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LOS LINFÁTICOS EN EL DISCO INTERVERTEBRAL

10 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

LOS LINFÁTICOS EN EL DISCO INTERVERTEBRAL

La fisiología del disco intervertebral sigue siendo tan complicada que nos encontramos una hipótesis acertada para explicarla
Esto explica lo frecuente de esta patología desde tiempos inmemoriales y que en nuestro caso, los sapiens, nos está complicando la vida sin que hayamos encontrado una terapéutica eficaz
Desde que los dinosaurios nos invadieron, la artrosis invadió a todos los vertebrados y hoy nos sigue afectando a todos y sobre todo al homo sapiens. Es la primera o una de las principales causas de dolor e inutilidad del adulto mayor y del viejo, y también de algunos jóvenes. Es un martirio con escasa efectividad de los tramitentos.
Creo que es válido preguntarse ¿Qué le pasa al disco intervetebral que se deteriora desde hace 300 millones de años? . Esta mal hecho, o mal terminado. En que consiste su debilidad?.
Se puede imaginar el lector la cantidad de trabajos que se han escrito al respecto. Y sobre todo preocupados por dos componentes. Sus génes y su nutricion.
Pues ninguna de las dos búsquedas son convincentes o mejor dicho, no se ha encontrado una razón de peso.
No se han encontrado lesiones específicas en los cromosomas de enfermos con artrosis que pudieran explicar la ausencia de vasos linfáticos. Y también es difícil explicar qué tras muchos años de evolución de los mamíferos vertebrados no hubiesen modificado y reparado este defecto vital para el metabolismo del cartílago. Pues tampoco tienen una buena circulacion arterial y venosa y aunque a veces los vasos son a anómalos, estaban siempre presentes y además cuando el disco degenera, la circulación aumenta y la inervación tambien, es la neoangiogenesis y la neurogenesis que acompaña la inflamación. El disco se inflama y con gran facilidad . Sobre los 20 a años el disco del humano del humano ya está roto y además con excepción del disco negro, el disco deshidratado, el resto de las lesiones no tienen reparación. A partir de entonces el hombre está mutilado y de manera progresiva.
No le pasa lo mismo al núcleo pulposo, que no tiene vasos, y no los puede tener, porque éstos serían comprimidos durante su amortiguación no serían útiles. El disco se nutre desde los tejidos vecinos.
Y los linfáticos, como están. Pues el disco no tienen linfáticos los marcadores de estos son negativos, solo los tejidos que rodean al disco tienen linfáticos.
Tienen muy escasos vasos sanguíneos, si es que tienen algunos cabe preguntarse, las escasas células del disco, los Condrocitos, por donde eliminan sus residuos. No tienen linfáticos y no tienen vasos. Si parecer en el decir de algunos autores que hasta cierto edades muy oscilantes , no existen linfáticos en la proximidad del disco.
Si han existido antes, pero desaparecen, no ejercen la función de desintoxicar y auto inmune que normalmente realizan los linfáticos.
El hallazgo de gérmenes anaerobios de la piel en los discos intervertebrales ha explicado parcialmente la etiología de la artrosis pero seguramente es lenta e insidiosa, y el tratamiento no alcanza a ser efectivo
De forma que uno gérmenes muy frecuentes y una nutrición del disco muy deficitaria podrían explicar aunque lo frecuentes trastorno de la artrosis. En nuestra idea
El

INSOMNIO Y ALZHEIMER

9 enero 2020 / Enrique Rubio / 1 comentario

EL INSOMNIO CAUSA ALTERACIONES CEREBRALES PRECURSORAS DE ALZHEIMER

Un estudio del Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC) ha confirmado que las personas con insomnio tienen un peor rendimiento cognitivo y un menor volumen en algunas regiones cerebrales afectadas en etapas tempranas del Alzheimer

Efectos del insomnio en la microestructura de la sustancia blanca,

No es la primera vez que una alteración del niño produce un aumento de la proteína que inducen a la enfermedad de alzheimer
El trabajo actual y con poca casuística que llega a la conjunción que una noche mal dormida por distintas razones aumenta una de las proteínas que supuestamente inducen a la enfermedad de alzheimer.
Ya previamente se había querido demostrar que la proseguirá amiloide también se altera durante el insomnio
La proteína tau se eleva en sangre en varones jóvenes que pasaron una noche sin dormir, lo que sugiere una relación entre la privación de sueño y el Alzheimer.

Una noche sin dormir se asocia a niveles altos de tau en sangre

El trabajo se realizó en el Barcelona βeta Brain Research Center (BBRC) y afirma que las personas que sufren insomnio tienen cambios en la estructura cerebral congruentes con las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer, ahora, una nueva investigación sugiere que la privación de una noche de sueño ya se asocia a mayores niveles de proteína tau, considerada un biomarcador de esta patología.
Estos resultados se publican en el último número de Neurology, la revista de la Academia Americana de Neurología. Problemas de sueño en los enfermos de Alzheimer
A grandes rasgos, las personas que padecen algún tipo de demencia sufren lo que se conoce como agitación vesperal o síndrome vespertino. Este trastorno supone que cuando cae la noche su confusión aumenta, se muestran más agitadas y ansiosas y son incapaces de conciliar el sueño y quedarse dormidas. Todavía no se sabe muy bien a qué se deben estos síntomas, pero se sabe que hay factores que contribuyen a este comportamiento, como el cansancio al final del día o una necesidad de dormir menos de lo que suelen hacerlo los adultos mayores, según la Asociación de Alzheimer de Estados Unidos.
Las personas con Alzheimer pueden sufrir también, como en cualquier demencia, insomnio -es decir, dificultad para quedarse dormidas, tener problemas para dormir de un tirón durante toda la noche o despertarse muy pronto por la mañana–, hipersomnia –sueño muy prolongado y profundo, sobre todo durante el día–, o hiperactividad motora nocturna, sobre todo en fases avanzadas de la enfermedad.

El trabajo del BBRC mostraba, a través de diversas técnicas de imagen, que el insomnio se asocia con un menor volumen en algunas regiones cerebrales, como el precúneo y el córtex cingulado posterior, además de a otros cambios en la sustancia blanca cerebral.
En el estudio más reciente, los análisis se centraron en el nivel de tau en sangre de los participantes: un total de 15 varones sanos, de peso normal con una edad media de 22 años. Todos solían dormir de forma regular entre siete y nueve horas cada noche.
El autor principal de la investigación, Jonathan Cedernaes, de la Universidad de Upsala, en Suecia, expone que “muchos de nosotros experimentamos privación de sueño en algún momento de nuestras vidas sea por un jet-lag, preparando algún proyecto, o bien cubriendo turnos de trabajo. Nuestro estudio exploratorio muestra que incluso en individuos jóvenes, sanos, perder una sola noche de sueño eleva el nivel de tau en sangre, lo que sugiere que a lo largo del tiempo, la privación de sueño podría tener efectos dañinos”.
La investigación se llevó a cabo en dos fases: en una primera se tomaron muestras de los niveles de la proteína en sangre mientras los participantes mantenían sus hábitos de sueño y alimentación normales; en la siguiente fase, se midieron esos niveles tras pasar en blanco una noche, en la que los sujetos estudiados estuvieron viendo películas, jugando con videojuegos o charlando.
El aumento de tau registrado fue del 17% tras la noche sin dormir, frente al 2% de incremento cuando se había dormido bien. Los investigadores buscaron cambios en otros marcadores de Alzheimer sin éxito.
El trabajo se ha hecho con una muestra evidentemente pequeña, y tampoco ha incluido a mujeres, lo que suponen limitaciones claras. Aunque estos niveles elevados Cedernaes reconoce también que si bien los niveles elevados de tau en el cerebro no son buenos, “en el contexto del sueño, no sabemos qué representan”. De hecho, la producción de proteína tau se eleva cuando las neuronas están activas, pero su presencia en sangre indica que no se han eliminado adecuadamente en el cerebro. “En próximos estudios tendremos que investigar más todo esto, así como determinar cuánto duran los cambios en tau y si estos cambios obtenidos en sangre reflejan un mecanismo por el que una exposición recurrente por un sueño interrumpido o irregular puede elevar el riesgo de demencia”.
Los hábitos irregulares de sueño y, en concreto, su déficit se estudian desde hace tiempo en relación con la enfermedad de Alzheimer, aunque aún no se comprende del todo cómo esa privación llega a impulsar la patología. Precisamente, otro trabajo, publicado hace casi un año en Science, planteaba también el aumento de la proteína tau debido al insomnio y su relación con el Alzheimer. En ese trabajo, desarrollado desde la Universidad Washington en San Luis (EE.UU.), también se observaron niveles elevados de la proteína tras una noche sin dormir.

Ese mismo grupo había demostrado también una relación inversa entre la reducción del sueño profundo y la cantidad de proteína tau, y en un estudio en Science Translational Medicine sugería que la disminución en la calidad del sueño podría ser un marcador de transición entre la normalidad y la disfución.
En otros estudios, la asociación entre problemas de sueño y Alzheimer se ha establecido a través de otra proteína, la beta-amiloide. En modelo de ratón de la patología, se ha comprobado una mayor presencia (y de aparición más rápida) de las placas formadas por esta proteína con la privación de sueño

ENTENDER EL CEREBRO

8 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

/>ENTENDER EL CEREBRO
Este trabajo está fundado en la conferencia que Rafael Yuste impartió durante la Lección Cajal en el Paraninfo de la Universidad de Zaragoza
Rafael Yuste es un neurobiólogo español, ideólogo del proyecto BRAIN acrónimo inglés del Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies, es decir, «Investigación del Cerebro a través del Avance de Neurotecnologías Innovadoras».
Fecha de nacimiento: 25 de abril de 1963 Se formó en la universidad autónoma de Madrid:
Para este autor le ha interesado marcadamente la morfología del sistema nervioso aunque esta víscera no hay quien lo entienda y aún menos mirando las neuronas del cerebro de una en una. Los científicos saben que para eso hacen falta nuevas tecnologías y el neurobiólogo Rafael Yuste afirma que esto, «va a permitir entender qué es el ser humano, porque entender el cerebro será entendernos por primera vez». Será un «nuevo Renacimiento», con un impacto tan grande en la medicina, la economía y la sociedad del futuro que debe ser regulado para garantizar que todo se hace en beneficio de la humanidad.
Neuronas en un cerebro de ratón. Universidad de Columbia (Nueva York)
Ochenta y cinco mil millones de neuronas, conectadas unas con otras, forman una maraña que es la base física de la mente humana. «Selvas impenetrables» fueron las llamó Santiago Ramón y Cajal y, » ha pasado más de un siglo sin que, ¿hayamos podido descifrar el cerebro?».

