucciones para fabricar la proteasa Mpro.
Investigación pionera
Se trata de la primera molécula que ataca específicamente el nuevo virus
Una vez encontrado el gen que buscaban, lo introdujeron en un cultivo de laboratorio para producir grandes cantidades de la enzima –concretamente, introdujeron el gen en una bacteria E. coli , que actuó como fábrica de la enzima–. El 1 de febrero, llevaron cristales de la enzima al sincrotrón Bessy, en Berlín, para averiguar cómo es su estructura tridimensional.
A partir de esta estructura, han modificado un compuesto desarrollado antes contra otros coronavirus para que se adapte de manera óptima a la enzima del SARS-CoV-2. El nuevo compuesto, llamado 13b, ha sido sintetizado en Changchun (China) por Diazong Lin, que había sido investigador postdoctoral en el laboratorio de Hingelfeld.
Según los resultados presentados en Science , el compuesto 13b ha mostrado actividad en cultivos de células pulmonares humanas infectadas con el SARS-CoV-2. En un experimento con ratones, se ha observado que se acumula en concentraciones apreciables en los pulmones sin causar efectos secundarios cuando se administra por inhalación.
Tras estos resultados, los investigadores tienen previsto asociarse a una compañía farmacéutica para desarrollar un medicamento que pueda llegar a los pacientes. A diferencia de los
tratamientos farmacológicos que se han empezado a ensayar en pacientes con Covid-19, basados en medicamentos ya aprobados para otras enfermedades
y cuya seguridad ya ha sido evaluada, un fármaco basado en el compuesto 13b deberá demostrar que es seguro además de eficaz. Por lo tanto, hará falta más tiempo para hacer los ensayos clínicos necesarios y que pueda ser aprobado.
JOSEP CORBELLA, BARCELONA 21/03/2020 00:35 | Actualizado a 21/03/2020 10:46