Al neurobiólogo Rafael Yuste se queja como otros muchos autores de no entender qué es un pensamiento. ¿Qué hace nuestro cerebro cuando piensa y que ocurre cuando tenemos una idea?.

Vamos de idea en idea en una especie de andadura mental: Esa navegación mental se apoyaría en una especie de GPS cerebral que, desde el hipocampo, equipa a nuestro cerebro con un mapa mental del mundo. Nos dice dónde estamos en relación con lo que vemos, «no que estamos en el centro de Zaragoza, en el edificio Paraninfo de la Universidad», pero sí «que estamos en una habitación rodeados de paredes, con muchas personas».
Hasta allí, una sala Paraninfo llena hasta la bandera, llegó el pasado 19 de diciembre Rafael Yuste para impartir la primera Lección Cajal, en un «peregrinaje» personal hasta el lugar donde «nació todo». Aquí, en esta Universidad de Zaragoza donde Cajal entró hace 150 años, «empieza la neurobiología», cuyas bases sentó.
«Las nuevas neurotecnologías van a permitir entender qué es el ser humano, porque entender el cerebro será entendernos por primera vez»
Su conferencia– invitó a dar una caminata intelectual por las nuevas neurotecnologías y está convencido, «van a permitir entender qué es el ser humano, porque entender el cerebro será entendernos por primera vez».
De alguna manera, los neurocientíficos actuales están empezando de nuevo, esta vez por otro camino. Para que el cerebro humano deje de ser «la parte más desconocida del cuerpo».

Ramón y Cajal ‘vuelve’ a la Universidad de Zaragoza
Rafael Yuste imparte la Lección Cajal en el Paraninfo de la Universidad de Zaragoza Francisco Jiménez

Nunca entenderemos una película si solo podemos mirar un píxel de la pantalla del televisor y compararlo con otro píxel de otra pantalla distinta que quizá está pasando otra película diferente. «Por mucho que miremos los píxeles con cuidado, de uno en uno, nunca podremos ver la película», porque la película que se ve en la pantalla es justamente lo que los científicos llaman un sistema emergente. Las imágenes de la película «emergen de la interacción en el espacio y en el tiempo del color de los píxeles.
Tras estudiar la actividad cerebral mirando las neuronas de una en una, y tratando de correlacionarla con el comportamiento de un animal o el estado mental de un paciente, empezamos a pensar que ese camino no lleva a ninguna parte. «Las capacidades cognitivas están ahí, en algún sitio», en ese tejido que genera la mente humana. «Hoy sabemos que el cerebro es el órgano que genera toda nuestra actividad mental y nuestra personalidad. Todo lo que somos es, sencillamente, producto del cerebro».
Y se cree que hay una especie de código cerebral, como ocurre con el código genético. «Si en el ADN se escribe la estructura de las proteínas con nucleótidos, en el código cerebral la actividad de las neuronas escribe, de una manera que todavía desconocemos, la actividad mental y la actividad patológica de los pacientes y las personas sanas», asegura.
Yuste considera que «el código cerebral está escrito con neuronas de una manera emergente». Y que «es muy posible que el cerebro sea una especie de pantalla de televisión y, para descifrarlo, necesitamos verla toda entera». Algo que no podemos hacer ahora.
Para lograrlo, para «crear la tecnología que leerá el cerebro», científicos de diversas disciplinas se han unido en el proyecto Brain que Rafael Yuste impulsa.
Pero la idea básica no es nueva. A un discípulo aventajado de Cajal, el aragonés Rafael Lorente de Nó se le ocurrió que la clave está en ampliar el campo de visión, más allá de las neuronas individuales. Para ‘ver la pantalla entera’, hay que buscar circuitos, sistemas de neuronas, lo que él llamó ‘cadenas reverberantes’. Ahora «hemos descubierto que la mayor parte de los disparos de las neuronas ocurren siempre en grupo».

Cada punto es una neurona, que se colorea cuando se activa. La secuencia de estas gráficas, obtenida en la Universidad de Columbia (Nueva York), permite ver que la mayor parte de los disparos de las neuronas ocurre en grupo.
Las neuronas son –compara Yuste– «como una pandilla de amigas que van siempre juntas, en grupo, no les gusta ir solas». Recientes experimentos han permitido ver por primera vez «patrones de descarga neuronal en grupos de neuronas completos, en circuitos neuronales completos». «Una esquinita de la pantalla cerebral».
Las técnicas que se encuentran en desarrollo permitirán registrar la actividad de circuitos neuronales enteros, pero también alterarlos. Algo que supone toda una revolución que «nos viene de frente y que tenemos que regular con un espíritu humanístico».
Experimentos para tocar el piano con el cerebro
Las neuronas no se activan individualmente sino en grupo. Y «es posible que estos grupos sean los ladrillos con que está construida la mente». Ya se ha conseguido ver esas ‘asambleas de neuronas’. La estrella de esta primera película es la transparente hidra, poseedora del cerebro más sencillo del reino animal.

Las neuronas de la hidra están repartidas por todo su cuerpo. En esta película de la Universidad de Columbia (Nueva York) se observa qué neuronas se activan en cada momento
Cada vez que una neurona se activa, sube la concentración de calcio. Así que sus 500-1.000 neuronas, repartidas por todo el cuerpo, fueron teñidas con colorantes sensibles al calcio. En la película de los cambios de concentración de calcio se van iluminando las neuronas activas. En la hidra «pudimos ver por primera vez la pantalla entera de la ‘televisión’ de un animal mientras hace sus cosas». La mala noticia es que, aunque hace dos años de la publicación de este estudio, «todavía no entendemos lo que significan los patrones de actividad observados». «Es una actividad espontánea, en grupo, como decía Lorente de Nó». «Si en un animal estuviésemos registrando la actividad de una única neurona, nunca nos enteraríamos de que está disparando en grupo», destaca.
Optogenética
La luz está permitiendo a los investigadores introducirse en el cerebro. Con técnicas de optogenética (ingeniería genética más láser) se puede activar o desactivar eléctricamente una neurona o grupo de neuronas, de momento solo a dos milímetros por debajo del cráneo, en la parte superior de la corteza cerebral. Así, en su laboratorio de la Universidad de Columbia (Estados Unidos), el grupo de Yuste ha conseguido empezar a cambiar el comportamiento de ratones encendiéndoles o apagándoles los grupos de neuronas responsables de los estímulos visuales. «Activando determinadas neuronas, manipulamos desde fuera lo que hace el animal. Lo llamamos ‘tocar el piano con el cerebro’». No saben con seguridad si activan la percepción o su recuerdo.
Subiendo otro escalón, las interfaces cerebro-ordenador pueden hacer que una persona con parálisis controle un brazo robótico con el pensamiento o estimular los circuitos neuronales de pacientes de párkinson o depresión. Actualmente, «más de 150.000 pacientes tienen electrodos implantados en su cerebro como tratamiento para estas enfermedades y la terapia funciona. Sin embargo, no sabemos exactamente por qué funciona».
Se espera que la tecnología que vendrá gracias a iniciativas como Brain no solo desvelará cómo funciona el cerebro, sino que permitirá a los médicos entrar en los circuitos cerebrales para diagnosticar y curar. Dos centímetros cuadrados mide el chip flexible que están desarrollando, capaz, en principio, de registrar la actividad de un millón de neuronas. Sus 100.000 electrodos pueden estimular otras tantas neuronas. Es inalámbrico y está pensado para ser implantado en personas ciegas.
Cuatro derechos humanos nuevos: los neuroderechos
Con la opción ‘autocompletar’ activada, el procesador de texto adivina la palabra que queremos escribir. Es solo el principio. Las neurotecnologías, combinadas con inteligencia artificial, empiezan a tener control sobre nuestras decisiones, lo que abre un abismo ético. Esta revolución que se avecina es de tal calado que podría usarse para descifrar lo que pensamos –»y también lo subconsciente, cosas que no sabemos que tenemos dentro», alerta Yuste–, así como para manipular procesos mentales o aumentar cognitivamente a las personas conectadas a las interfaces cerebro-ordenador, «alterando lo que significa ser humano». Ante situaciones que nunca antes se habían dado, Yuste insta a proteger a la ciudadanía con cuatro derechos humanos nuevos: los neuroderechos, proclamados por el Grupo de Morningside y publicados en ‘Nature’ en 2017.
La etica sigue teniendo un Valor extraordinario en la conducta del ser humano