GÉRMENES Y MACRÓFAGOS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

8 abril 2020 / / Sin comentarios

GÉRMENES Y MACRÓFAGOS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Es muy probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral
De forma pues que podríamos fabricar un algoritmo donde se comprendiera una alteración de la flora microbiana de las cavidades lo que llamaríamos rotura de la microbiota, los gérmenes desencantados por su ambiente emigran a otra regiones donde desencadenan una respuesta inmunitaria y este conjunto desencadena a su vez una enfermedad.
A este algoritmo le llamaremos “ ENDIQUELA” qué el lenguaje gitano significa “ explicame lo que ves ”. Es algo así como no te quedes sólo de los iconos de morfológica hay algo más.
De una manera escalonada podríamos describir alguna de estas enfermedades y empezaremos por enfermedad dramática y terrible. De Ca
El Alzheimer (AL) es una enfermedad neurodegenerativa, y la causa principal y más conocida Enfermedades demenciales, cuya característica principal es la pérdida de memoria. Su relación
con la proteína amiloide y tau es indiscutible. Su acumulo en el lóbulo temporal entre otras zonas del cerebro mutila la funciones cognoscitiva y produce demencia.
La Esclerosis Múltiple, (EM) también es una enfermedad neurodegenerativa, y afecta a los nervios, destruye la mielina que es su aislante Los nervios están envueltos en mielina que los aisla y permite su función. Cuando se desmielinizan, y este aislante se rompe o desaparece, las señales nerviosas no llegan correctamente, y poco a poco impiden la conducción nerviosa.
Que relación existe entre AL y AM ? Aparentemente ninguna, pero ahora se ha descubierto que la molécula causante de la enfermedad de AL, una proteína llamada beta-amiloide, causante de la degeneración neuronal, es capaz de curar e incluso revertir los efectos de la EM.
Esto supone un nuevo y alentador método de tratamiento, según afirman , en la Universidad de Stanford, en California, cuyo trabajo ha sido publicado en la revista Science Traslational Medicine. Como ellos mismos dicen, esta molécula debería agravar los daños en la mielina, ya que es tóxica para las neuronas. Sin embargo, cuando realizaron un experimento inyectando la proteína beta-amiloide en las cavidades corporales de ratones con EM , esta molecula consiguió retrasar el inicio de la parálisis típica de esta enfermedad, e incluso se llego a revertir.
La beta-amiloide sería capaz de luchar contra la reacción inflamatoria autoinmune que causa la EM.
Lo más raro del asunto es que en otras investigaciones anteriores a esta se había descubierto que la proteína beta-amiloide y su precursor se encuentran en las lesiones de la EM . De hecho, la proteína se identificaba como un marcador de daño en la mielina, por eso en la investigación se pensaba que la molécula dañaría más a la mielina, y no al contrario.
Lawrence Steinman, ya había usado ratones en otros estudios para desarrollar fármacos contra la EM, como el natalizumab, un potente medicamento que modifica la activación y proliferación de células inmunes externas al sistema nervioso central, impidiendo que estas afecten a las células nerviosas, ya que la EM, al ser autoinmune, lo que provoca es que el mismo sistema inmunitario ataque a las células del sistema nervoso.
Por ello, sabiendo esto sobre las células inmunes externas, analizaron que pasaría con la administración de la proteína beta-amiloide fuera del cerebro, concretamente se inyectó en el vientre de los ratones y no en el cerebro. Aunque los sistemas inmunes de estos ratones estaban preparados para atacar al aislante nervioso o mielina, con la administración de la beta-amiloide se produjo todo lo contrario. Así lo expresa Steinman: “Esta es la primera vez que la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias”
En definitiva, la beta-amiloide fuera del sistema nervioso central tendría propiedades como antiinflamatorio, todo lo contrario a lo que produce cuando se encuentra dentro del mismo cerebro o de los nervios.
El juego inflamatorio en enfermedades degenerativas, llegan siempre a las misma situaciones, un problema de inflamación y reparación complejo e imbricado.
No es la primera vez que se analizan las propiedades de la beta amiloide, El Hospital General de Massachusetts (MGH,), evidencio que la proteína beta-amiloide se deposita en forma de placas en el cerebro de pacientes con enfermedad de AL y se la considera una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en ‘Science Translational Medicine’, concluye que la expresión de beta-amiloide humana resulta protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en el C elegans y en células cerebrales humanas en cultivo. “Se ha pensado que la neurodegeneración en la enfermedad de AlL es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes
En 2010 , Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y concluyeron que la beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP) y se trata de una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que la beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. La beta amiloide de los cerebros de los pacientes de AL también suprimió el crecimiento del hongo ‘Candida’ cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por ‘Salmonella’ en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de la beta transgénica parece proteger a los gusanos ‘C.elegans’ de cualquier infección por ‘Candida’ o ‘Salmonella’. Del mismo modo, la expresión de beta humana protegio las células neuronales cultivadas de ‘Candida’. De hecho, la beta amiloide humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el beta amiloide sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de beta amiloides que se han considerado parte de la patología en la enfermedad AL, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego se agregan en placas de beta-amiloide.
Las preparaciones sintéticas de beta amiloide utilizadas en los estudios anteriores no inclujeron oligómeros; pero en el actual estudio, el oligómero de beta amiloide humano no sólo mostró una actividad antimicrobiana aún más fuerte, sino que también se observó su agregación en los tipos de fibrillas que forman las placas de beta-amiloide para atrapar los microbios en los modelos de ratones y gusanos redondos.
Tanzi explica que “se sabe que AMP juega un papel en las patologías de una amplia gama de enfermedades inflamatorias”. “Por ejemplo, LL-37, que ha sido nuestro modelo para la actividad antimicrobiana de beta amiloide, ha sido implicado en varias enfermedades al final de la vida, incluyendo artritis reumatoide, lupus y aterosclerosis. El tipo de desregulación de la actividad de AMP que puede causar inflamación mantenida en esos trastornos podría contribuir a las acciones neurodegenerativas de beta amiloide en la enfermedad de AL.
Moir añade: “Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de AL, cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor”.
El siguiente paso es la búsqueda de microbios en los cerebros de pacientes de AL y enfermedades degenerativas en general, que puedan haber desencadenado la deposición de amiloide como una respuesta protectora, llevando más tarde a la muerte de las células nerviosas. “Si podemos identificar a los culpables –ya sean bacterias, virus u hongos– podemos ser capaces de dirigirnos a ellos terapéuticamente para la prevención primaria de la enfermedad”, concluye Tanzi

¿Los virus son inmortales?

8 abril 2020 / / Sin comentarios

¿Los virus son inmortales?

De nuevo el tópico de si el virus es un ser vivo o no lo es

La comunidad científica no tiene claro si los virus son o no organismos vivos. Pueden ser estructuras al límite de la vida. Pero lo que sí son con toda seguridad agentes infecciosos, que necesitan de un organismo vivo para multiplicarse, es decir, parásitos. No son células pero infectan a todo tipo de organismos vivos: animales, plantas, hongos, bacterias y protozoos, ¡hasta se han encontrado parasitando a otros virus! Son tan pequeños –100 nanómetros de media o lo que es lo mismo, una milésima parte del grosor de un cabello- que no pueden observarse con el microscopio óptico, solo cuando se inventó el microscopio electrónico, en 1931, que es capaz de ver objetos minúsculos, pudimos tener una imagen de ellos. Al observar al microscopio electrónico los virus extraídos de un organismo infectado se pudo comprobar que aparecían múltiples partículas. Cada una de esas partículas víricas era extraordinariamente sencilla, estaba formada por una cubierta hecha de proteína y llamada cápside en cuyo interior se protege el material genético que puede ser ADN o ARN. En algunos tipos de virus las partículas tienen también un envoltorio lipídico, es decir formado por lo que normalmente llamamos grasas, que roban de las membranas de las células que infectan.