Derecho a la privacidad mental y al consentimiento Mucho más allá de la privacidad de los datos, Facebook ya tiene un programa de unos 40 millones de dólares para conseguir, con electrodos no invasivos, convertir en texto lo que está pensando una persona, para interactuar sin dedos. «Esto es la máxima privacidad que existe» porque «la actividad mental, define quiénes somos». «Nuestra mente –afirma– debe ser sagrada, solo accesible por razones médicas». Por eso ha de existir el derecho a la privacidad mental, el derecho a que no se pueda comerciar con los datos mentales. «Los neurodatos, nuestros datos cerebrales, deben protegerse como si fueran un órgano del cuerpo», señala. Yuste está ayudando a los abogados del Senado de Chile para definir legalmente la privacidad mental, algo tan nuevo que está por hacer. Quieren que su Constitución la proteja.
Derecho a la identidad y a la toma de decisiones Docenas de compañías de Silicon Valley están desarrollando sistemas que nos conecten a computadoras a través de sistemas no invasivos, capaces de registrar la actividad mental. «Los algoritmos podrán influir en la toma de decisión de las personas y, cuanto más conectados estemos, menos independientes seremos». Como muestra, el experimento realizado en la Universidad de Washington: se ha conectado a tres personas con electrodos de superficie para que realicen juntos una tarea mental común. «Pero, cuando estás conectado, ¿quién eres tú? –se pregunta Yuste–. Si fusionas tu cerebro con el cerebro de otra persona o con una máquina, pierdes la identidad personal».
Derecho al aumento cognitivo justo y equitativo Estas tecnologías no serán baratas y, sin el «derecho equitativo a la ‘aumentación’», las personas que puedan permitirse el lujo de aumentarse cognitivamente podrían dejar atrás al resto, generando «dos humanidades: los aumentados –con acceso a bases de datos, a técnicas de educación más rápida…– y los no aumentados».
Derecho a la ausencia de sesgos Para evitar algo que ya ocurre, pues la inteligencia artificial lleva en sus algoritmos sesgos que discriminan a ciertos grupos de población como mujeres, minorías raciales y minorías religiosas o étnicas, al reflejar y aumentar las tendencias que se observan en las bases de datos.
Yuste cree necesario instaurar también un juramento hipocrático, un código deontológico como el de los médicos, al que se comprometan «las personas que desarrollen, ahora y en el futuro, tecnologías neurobiológicas o de inteligencia artificial».

Brain, un proyecto para revolucionar las neurotecnologías
Rafael Yuste comenzó su conferencia en el Paraninfo diciendo que representa «a un grupo de gente». Pero no solo se refería a su equipo de investigación en la Universidad de Columbia (Nueva York), donde dirige el Centro de Neurotecnología. Aludía a que «los científicos no trabajamos solos», sino formando una red que se extiende «en el espacio y en el tiempo», por lo que ve a Cajal como «un compañero de batalla» frente a la misma maraña de neuronas conectadas en el cerebro humano. «Para mirar esa selva desde arriba, necesitamos nuevas tecnologías», asegura Yuste.
Quinientos laboratorios de todo el mundo, con enfoques multidisciplinares que van de lo molecular a lo computacional, trabajan en la revolución global de las neurotecnologías que persigue el proyecto Brain. Lanzado por Obama en 2015 a 15 años vista, con unos 6.000 millones de dólares de presupuesto, busca registrar la actividad de circuitos neuronales enteros para entender la ‘película’ del cerebro, pero también para alterarla, reescribirla. Ante la enfermedad, «es nuestra obligación entrar en el cerebro y reprogramar los circuitos». Yuste sabe que Brain subirá algunos peldaños. «Este proyecto no va a solucionar las enfermedades mentales y neurológicas, y tampoco nos va a explicar cómo funciona la mente, pero proporcionará herramientas que podrán ser utilizadas más adelante por otros científicos que puedan dar el siguiente paso». Peldaño a peldaño, «sinceramente pienso que estamos al comienzo de un nuevo Renacimiento: nos vamos a entender a nosotros mismos por primera vez».
El Dr. Yuste , es un adelantado. Es posible que necesitemos un nuevo lenguaje para saber de qué hablamos.
Mientras tanto estas charlas pueden ser tachadas de romances. Están preparando el trabajo para el futuro, pues el presente y continúa siendo
Inpreciso.

MARÍA PILAR PERLA MATEO ACTUALIZADO 08/01/20 A LAS 02:00

LA ARTERIOSCLEROSIS

7 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

La aterosclerosis es un fenómeno patológico focal que afecta a las grandes arterias, principalmente la aorta y las coronarias, carótidas, ilíacas y femorales. El desarrollo de la afección vascular se caracteriza por un comienzo temprano denominado fatty streak o estría grasa. Con el paso de los años este proceso, que es considerado reversible, incrementa su acumulación lipídica y en la adolescencia ya se presentan las primeras lesiones fibrosas. En los años siguientes, estas placas se agrandan y modifican, y en la mayoría de los casos todos estos procesos cursan asintomáticos: la ulceración de la placa, su rotura y trombosis son lo que precipita el evento clínico. Por último, actualmente existe una controversia sobre la clasificación, estandarización y correlación clínica de las placas. Esperamos que los conceptos de este artículo proporcionen al lector los conocimientos y las definiciones objetivas que permitan una mejor comprensión de la implicación de los factores de riesgo, el desarrollo de arteriosclerosis y sus manifestaciones clínicas
La característica fundamental de esta enfermedad es el depósito de material en la luz de la arteria
Una placa de ateroma es un cúmulo de colesterol en la pared de una arteria.
Esto se genera porque en condiciones en que el colesterol en la sangre está elevado este hace que la pared de los vasos sanguíneos sea permeable a este colesterol y se acumule en el interior de las arterias.
Junto con el colesterol van a pasar al interior de las arterias leucocitos, en concreto los monocitos.
Ya dentro de la pared van a comerse el colesterol y se genera una célula muy dañina para la pared vascular que se llama célula espumosa. Que son monocitos cargados de colesterol. muy inflamatorias y producen también muchos radicales libres. Eso va a poder en algún momento facilitar que la placa de ateroma se pueda romper y facilitar que las plaquetas se activen y que se forme un trombo.
Las placas de ateroma más peligrosas son las más pequeñas porque son las más inestables.

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Historia natural de la arteriosclerosis.
Las arterias sufren un proceso natural a lo largo de la vida que se caracteriza por incremento en el espesor del área de la íntima, pérdida de elasticidad, aumento del contenido en calcio y modificaciones en su diámetro; estos cambios ocurren en el sistema arterial principal y se conocen con el nombre genérico de arteriosclerosis. En contraste con este proceso natural, la aterosclerosis es un fenómeno patológico focal que afecta a las grandes arterias, principalmente la aorta y las coronarias, carótidas, ilíacas y femorales. En el año 1958, un estudio realizado por la OMS definió la aterosclerosis como una combinación variable de cambios en la íntima de las arterias consistente en una acumulación focal de lípidos, hidratos de carbono complejos, sangre y productos sanguíneos, tejido fibroso y depósito de calcio, que se asocia con cambios en la íntima media arterial2. Una de las últimas teorías considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria y fibroproliferativa excesiva, que se cronifica y no ejerce efecto protector de una serie de agresiones de la íntima arterial que favorecen el depósito de lípidos, lo que influye en la progresión de la placa3.
Las lesiones arterioscleróticas resultan de una variedad de procesos patogénicos que incluye la formación de macrófagos espumosos y muerte y acumulación de lípido extracelular, desplazamiento y reducción de la matriz intercelular estructural y las células musculares lisas, la generación de depósitos minerales, la inflamación crónica, neovascularización, rotura de la superficie de la lesión y formación o transformación de hematoma o trombo en tejido fibromuscular.
A principios de siglo, fueron identificados dos tipos de lesión que se asociaron con la aterosclerosis: la denominada por Rockitansky estría grasa y la placa fibrosa descrita por Virchow4. Sin embargo, estos dos tipos de lesiones no fueron universalmente aceptados como expresión temprana y avanzada de una misma enfermedad. Ludwig Aschoff reconoció en 1924 dos componentes en la enfermedad, uno lipídico en jóvenes (aterosis o ateromatosis) y otro escleroso, fibrolipídico en la edad adulta, llamado aterosclerosis5-7. De hecho el autor habla de tres estados de desarrollo: aterosis en niños, aterosis en adolescentes y aterosclerosis en adultos, que constituyen las lesiones fibrolipídicas (placas fibrosas).
Los conocimientos actuales comienzan a mediados del siglo xx con los distintos estudios anatomopatológicos llevados a cabo en poblaciones de jóvenes fallecidos de forma violenta, realizados con el propósito de estimar la prevalencia de lesiones, y que han supuesto un avance en el estudio del desarrollo de la lesión aterosclerótica. Estos trabajos se realizaban observando las lesiones en la íntima arterial con la sola ayuda de la vista una vez abiertas longitudinalmente, lo que permitía hacer una rápida estimación del porcentaje de íntima arterial con lesiones ateroscleróticas, y la descripción o clasificación se hacía básicamente con los términos utilizados por Aschoff, además de introducir algunos términos empleados por otros autores. Dentro de este contexto podemos referirnos a los trabajos de Enos de los años cincuenta8 en los que da un sustrato anatómico a la hipótesis de que la aterosclerosis comienza en la infancia y se desarrolla en las décadas siguientes, objetivando en jóvenes soldados fallecidos en la guerra de Corea la existencia de lesiones arterioscleróticas avanzadas (en el 77% de los corazones existía alguna evidencia de arteriosclerosis coronaria, con lesiones que iban desde el mero engrosamiento fibroso hasta la oclusión total). Algunos grupos de investigadores9,10 describen una clasificación que consiste en la secuencia de estría grasa, placa fibrosa y lesión complicada (por hemorragia, fisura o ulceración y desarrollo de hematoma o trombo). Además de estos tres términos mencionados, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)11 de los años cincuenta incluye el término ateroma, que supone lesiones avanzadas con un componente predominantemente lipídico para diferenciarla de aquellas con un componente predominantemente colágeno, que serían las placas fibrosas. La secuencia de Aschoff y las clasificaciones establecidas en los años cincuenta, incluida la de la OMS, fueron aceptadas, y esta organización dirigió a varios grupos de expertos para investigar las características de la lesión aterosclerótica. En 1958 uno de estos grupos dirigidos por Holman10 examinó las aortas de 256 individuos jóvenes de Nueva Orleans y elaboraron un informe al Comité de Lesiones de la Sociedad Americana para el Estudio de la Aterosclerosis, señalando que la calcificación de cualquier lesión aterosclerótica era uno de los procesos que contribuían a su complicación (placa), y estos mismos autores consideraron que las placas calcificadas y las complicadas comportaban igual gravedad, por lo que las llamaron placa complicada. Esta clasificación fue utilizada en el Proyecto Internacional de Arteriosclerosis (IAP) y distinguía entre estría grasa, placa fibrosa y la lesión calcificada o complicada con hemorragia, ulceración o trombosis (tabla 1). En 1969 Strong y McGuill continuaron el estudio de Nueva Orleans e incluyeron las coronarias, detectando placas fibrosas en la segunda década de la vida. Durante los años sesenta y setenta, científicos del IAP que estudiaron autopsias de diferentes orígenes geográficos encontraron estrías grasas en la aorta como un fenómeno universalmente presente en la juventud.

Haimovici12 consideró en 1977 que había un estadio preclínico (estría y placa fibrosa no obstructiva) y dos estadios clínicos, el de aterosclerosis sintomática y el de necrosis de diversos órganos. En 1986 Ross resumió los grandes avances sobre la patogenia y planteó la hipótesis denominada monoclonal13.
En los años ochenta un grupo de científicos inició un estudio para investigar la asociación de factores de riesgo de enfermedad coronaria con la aterosclerosis en adolescentes y adultos jóvenes, estudio conocido con las siglas PDAY (Pathological Determinants Atherosclerosis in Youth), que agrupó 14 laboratorios de los EE.UU. y ha aportado datos muy valiosos en este campo.
En 1992 Fuster propuso una clasificación basada en la patofisiología, con tres tipos de lesiones. A partir de ese año y a través de varias publicaciones, Stary propone una nueva clasificación de la lesión aterosclerótica en seis tipos, ampliada posteriormente a ocho, basándose en la microscopia y en datos obtenidos de arterias coronarias y aortas procedentes de 1.286 autopsias1
Las lesiones de aterosclerosis son el resultado de una variedad de procesos patogénicos, desde la formación de la célula espumosa del macrófago, la apoptosis celular, la acumulación del lípido celular, el desplazamiento y la reducción de la matriz intercelular estructural y la proliferación de las células del músculo liso, los depósitos minerales, la inflamación crónica, la neovascularización, las roturas de la lesión y la formación y transformación de hematoma y trombosis, y por último al tejido fibromuscular. Estos procesos varían en su evolución. En las fases avanzadas de enfermedad, muchos de los procesos pueden correr al unísono y otros no.
La progresión de la arteriosclerosis coronaria describe la morfología de la lesión y fases en relación con las manifestaciones clínicas. El color amarillo indica la acumulación lipídica, el rojo la trombosis y la hemorragia y, por último, el verde la calcificación y el tejido fibroso. Los números romanos indican los tipos de lesión. Las fases 1 y 2 son asintomáticas: la fase 1 con lesiones tempranas I-III, que evolucionan en una fase 2 a lesiones IV-Va, lesiones avanzadas que siguen sin producir sintomatología. En la fase 3, la lesión tipo VI (que son placas complicadas con defectos en la superficie, con hemorragia o depósito de trombo) puede producir clínica de angina o bien, en una fase 4, este mismo tipo de lesión VI, si llega a obstruir por completo el vaso, puede producir síntomas agudos de infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable o muerte súbita. Estas mismas lesiones tipo VI pueden evolucionar hacia la fibrosis o calcificación (lesión tipo Vb-c) y en una fase 5, producir sintomatología de angina o bien constituir una oclusión silente14,17.
En los últimos años se han sistematizado los estudios multicéntricos, y el estudio PBDAY es un ejemplo de ello. Se trata de un estudio llevado a cabo conjuntamente por la OMS y la ISFC (International Society and Federation Cardiology)15 y que recoge casos de autopsias realizadas a población juvenil de cuatro continentes. Para caracterizar la aterosclerosis utiliza las definiciones de lesiones lipídicas, que incluyen depósitos lipídicos que se tiñen con Sudán IV, y lesiones sobreelevadas, áreas de lesión intimal elevadas y duras a la palpación.
los nuevos conocimientos en la patogenia de la aterosclerosis han ido modificando la forma de clasificar la lesión aterosclerótica, y así podemos referirnos básicamente a una primera clasificación, la propuesta por la IAP que ha sido utilizada ampliamente en diversos estudios, y que distingue entre: a) estría grasa o lesiones lipídicas, que consiste en depósitos lipídicos que se tiñen con Sudán IV, todas áreas intimales ligeramente elevadas; b) placa fibrosa o lesiones sobreelevadas (raised lesions) que incluyen áreas de lesión intimal elevadas, duras a la palpación en la inspección macroscópica y que corresponden a placas fibrosas o fibroateromatosas con contenido lipídico o sin él, y c) la lesión calcificada o complicada con hemorragia, ulceración o trombosis.
Una nueva clasificación fue la propuesta en 1992 por Fuster17 basada en la patofisiología y diferenciando tres tipos de lesión. El tipo I supone cambios funcionales en el endotelio con acumulación de monocitos y lípidos en la íntima; el tipo II incluye pérdida de células endoteliales, agregación plaquetaria y proliferación moderada de células musculares lisas, y el tipo III, rotura de lesiones con formación de trombos, importante proliferación de células musculares e incorporación del trombo al interior del vaso causando permanente e importante engrosamiento.
Otra de las clasificaciones, la propuesta y llevada a cabo por Stary, basada en los hallazgos histológicos, distingue entre ocho tipos de lesiones. El American Heart Asociation’s Commitee on Vascular Lesions recomendó hace algunos años una clasificación numérica de los tipos de lesiones definidas histológicamente, y esta clasificación se consideró oportuna y apropiada. Diversos estudios realizados en autopsias utilizando estos métodos histológicos aportaron nueva luz sobre la composición de las lesiones y sobre la diversidad de mecanismos implicados en su desarrollo. Tras la revisión de estos nuevos datos, el Comité recomendó el uso de esta nomenclatura numérica estándar para remplazar a una variedad de términos vagos y duplicados. La clasificación de la AHA se ha desarrollado y usado para comunicar los resultados sobre la composición de lesiones en diversos estudios.
De la clasificación morfológica de Stary puede decirse que es muy útil para tipificar las lesiones ateroscleróticas y que además diferencia el engrosamiento intimal adaptativo de la aterosclerosis inicial, aunque reconoce que en ciertas localizaciones este engrosamiento intimal (del que distingue la forma excéntrica y la difusa) puede favorecer el comienzo de la arteriosclerosis (zonas proclives a la aterosclerosis), mientras que otras zonas son resistentes a no ser que existan concentraciones muy elevadas de lipoproteínas aterogénicas.
En las arterias coronarias normales el grosor de la capa íntima es desigual, encontrándose áreas relativamente delgadas con otras de mayor grosor que representan adaptaciones del vaso en las áreas de mayor flujo sanguíneo y tensión de la pared (engrosamiento adaptativo de la media). Estas áreas están presentes desde el nacimiento, se autolimitan en el crecimiento, no obstruyen el flujo sanguíneo a ninguna edad y generalmente cuando se producen lesiones arterioscleróticas se localizan particularmente en las regiones que muestran dicho engrosamiento adaptativo. En general, el engrosamiento adaptativo de la íntima se encuentra en las regiones próximas a las bifurcaciones arteriales, y en estas áreas el número de macrófagos es hasta tres veces superior al número encontrado en las áreas que no evidencian dicho engrosamiento, y algunos de estos macrófagos pueden contener gotas de lípidos en su citoplasma y constituir lo que denominamos células espumosas1.
Este engrosamiento está compuesto por dos capas distintas, una en contacto con la luz formada por proteoglucanos, escasas fibras elásticas y macrófagos aislados, y otra musculoelástica (capa adyacente a la media) llamada así por su riqueza en células musculares lisas y fibras elásticas, y que también contiene mucho colágeno. El engrosamiento excéntrico es focal y está asociado con ramas y orificios de salida de arterias. El difuso en las coronarias es menor que el excéntrico, aunque más extenso.
Este engrosamiento adaptativo intimal ya fue descrito en aortas fetales humanas por Thoma (1883, 1920). Sin embargo, algunos autores no distinguen este engrosamiento intimal y ha sido designado como aterosclerótico porque es en estos lugares donde comienza la acumulación de lipoproteínas cuando exceden un valor crítico. Como fenómeno adaptativo se acepta que es autolimitado y responde a fuerzas hemodinámicas en localizaciones arteriales específicas.
Clasificación de Stary
Lesión de tipo I
Consiste en cambios iniciales y mínimos que no aumentan el espesor de la pared arterial más allá de lo normal para esta zona. El término lesión inicial también se ha utilizado para definir este tipo de lesión. El sustrato anatómico consiste en pequeños grupos de macrófagos que contienen gotas lipídicas citoplásmicas (macrófagos espumosos) observables en la íntima. Estos cambios son en ocasiones tan sutiles que diferenciar lesiones tipo I de lesiones tipo 0 (normalidad) es una tarea bastante subjetiva, y al interpretar los resultados de numerosos trabajos (teniendo en cuenta que se realizan después del año de vida) ha de suponerse que se parte de lesión tipo I, ya que siempre hay un grado mínimo demacrófagos en la íntima (figs. 4 y 5).