1) El virus de la gripe se une a una célula epitelial diana. 2) La célula engulle el virus mediante endocitosis. 3) Se libera el contenido del virus. El ARN vírico se introduce en el núcleo, donde la polimerasa de ARN lo replica. 4) El ARN mensajero (ARNm) del virus sirve para fabricar proteínas víricas. 5) Se fabrican nuevas partículas víricas y se liberan al líquido extracelular. La célula, que no muere en el proceso, sigue fabricando nuevos virus. CNX OPENSTAX, CC BY

Un virus puede existir como ente individual pero en cuanto entra en un organismo vivo, si es competente para multiplicarse, replicarse, lo hará en muy poco tiempo creando múltiples copias de sí mismo. Así que cuando en ciencia nos referimos a un virus que infecta un organismo no hablamos de una sola de esas partículas sino de una población de partículas.

Son o no inmortales la respuesta no es fácil Para ser mortal -o inmortal en este caso- un organismo debe, primero, estar vivo y, no está del todo claro que los virus lo estén. Es verdad que los virus tienen estructura genética, evolucionan por selección natural y se reproducen creando réplicas, aunque no idénticas, de sí mismos pero no están compuestos de células y, según la teoría celular, esas son las estructuras básicas de la vida así que sin ellas no podría considerarse que un virus sea un ser vivo. Hay otro argumento más en contra de considerarlos seres vivos, los virus no tienen metabolismo propio, necesitan las células de los organismos que infectan para replicarse.

Una partícula de virus tiene una existencia muy corta fuera de un ser vivo pero cuando entra en un hospedador empieza a replicarse a un ritmo fortísimo. Sabemos, por ejemplo, que en un individuo infectado por el virus del VIH o de la hepatitis C puede haber entre 10.000 millones y 100.000 millones de virus. Su vida media es de 6 a 24 horas pero como se replican tan rápido esas poblaciones enormes están en continua renovación. Y eso quiere decir que nunca estamos hablando de un solo virus sino de poblaciones de virus en equilibrio que en virología se conocen con el nombre de León del este no tenemos que y tengan también algo hacia lo ha oído el salto del consenso de colágeno yamasaki y, en la especies víricas. Así que la respuesta a la pregunta de si son inmortales es que si estamos hablando de un solo virus o partícula vírica, por supuesto que no es inmortal, está claro que desaparece. Pero dado que realmente no podemos hablar de un solo virus sino de una población de virus esa sí podría no desaparecer nunca si a la muerte de su hospedador se hubiera transmitido ya a otro huésped. No será exactamente la misma entidad porque se replica en copias que no son idénticas pero a menos que evolucione tanto como para convertirse en otro virus diferente seguirá siendo el mismo virus. En mi opinión no hay nada inmortal pero lo más cercano a la inmortalidad sería ese conjunto de mutantes que sin parar de replicarse van poco a poco cambiando en el tiempo para seguir manteniéndose ellos mismos y en condiciones óptimas podrían perdurar indefinidamente. Ello sucedería hasta el momento en que no tuvieran ningún ser vivo al que parasitar, entonces desaparecerían.
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Por qué existen los virus?
La razón de su existencia es anterior a la nuestra. Nosotros existimos porque antes hubo microbios y, entre ellos, los virus, que son la forma más elemental de transmisión genética.