Las lesiones iniciales de aterosclerosis ejemplificadas aquí nos presentan el inicio de la lesión con el cúmulo lipídico en la íntima arterial. Estas lesiones, descritas siguiendo la clasificación de Stary, se presentan uniformemente en todas las poblaciones estudiadas, aunque son más predominantes en las sociedades occidentales con dietas ricas en grasa saturada y colesterol. Ambas lesiones ocurren a edades tempranas, la tipo II corresponde a la llamada estría grasa. Estas lesiones contienen principalmente células espumosas (macrófagos cargados de lípido intracelular). Son lesiones asintomáticas que no estrechan la pared del vaso.
Lesión de tipo II
Incluye lo que macroscópicamente se define como estría grasa, que consiste en placas de coloración amarillenta depositadas en la superficie intimal arterial. Con la técnica de Sudán III o IV estas placas adquieren una tonalidad rojiza, visible en el examen macroscópico, por lo que algunos estudios las han definido como lesiones sudanofílicas. Las características microscópicas de las lesiones tipo II son más evidentes que las tipo I, y contienen mayor número de macrófagos espumosos (es lo que se ha denominado cúmulo intracelular de lípidos). Los estudios microscópicos han determinado que si bien todas las estrías fibrosas corresponden a lesiones tipo II, no todas se manifiestan macroscópicamente en forma de estría grasa (figs. 4 y 5).
Lesión de tipo III
También conocida como lesión intermedia, lesión transicional o preateroma, y se aplica a aquellas lesiones que morfológica y químicamente se encuentran entre las lesiones tipo II y las tipo IV (o ateroma), y que están constituidas por abundantes acumulaciones de macrófagos espumosos, algunos de los cuales vierten este material al exterior, dando lugar a acumulaciones de lípidos extracelulares, en general en escasa proporción (fig. 6).

. La lesión tipo IV (siguiendo la clasificación de Stary) se considera una lesión avanzada. Está formada básicamente por un centro lipídico (flecha) de lípido extracelular en el que en algunos casos pueden encontrarse cristales de colesterol. En su desarrollo y evolución puede sufrir rotura de la capa que cubre la acumulación lipídica y tener lugar una complicación.
Conocida como ateroma, este tipo de lesión es considerada como lesión avanzada debido a la desorganización de la íntima. Se define por la presencia masiva de abundantes acumulaciones de lípidos extracelulares que se observan como masas lipídicas (núcleos lipídicos) al microscopio óptico y suelen localizarse en la capa musculoesquelética. Estas lesiones pueden incluir la presencia de cristales de colesterol, y en algunos casos este centro lipídico es lo bastante grande para observarlo a simple vista cuando se corta la arteria; no obstante, en algunos casos no determinan estrechez del lumen vascular. Las lesiones tipo IV comienzan a aparecer en la segunda mitad de la segunda década de la vida, pueden estrechar la luz arterial sólo mínimamente y no ser visibles angiográficamente, pero ser productoras de síntomas (clínicamente relevantes) por el desarrollo de fisuras en su superficie, hematomas o trombo. Este tipo de lesión suele aparecer en la áreas de engrosamiento intimal adaptativo de tipo excéntrico: luego el ateroma es, al menos inicialmente, una lesión excéntrica. Es el equivalente a lo que otros autores describen como placa, placa fibrolipídica, o placa fibrosa18. Cuando la placa se enriquece en colágeno y después en tejido fibroso, la lesión se etiqueta como tipo V. La importancia potencial del tipo IV puede ser muy importante, aunque no estreche la luz, ya que se considera a este tipo de lesión vulnerable a la rotura debido a la abundancia de macrófagos.
Lesión de tipo V
Las lesiones tipo V, VI, VII y VIII son lesiones ateroscleróticas más avanzadas1,14,15,19,20. La medida biológica usada para designar estas lesiones es la desestructuración y deformidad de una parte de la íntima, que incluye entre otros cambios la presencia de depósitos de

calcio. Se dan desde la cuarta década de la vida. No necesariamente son visibles angiográficamente, y tampoco han de ser lesiones clínicamente manifiestas. Tienen un alto predominio de tejido conjuntivo fibroso; cuando el nuevo tejido es parte de una lesión con un centro lipídico (el tipo IV) este tipo de morfología se denomina fibroateroma o lesión Va. Si presenta zonas de calcificación, se denomina tipo Vb y, por último, si el centro lipídico no existe o es en general mínimo, se llama Vc. Estas lesiones, por regla general, estrechan las arterias más que las tipo IV y desarrollan hendiduras, hematomas y trombosis con importantes consecuencias clínicas.
El aspecto clínico más destacado de estas lesiones consiste en causar el 20% de las muertes coronarias súbitas y los infartos de miocardio que generalmente ocurren en ausencia de trombo luminal. Por otra parte, las lesiones de más del 75% motivan la mayoría de los accidentes vasculares clínicos. Por último, en los pacientes con angina estable tienen una reducción de la luz de más del 50% con una frecuencia de presencia de trombo del 20%. En conclusión, estas lesiones graves estrechan la luz del vaso y presentan una importante reducción del flujo de sangre arterial.
La morbimortalidad de las placas se presenta principalmente en las tipo IV y V, en las que se producen frecuentemente rotura de la superficie de la lesión con hematoma o hemorragia y depósito de trombo19.
Rotura de un aneurisma disecante que recorre toda la longitud de la aorta y produjo la muerte de un sujeto de 67 años. La sangre se introduce entre la íntima y la capa media disecando las dos capas y provocando un robo de sangre del torrente sanguíneo.
Son lesiones complicadas que tienen depósitos trombóticos visibles y hemorragia además de lípido y colágeno (fibroateroma complicado o lesiones complicadas). Se suelen subdividir en VIa: rotura de la superficie con trombo y hemorragia como componentes importantes; tipo VIb: presencia de trombo sin hemorragia, y tipo VIc: hemorragia sin trombo. Clínicamente, las lesiones complicadas con presencia de trombo obstructivo pero lábil se conocen como lesiones inestables, y serían el equivalente morfológico de la angina inestable.
Son múltiples las causas que determinan hemorragia y depósito trombótico. La erosión o ulceración de la lesión es una de las causas bien conocidas. La fisura de la superficie causaría una hemorragia masiva dentro de la lesión, depósito trombótico, rápida expansión de la lesión

y síntomas. Las hemorragias que se producen dentro de la lesión a veces tienen su origen en la rotura de los capilares neoformados. El depósito trombótico en la lesión puede formarse en ausencia de defectos de superficie o hemorragia por cambios en el flujo sanguíneo secundarios a la deformidad que imparte a la superficie una lesión sobreelevada, facilitando el depósito de plaquetas en individuos susceptibles. En personas con episodios isquémicos, se han encontrado niveles de fibrinógeno plasmático elevados.
Muchas lesiones tipo VI aparecen tras la tercera o cuarta década de la vida, tras pasar primero la fase de ateroma (tipo IV); sin embargo, también se han encontrado fisuras o hemorragias masivas asociadas a lesiones de tan sólo estría grasa. En realidad este tipo de lesión es una situación extrema y más avanzada de las lesiones ya descritas de tipo IV y V.
Lesiones tipo VII (lesión calcificada)
En la cuarta década, algunas lesiones aterosclerosas avanzadas se mineralizan, y se les aplica el término lesión tipo VII. El depósito de calcio reemplaza el depósito extracelular de células muertas y lípidos. La cantidad de calcio es variable y, aunque a veces en lesiones tipo IV de jóvenes también pueden verse pequeñas partículas de calcio cristalino con ayuda del microscopio, el tipo VII se usa para describir lesiones con mineralización importante, aunque exista también depósito de lípidos y tejido fibroso.
Lesiones tipo VIII (lesión fibrótica)
Algunas lesiones ateroscleróticas, con frecuencia en arterias de extremidades inferiores, pueden estar formadas enteramente por cicatriz de colágeno, con mínimo componente lipídico o sin él (bien porque haya desaparecido o porque nunca lo haya habido). Pueden obstruir severamente la luz de arterias de mediano calibre u ocluirlas totalmente. El término fibrótico es el que mejor definiría este tipo de lesión.
Formación de trombos
El deterioro funcional o la pérdida de pequeños grupos de células del endotelio vascular, podría facilitar la formación de trombos y evolucionar hacia un defecto de la superficie con hematoma o hemorragia. Esta complicación se relaciona con alteraciones del flujo en las divisiones y acodaduras de las arterias, donde se forman turbulencias21,22.
Las lesiones con trombo pueden sufrir tres procesos diferentes: rotura, erosión y, con menos frecuencia, calcificación del nódulo. La rotura de placa se define como un área de solución de continuidad de una capa fibrosa (a diferencia del trombo que está en continuidad con el