“El virus que infecta mucho, como este,

Muy probablemente la pandemia por este virus está cambiando nuestra conciencia está cambiando nuestra conciencianuestras conciencias; pero sí que ya habían cambiado. Porque hoy no toleramos la muerte con la resignación de antaño frente a otras epidemias. Hemos demostrado que estamos dispuestos a sacrificar nuestra prosperidad por salvar a la población de riesgo sin importar su porcentaje. Y damos fe quienes hemos vivido pandemias con tasas de mortalidad más altas frente a las que los gobiernos reaccionaban, sin embargo, con resignación y un cómodo pésame. Hoy podemos hablar de tardanza en la respuesta, pero no de inoperancia. Y si ya no toleramos ni una muerte evitable, sólo una gestión epidemiológica mundial que, como pide Macip, coordine las soberanías sanitarias logrará impedir las del próximo virus.
Por qué existen los virus?
La razón de su existencia es anterior a la nuestra y la explica. Nosotros existimos porque antes hubo microbios y, entre ellos, los virus, que son la forma más elemental de transmisión genética.
¿La transmiten y de paso nos matan?
Su misión no es matarnos –los virus que nos enferman sólo son un 1% del total– sino, como la todo organismo, propagarse. Y sólo pueden propagarse si infectan una célula.
¿Nos sirven de algo o sólo nos atacan?
Sólo nos enferman de paso en el cumplimiento de su misión difusora; pero nos han hecho posibles, porque transportan información genética entre individuos y especies. Y también nos han dotado así de la que nos ha hecho mejores.
¿Cómo?
Utilizamos su información para mejorar nuestra adaptación al medio y sus cambios.
Cell publicó que un virus infectó nuestro cerebro y originó la conciencia.
He leído que usted recoge esa hipótesis en su libro, Homo rebellis , y no la descarto. Al fin y al cabo, la conciencia es otro gran instrumento de adaptación humana al medio al permitirnos anticipar sus cambios: el cerebro es una máquina de anticipar.
¿Por qué los virus nos hacen mejores?
Porque la mutación es parte de la vida, que es adaptarse: siempre habrá virus nuevos.
¿Por qué sabemos tan poco del virus de la Covid-19?
Porque es nuevo y eso es lo fascinante de los virus. Tienen una estructura muy simple: total son cuatro genes y cuatro proteínas.
Los chinos lo deconstruyeron rápido.
En cambio, no es tan fácil averiguar cómo actúa. Y este ha mutado para que las proteínas de su cáscara se adhieran fácilmente a las células de nuestro aparato respiratorio.
¿Los de la gripe no tienen esa capacidad?
Ni esos ni otros coronavirus como el SARS. Tan sólo la mutación de un trocito de gen le ha dado al de la Covid-19 habilidades inesperadas que han logrado que, mientras el SARS quedó localizado, este sea ya una pandemia.
¿Qué habilidades exclusivas tiene este?
Los infectados de la Covid-19 generan más carga viral que los del SARS y se unen con más facilidad a las células de los pulmones.
En cambio su letalidad es menor: ¿qué ¬relación tienen la tasa de contagio y la de -letalidad de un virus?
Los virus más letales, como el ébola, se contagian poco y no provocan pandemias. En cambio, los menos letales son los más contagiosos.
¿Y los muy contagiosos matan menos?
Sí y eso es importante. Y lógico; porque si un virus mata rápido no le da tiempo a contagiar a muchas personas.
Los muertos ya no contagian.
No tienen tiempo de contagiarlo. Así que los virus se autorregulan.
Menos mal.
Los suaves, como este, tienen un período de máximo contagio en el que el infectado con¬tagia sin darse cuenta, porque no detecta los síntomas. Pero, sí algún día alguien diseñara un virus a la vez muy infeccioso y muy letal…
¿Nos liquidaba a todos?
Sería mucho peor que ahora.
¿Podríamos diseñar ese Armagedón?
De hecho, diseñamos virus en el laboratorio para saber cómo se convierten en más o menos letales o contagiosos.
¿Alguien podría haber diseñado en un laboratorio el virus de la Covid-19?
Este no ha sido diseñado.
¿Cómo lo sabe?
Porque se han estudiado los genes y se aprecia una evolución lógica de sus parientes; y sus predecesores son iguales, pero con algún rasgo diferente. Se ve que en él no ha habido ningún trabajo de laboratorio.
Todos nos alegramos de oírlo.
La naturaleza es lo bastante sabia como para crear virus nuevos buscando las combinaciones mejores. El virus de 1918 fue tan terrible como la guerra. Y nadie lo había diseñado. Por tanto, no hace falta crearlos en el laboratorio para que sean letales.
¿La Covid-19 disminuirá con el calor?
Hay países ahora con calor y pandemia. Tal vez se propague menos con temperaturas altas; pero no desaparece. Hay que vigilar.
¿Puede mutar a peor?
Por suerte, este muta poco. El de la gripe, en cambio, es diferente cada año. Este es bastante estable, lo que puede ser bueno para nuestra inmunidad. Si se generan anticuerpos y el virus no cambia, significa que estás protegido contra él mucho tiempo.
¿Si se va en verano, volverá en otoño?
Los de la gripe sí vuelven; pero suelen volver debilitados; pero el de 1918 volvió mucho más letal; aunque no es comparable aquella situación a la nuestra. Lo importante ahora es salvar al máximo de gente hasta que haya vacunas y para eso hay que espaciar el ritmo de infecciones con el confinamiento.
¿Y si hubiéramos confinado sólo a la población de riesgo?
El virus es imprevisible También mata a gente joven y sana. Dentro de un año sabremos quién acertó en sus estrategias.

Referencias.

Ana Grande Pérez. Doctora en Biología, profesora titular del Área de Genética de la Universidad de Málaga y coordinadora de Encuentros con la Ciencia-Málag

LLUÍS AMIGUET

08/04/2020 00:45 Actualizado a 08/04/2020 06:51

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