núcleo necrótico). Se da típicamente en grandes núcleos necróticos y en capas fibrosas discontinuas, se encuentra en el 60% de los individuos que mueren súbitamente a causa de un trombo intraluminal y, con menos frecuencia, es causa de muerte en varones de menos de 50 años y mujeres mayores de esa edad. Los factores de riesgo más predictivos para este tipo de lesión son la hipercolesterolemia, escaso colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), y elevada razón de colesterol total/cHDL. La erosión de la placa muestra una zona sin endotelio, con exposición de una íntima arterial constituida por células musculares lisas y proteoglucanos y, sorprendentemente, el sitio erosionado contiene mínima inflamación. La erosión de la placa es un fenómeno muy común en mujeres y varones menores de 50 años, constituye el 40% de casos de muertes súbitas cardíacas trombóticas y está asociada al consumo de tabaco, especialmente en mujeres premenopáusicas.
Las lesiones de aterosclerosis avanzadas que contienen trombos son frecuentes en la cuarta década de vida y edades más tardías. En un reciente estudio poblacional con individuos comprendidos entre 30 y 59 años22, se observó que un 38% presentaba trombos en la aorta (figura de trombo ilíaco). Las fisuras y hematomas que se localizan por debajo de los depósitos del trombo en muchos casos pueden repetirse, y esta repetición durante meses o años de hematomas recurrentes y pequeños en una lesión contribuye al estrechamiento gradual de la luz arterial. En algunos casos, el trombo continúa expandiéndose y termina por ocluir el lumen arterial en un lapso relativamente corto (horas o pocos días).
Clasificaciones en controversia
En un reciente artículo sobre muerte súbita de origen cardíaco, Virmany19, después de emitir algunas críticas, lanza una nueva propuesta de clasificación, diferente de la establecida por la AHA. Establece que el esquema de clasificación numérica romana modificada por códigos de letras es una lista muy larga y de difícil recuerdo y que dicha clasificación implica un orden de modelo lineal de progresión de la lesión. Considera que es un sistema ambiguo, porque no deja claro si hay una sola sucesión de eventos durante la progresión de todas las lesiones. Propone un esquema de clasificación más simple y más fácil de utilizar que define siete lesiones: xantoma intimal, engrosamiento intimal, engrosamiento intimal patológico, capa fibrosa de ateroma, capa fibrosa delgada de ateroma, nódulo calcificado y placa fibrocalcificada.
El paradigma actual se basa en la creencia de que la lesión tipo IV (lesión avanzada o ateroma) descrita por la AHA es «estable» porque el núcleo lipídico que constituye el centro de la lesión está cubierto por una consistente capa fibrosa celular. Si aceptamos el argumento de Virchow, esta capa fibrosa que envuelve la masa lipídica (core) de la placa de ateroma, es análoga a la cápsula que contiene un absceso y, al igual que un absceso, la placa puede romperse. La rotura de la capa fibrosa expone el material lipídico «trombogénico», comenzando la agregación plaquetaria, la formación de coágulo y la trombosis y oclusión. La capa fibrosa puede ser gruesa o delgada. Las capas delgadas son las que ser rompen más fácilmente. La cápsula fibrosa delgada se define como aquella con un espesor menor de 65 µm. Como se ha descrito, las lesiones tipo IV y V son las que presentan un centro lipídico y una cápsula fibrosa; pues bien, la rotura de la placa es causante del 60% de las muertes súbitas de origen coronario. Los autores definen la cápsula fibrosa como una capa distinta de tejido conjuntivo que cubre el centro lipídico completamente, formada por células del músculo liso en una matriz de colágeno-proteoglucanos, con grados variables de infiltración de macrófagos y linfocitos.
Progresión de las lesiones y factores implicados
Progresión de la aterosclerosis con la edad
Que el proceso de aterosclerosis se inicia en la infancia es bien conocido desde los años cincuenta, cuando Holman describió, en autopsias de niños norteamericanos de tres o más años de edad, estrías grasas en algunas de las aortas analizadas23.
Las lesiones tipo III pueden aparecer inmediatamente después de la pubertad y por su composición constituyen una transición entre las lesiones tempranas y las avanzadas. Las lesiones tipo IV, frecuentes en la tercera década, son lesiones histológicamente avanzadas. Las lesiones tipo V y VI se inician en la tercera década de la vida y son las lesiones predominantes en personas mayores.
Los resultados obtenidos por McGill et al26, así como los reportados por otros estudios27-30, han mostrado una susceptibilidad especial de la aorta torácica para desarrollar lesiones incipientes tipo estría grasa, pero los estudios anatomopatológicos no encuentran un porcentaje significativo de lesiones avanzadas y no observan por tanto correlación entre la presencia de estría grasa y su progresiva evolución a lesión avanzada, fenómeno este que sí se observa en otros vasos arteriales(coronarias)31.
La extensión de las lesiones en aorta y coronarias, presenta diferencias cuando los grupos de estudio son ajustados por sexo. La estría grasa se desarrolla por igual tanto en aorta como en coronarias de varones y mujeres incluso en la aorta, las mujeres pueden superar al varón en cuanto a número de lesiones24. A mayor edad, las lesiones aórticas son equiparables en ambos sexos, mientras que las lesiones coronarias avanzadas observadas en los varones duplican las observadas en las mujeres32. Diversos estudios de composición química, patrón histológico y con microscopia electrónica evidenciaron que tanto la estría grasa como las lesiones avanzadas en las arterias coronarias y aorta33-38 tienen similitudes en sus componentes estructurales, pero difieren en su cantidad. De ello podríamos concluir que la estría grasa evoluciona a placa fibrosa.
No existe correlación entre la composición y el tamaño de las lesiones con el grado de obstrucción y las manifestaciones clínicas, excepto en el caso de lesiones tipo I-III, las cuales son casi siempre pequeñas y clínicamente silentes. Las lesiones avanzadas del tipo IV al VI pueden obstruir el lumen arterial de arterias de mediano calibre y producir manifestaciones clínicas o, estar presentes y ser clínicamente silentes. Los hallazgos de numerosos estudios anatomopatológicos sugieren que las manifestaciones clínicas están más a menudo asociadas con lesiones menos avanzadas que la lesión tipo VI. Las lesiones tipo IV, por regla general, no obliteran totalmente el lumen arterial, en parte debido a la facilidad de expansión del vaso afectado, pero podrían llegar a obstruirlo totalmente si se incrementan los valores lipídicos con el consecuente aumento de grosor.
Hay pocas dudas o ninguna acerca del papel desempeñado por las placas fibrosas en el desarrollo de coronariopatía. El riesgo se inicia cuando las lesiones avanzadas alcanzan, en sujetos de mediana edad, el 30% de la íntima arterial32. Los individuos con manifestaciones clínicas presentan lesiones avanzadas en aproximadamente el 60% de la superficie intimal27,39,40. Estudios recientes con métodos angiográficos, ultrasonográficos e histoquímicos indican que las características de las lesiones avanzadas son predictivas del riesgo de presentar eventos oclusivos28.
Diversos estudios han servido para explicar el origen de la estría grasa y su evolución progresiva a placa fibrosa. Los macrófagos presentes en la pared arterial poseen receptores con gran afinidad para captar partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas por peroxidación lipídica, dando origen a las células espumosas (macrófagos cargados de lípidos). Este proceso puede acelerarse en presencia de grandes concentraciones plasmáticas de colesterol unido a LDL (cLDL) produciéndose una sobrecarga de células espumosas muertas que forman un cúmulo de lípido extracelular. Los macrófagos estimulan la acumulación de lípidos en las células musculares lisas subyacentes, generándose citocinas que a su vez atraen más macrófagos, lo que determina que el proceso inflamatorio se cronifique41. Por lo anteriormente expuesto, podemos deducir que la estría grasa es una manifestación de un proceso fisiológico que puede evolucionar hacia lesiones patológicas bajo ciertas condiciones en las que intervienen mecanismos moleculares y celulares. El origen del depósito lipídico en las placas fibrosas podría ser explicado por un proceso enzimático de hidrólisis de los fosfolípidos de las LDL, mediado por proteoglucanos presentes en la pared arterial. Esta forma de depósito de lípidos extracelulares es distinta de la ya mencionada vía que involucra captación de LDL por células espumosas32,42.
Relación entre los factores de riesgo y progresión de lesión
Las lesiones del endotelio vascular inducidas por factores de riesgo relacionados con el desarrollo de la arteriosclerosis pasan progresivamente de la estría grasa hasta lesiones más avanzadas. No obstante, estudios anatomopatológicos han puesto de manifiesto que cada factor de riesgo ejerce efectos de diversa magnitud según los territorios vasculares estudiados, así por ejemplo, la hipertensión arterial incide selectivamente en la presencia de aterosclerosis de las arterias cerebrales, mientras que el consumo de tabaco incrementa el desarrollo de aterosclerosis en aorta abdominal, arterias ilíacas y femorales43,33. En cada arteria se ha observado que existen áreas sensibles y resistentes al desarrollo de placa45,46, lo que sugiere que los factores de riesgo puedan afectar selectivamente regiones dentro de una arteria en particular, así como territorios vasculares diferentes.
En un pequeño pero significativo estudio cuyos resultados han sido publicados recientemente, se demuestra que en 20 sujetos de edades comprendidas entre los 35 y 86 años la calcificación de arterias coronarias no aumenta la tensión de la cápsula fibrosa ni favorece su rotura; en cambio, las lesiones de aterosclerosis con gran contenido lipídico en su núcleo determinan un espectacular incremento en la tensión de la cápsula fibro-calcificada, favoreciendo su rotura y la complicación de las manifestaciones clínicas48.
El Bogalusa Heart Study49, en sujetos de edades comprendidas entre 6 y 30 años y con lesiones de aterosclerosis aortocoronaria, observó una correlación positiva entre las concentraciones de cLDL, la edad y el porcentaje de superficie de arteria afectada con estría grasa. El PDAY describe la asociación entre índice de masa corporal (IMC) y la mayor extensión de estría grasa y lesión avanzada en la coronaria derecha de los hombres, pero no de la mujeres. Igualmente se han encontrado asociaciones entre tabaco y presencia de lesiones con incremento de células espumosas, y tabaco asociado con mayor extensión de lesiones avanzadas y estría grasa en aorta abdominal, no encontrándose asociación entre tabaco y extensión de lesiones en la coronaria derecha47.
Volviendo a los factores de riesgo lipídicos, este estudio ha puesto de manifiesto que concentraciones bajas de cHDL y altas de colesterol no transportado por HDL están asociadas positivamente con la extensión de la estría grasa y de lesiones avanzadas tanto en aorta abdominal como en coronaria derecha. Por último, la hipertensión favorece sólo el incremento de lesiones avanzadas en ambas arterias. Las observaciones morfológicas indican que existe una progresión continua de estría juvenil a lesión avanzada, que la asociación entre factores de riesgo con estría y lesión avanzada es similar y que la distribución topográfica de ambas lesiones es similar en las coronarias y en la aorta abdominal. Todo ello lleva a concluir que las estrías grasas, bajo ciertas condiciones y en ciertos sitios anatómicos evolucionan a placas fibrosas y eventualmente pueden sufrir otros cambios que directamente causen oclusión. La estría grasa parece ser la lesión inicial del proceso de aterosclerosis, inofensiva si permanece como tal.
Correlación de las lesiones con los síndromes clínicos
Las lesiones de aterosclerosis son el resultado de una variedad de complejos procesos patogénicos, en los que intervienen diferentes factores: formación de células espumosas, acumulación de lípidos extracelulares, desplazamiento, reducción de la matriz intercelular, presencia de células de músculo liso, depósito de calcio, inflamación crónica, neovascularización y, por último, rotura de las lesiones y formación y transformación del hematoma y la trombosis en tejido fibromuscular. Estos procesos son evolutivos, pueden predominar unos sobre otros y dar manifestaciones clínicas.
Síndromes coronarios
Las placas ateromatosas complicadas con procesos de erosión, fisuración o rotura sufren hemorragia, agregación plaquetaria y trombosis. En la mayoría de los casos, todo este proceso cursará asintomático, con un trombo no oclusivo o una hemorragia intraplaca, seguida de una fase de cicatrización, depósito de colágeno y fibrosis, cuyo resultado suele ser una placa estenótica estable. Pero, a veces, si el trombo es oclusivo, se traduce clínicamente como un síndrome coronario agudo.
Estos síndromes se caracterizan por la rapidez de progresión, y la rotura de la placa con el trombo intraluminal resultante desempeña un papel fundamental en la patogenia de los síntomas de insuficiencia coronaria. El grado de rotura de placa y la lesión resultante determinarán los síntomas clínicos. Si la lesión inicial se encuentra sólo en la superficie del endotelio, el estímulo de la trombogénesis es limitado, y lo más frecuente en estos casos es hallar un trombo mural sin síntomas clínicos. Si la lesión subyacente crece y la rotura es más profunda generando una fisura, ocurre el proceso trombótico-oclusivo que puede ser repetitivo en cuestión de minutos, con la consiguiente aparición de síntomas clínicos.
De hecho, algunos pacientes con angina inestable pueden tener oclusión intermitente del vaso afectado e isquemia. El hallazgo anatomopatológico de trombo y fisura es frecuente en los pacientes con infarto o muerte súbita. Por otra parte, la persistencia de lesión y daño celular no hará más que sostener una situación recurrente de trombosis que puede llevar a la oclusión gradual y, por supuesto, a la clínica de angina inestable, infarto o muerte súbita. Finalmente, si se produce la rotura o ulceración con exposición del centro lipídico y de la matriz de colágeno y se desencadenan los mecanismos inherentes a esta rotura, la oclusión trombótica será frecuente y generalmente se traduce clínicamente como infarto agudo de miocardio (entre 2 y 4 h como mucho) (fig. 10).

Infarto agudo de miocardio y rotura miocárdica.
Angina estable crónica y oclusión silenciosa
Los estudios angiográficos realizados en pacientes con angina inestable también se han correlacionado con los hallazgos obtenidos de autopsias. Estas lesiones generalmente tienen un contorno liso, con zonas de adelgazamiento y generalmente simétricas o excéntricas, otras son lesiones ricas en lípidos, generalmente pequeñas, que son propensas a la rotura; por otra parte las lesiones estenóticas severas tienden a ser fibróticas y estables. La presencia de clínica anginosa ocurre cuando el proceso trombótico no es completamente oclusivo, y generalmente es silencioso hasta el momento en que el coágulo se organiza comienza la clínica de angina de esfuerzo.
Las lesiones estenóticas graves tienden a progresar hacia la oclusión, la trombosis y el infarto, aproximadamente tres veces más que las lesiones menos graves, probablemente debido a los vasos colaterales bien desarrollados. En estudios prospectivos angiográficos ha quedado demostrado que los nuevos episodios coronarios se presentan en los pacientes con coronarias estenóticas entre el 35 y el 65%. Esto apoya el concepto de que el potencial trombogénico de las lesiones no requiere de estenosis avanzadas, sino que depende más de las características de la placa subyacente. Por esta razón en los últimos años los esfuerzos se han dirigido a la búsqueda de medidas de estabilización de las placas, fundamentalmente mediante el control de los valores de colesterol, y a la identificación de placas vulnerables con marcadores bioquímicos o mediante técnicas de imagen (resonancia magnética)51 (fig. 3).

El polígono de Willis es uno de los lugares en que existen aneurismas cerebrales. Dichos aneurismas pueden romperse por diversas causas y provocar la muerte del sujeto.
La enfermedad cerebrovascular es la causa de un elevado porcentaje de muertes, invalidez y discapacidad. La aterosclerosis es la causa más común de accidentes cerebrovasculares. Las lesiones anotomopatológicas típicas se encuentran en las bifurcaciones de las arterias carótida interna, vertebral en su origen y cerebral inferior posterior.
Al igual que en la aterosclerosis coronaria, la superficie luminal inestable en las arterias cerebrales es la causa de la lesión, la rotura, la trombosis y el desprendimiento del trombo, lo que determina en última instancia que la enfermedad se manifieste clínicamente. Las roturas, particularmente las localizadas en la bifurcación carotídea, son a menudo una fuente de embolia distal y oclusión, produciendo síntomas cerebrales de isquemia. Sin embargo, lesiones estenóticas importantes de la arteria carótida común e interna, así como de sus ramas intracraneales, pueden llevar a la obstrucción completa, isquemia y necrosis. La presencia de placas en la bifurcación carotídea es causa del 40% de las manifestaciones clínicas, de las que un 20% de las mismas corresponde a las arterias vertebrales.
Trombosis en la bifurcación ilíaca.
El otro territorio vascular con implicaciones clínicas y anatomopatológicas corresponde a la aorta, cuyo segmento abdominal es el que generalmente se encuentra afectado, inmediatamente por debajo de la emergencia de las arterias renales y con afección de la bifurcación ilíaca. Debido al calibre de la aorta, la obstrucción súbita clínicamente significativa es relativamente rara; sin embargo, son frecuentes las lesiones grandes con formación de aneurismas. La aterosclerosis de las arterias ilíacas y femorales es a menudo grave, y en todos los casos predominan los grados morfológicos avanzados, con potencial de causar embolia u obstrucción distal y manifestaciones clínicas típicas de claudicación intermitente.
La aterosclerosis es una de las causas más importantes de formación de aneurismas aórticos. La placas que se originan en la íntima arterial determinan la destrucción de la capa media con adelgazamiento de la pared arterial y formación de la dilatación aneurismática. Los aneurismas ateroscleróticos suelen localizarse en la aorta abdominal, principalmente entre las arterias renales y la bifurcación de las ilíacas, o en las ilíacas comunes, rara vez se desarrollan antes de los 50 años, y son mucho más comunes en varones. Los aneurismas saculares son esencialmente esféricos. La rotura de un aneurisma aórtico puede ser súbita, con las consiguientes hemorragia y muerte. Los aneurismas de crecimiento progresivo y aquellos con dimensiones superiores a 4 cm son potencialmente peligrosos y propensos a la rotura (un riesgo del 4-5% por año)50. Los segmentos de aorta torácico y abdominal son propensos a la formación de placas; sin embargo, por regla general, la presencia de placa y aneurisma en la aorta torácica es menos frecuente y más bien delimitada, y se origina en los orificios intercostales. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging..
. Un nuevo enfoque en el tratamiento de las placas de ateroma
Con la eliminación de un determinado gen en las células endoteliales se consigue reducir de forma significativa tanto la inflamación como la placa en los vasos sanguíneos

El Médico Interactivo
5 de septiembre 2019. 1:43 pm
En un estudio realizado en la Universidad de Yale, los investigadores han revelado factores previamente desconocidos que contribuyen al endurecimiento de las arterias y el crecimiento de la placa, lo que puede ser la base de un enfoque prometedor para detener la acumulación de placa.
Los tratamientos actuales sirven para retrasar la enfermedad pero no para mejorarla, lo cual puede deberse a la inflamación continua en los vasos sanguíneos, según los expertos. Para comprender los factores que contribuyen a esta inflamación, los investigadores se centraron en un grupo de proteínas llamado factor de crecimiento transformante beta (TGFB), que regula una amplia gama de células y tejidos en todo el organismo.
Utilizando células humanas cultivadas, los investigadores descubrieron que las proteínas TGFB provocan inflamación en las células endoteliales, pero no en otros tipos de células.
A través de una técnica que mide la expresión de cada gen en células individuales, mostraron que el TGFB inducía una inflamación en estas células. Los resultados se publican en la revista Nature Metabolism.
“Este hallazgo es notable han destacado los investigadores, porque se sabe que las proteínas TGFB disminuyen la inflamación en otras células del organismo”.
Los autores también mostraron que cuando se elimina el gen del receptor de TGFB en las células endoteliales, tanto la inflamación como la placa en los vasos sanguíneos se reducen significativamente.
Para probar la terapia, el equipo utilizó ARNi, un fármaco desarrollado en Yale que interrumpe los receptores de TGFB. Este ARN interferente usa la propia secuencia de ADN de un gen para apagar o silenciar el gen. Aplicaron el medicamento sólo a las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Esta estrategia redujo la inflamación y la placa tan efectivamente como la técnica genética.
“Los hallazgos, aseguran, identifican la señalización de TGFB como una causa importante de inflamación crónica de la pared de los vasos, y demuestran que la interrupción de esta vía conduce al cese de la inflamación y a una regresión sustancial de la placa existente”, concluyen. La placa aterogénica: fisiopatología y consecuencias clínicas

A. Bertomeu Ruiza, D. Zambón Radosa
a Secci??n de L??pidos. Servicio de Diet??tica y Nutrici??n. Hospital Cl??nic. Barcelona.
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LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

7 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se transmite de padres a hijos, y provoca que el nivel de colesterol LDL (llamado colesterol malo) sea muy alto. La afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad. La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria que se expresa desde el nacimiento, y que cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL).
Es un trastorno muy frecuente y se estima que al menos 1 de cada 250 personas en la población general presenta HF. En España, se calculan en unas 190.000 las personas con HF.
La importancia de su diagnóstico precoz radica en el elevado riesgo de presentar un Infarto de Miocardio (IM) u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas de la vida. La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
La coalición internacional ha vuelto a examinar y actualizar las recomendaciones clave emitidas por la OMS en su informe sobre Hipercolesterolemia Familiar de 1998, tiempo en el que pocas de estas medidas se han llevado a cabo sistemáticamente en todos los países, lo que supone que nueve de cada diez personas nacidas con HF esté todavía sin diagnosticar
El objetivo de este llamamiento es recalcar que se dispone de conocimiento científico y de terapias efectivas para abordar la enfermedad coronaria hereditaria. Sin embargo, generaciones de familias no han recibido todavía atención y es hora de la HF sea una prioridad de salud pública
¿Qué causa la HF y como se hereda?
El defecto principal se produce por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL), que son los encargados de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático. Al disponer de una menor cantidad de receptores, ya sea parcial o total, el colesterol LDL aumenta considerablemente en la sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y el desarrollo de una placa que puede estrechar la luz de las arterias, lo que produce la ateroesclerosis.

Por su mecanismo de transmisión, se reconocen dos variantes:
Heterocigota: uno de los alelos tiene una mutación en el gen y el otro es normal. En este caso, el paciente tiene el 50% de la dotación de receptores-LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes (mutaciones de alelo nulo) o no funcionan adecuadamente (mutaciones de alelo defectuoso).
Homocigota: ambos alelos están defectuosos (el del padre y la madre), lo que produce una ausencia prácticamente total de receptores LDL.

Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas, y un 50% de traspasar la información genética correcta. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los miembros de una familia heredarán la HF. Si un niño o adulto, hijo de un paciente con HF, tiene niveles normales de colesterol, es muy probable que haya heredado el gen normal, y por tanto no desarrollará la enfermedad ni la transmitirá a su descendencia. Algunos estudios han demostrado que puede existir hasta un 8% de personas portadoras de una mutación con niveles normales de colesterol. En este caso pueden transmitir el gen defectuoso a su descendencia. Por eso, es muy importante la realización del diagnóstico genético.

La HF es una enfermedad genética muy frecuente que se transmite de padres a hijos. Las personas afectadas tienen niveles de colesterol alto, debido habitualmente a que el colesterol no es eliminado correctamente en el hígado por una escasez de receptores.

Actualmente, se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones a nivel mundial. Cuando una población se encuentra aislada geográfica o culturalmente, o cuando una gran proporción de personas se encuentra emparentada por descender de antecesores comunes a causa de la migración, podrán existir una o muy pocas mutaciones en un grupo amplio de población. Sin embargo, en otros países como España, donde la población es más heterogénea desde el punto de vista genético, el número de mutaciones suele ser mucho mayor. Hasta la fecha se han reconocido más de 450 mutaciones distintas causantes de HF en España.
La variabilidad en la expresión clínica de la HF en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL.
En cifras: Hipercolesterolemia Familiar
1 de cada 250 personas en la población general presenta HF (190.000 personas en España).
La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas.
Se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL relacionadas con la HF.

Además de la Hipercolesterolemia Familiar, cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras causas de hipercolesterolemia familiar que se expresan de forma similar (Tabla 3).

Tabla 3. Frecuencia de hipercolesterolemias familiares autonómicas dominante
Estas son:
Apo B defectuosa familiar
La apolipoproteína B (ApoB100) es la única proteína de las LDL y la responsable de unirse al rLDL en el hígado. Los defectos moleculares en el gen de la ApoB100 producen una proteína con una capacidad reducida de unirse al rLDL, por tanto los niveles de c-LDL serán similares a los observados en la HF. Hasta la fecha, se han descrito cuatro mutaciones en este gen asociadas a hipercolesterolemia, la más frecuente, sustituye la Arginina de la posición 3500 por Glutamina y se conoce con el nombre de ApoB3500.
Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL, y se conoce como Apo B defectuosa familiar (BDF). Ambas entidades solo pueden distinguirse por el análisis genético.
La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos y poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se cree que esta mutación tiene una antigüedad de más de 6000 años y es de origen Celta. En España representa aproximadamente el 4%-5% de la población con hipercolesterolemia autosómica dominante. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por su origen Celta.
Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en PCSK9
Varios estudios han encontrado familias en las cuales a pesar de presentar un fenotipo de HF, el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B100. En el 2003 se describieron algunas mutaciones en el gen de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) que producen un aumento en la función de esta proteína y se asocia a hipercolesterolemia severa. Esta proteína tiene un papel clave en la degradación de los rLDL hepáticos, y por tanto contribuye a regular los niveles plasmáticos de c-LDL. En este sentido, favorece la degradación intracelular de los rLDL, disminuyendo su reciclaje hacia la membrana del hepatocito, lo que ocasiona una reducción del número de receptores y por tanto un aumento en los niveles de colesterol-LDL. En España, aunque se han encontrado casos esporádicos de HF producidas por mutaciones en este gen, es muy infrecuente.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)
La ARH se produce por mutaciones en la proteína adaptadora del rLDL y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Los síntomas y niveles de c-LDL son similares a los observados en pacientes con HF homocigota. Ambos progenitores son heterocigotos obligados para el defecto molecular en el gen que codifica la proteína adaptadora, pero por regla general, tienen niveles normales de c-LDL a diferencia de los pacientes con HF homocigota. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos.
Sitosterolemia (hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota)
Es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales, entre los que se encuentra el sitosterol y el colesterol de la dieta, además de eliminar menos colesterol a través de la bilis. Los síntomas clínicos son similares a los de la HF homocigota con una elevada incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis. Por regla general este tipo de pacientes responden bien a la restricción de los esteroles vegetales de la dieta y al tratamiento con ezetimiba (un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol). En España se han descrito solamente unos pocos casos.
En pocas palabras

La Federación Mundial del Corazón, la Fundación Mundial de Hipercolesterolemia Familiar (FH)) y una coalición internacional de entidades han hecho un llamamiento público en JAMA Cardiology en favor de una acción mundial para abordar la carga global de la HF, un problema de salud pública muy poco reconocido y mal administrado.
El informe, elaborado por un panel mundial de científicos, líderes en defensa de la causa, funcionarios de Salud Pública y afectados de HF de 40 países, subraya brechas flagrantes en la evaluación y la atención basada en directrices para la FH, la causa más común de enfermedad cardiaca temprana y agresiva.
Según Pedro Mata, presidente de la Fundación española de HF, una de las entidades más proactivas, para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la detección de la HF es “el paradigma de la prevención de la enfermedad cardiovascular porque es una enfermedad que se expresa desde el nacimiento, que posee pruebas diagnósticas acreditadas y un tratamiento efectivo. Si no son detectados y tratados, los enfermos tendrían una esperanza de vida 20 ó 30 años menor que el resto de la población”. Katherine Wilemon, fundadora y directora ejecutiva de la Fundación HF, coincide con el representante español en que “la hipercolesterolemia familiar representa una oportunidad sin precedentes para la prevención de enfermedades cardíacas”.
En España se dispone de un Registro con unos 2.500 casos y se calcula que afectaría a unos 100.000 enfermos. Esta patología afecta a una de cada 400 personas.
“.
No obstante, para Jean-Luc Eiselé, de la Fundación MUndial del Corazón, “el éxito de las recomendaciones concretas emitidas a través de esta publicación depende del apoyo de los gobiernos, por lo que ahora las abordamos conjuntamente como una comunidad global”.

Los depósitos de colesterol en sangre, causa de HF.
DM R. Serrano 6 enero, 2020

LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

7 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Además de la Hipercolesterolemia Familiar, cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras causas de hipercolesterolemia familiar que se expresan de forma similar (Tabla 3).

Los depósitos de colesterol en sangre, causa de HF.
DM R. Serrano 6 enero, 2020

LOS MICROICTUS EN CAMBIOS DE PERSONALIDAD

6 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Se llaman microictus a los ictus o accidentes vasculares cerebrales leves o accidentes isquémicos transitorios a ictus que afectan zonas muy pequeñas en el cerebro, muchas veces microscópicas, y que en la mayoría de los casos, suelen pasar desapercibidos en forma de malestar general, sensación de náuseas o mareos. Normalmente, remiten sin sintomatología neurológica y sin secuelas aparentes. El mantenimiento en el tiempo de microictus puede desembocar en cambios cognitivos y conductuales

La continuación de estos episodios, con el paso del tiempo, aumentan la zona dañada del cerebro y empiezan a aparecer, síntomas sutiles, en forma de cambios cognitivos o conductuales. Sólo cuando la zona afectada llega tener determinados tamaño, los síntomas pueden llegar a ser físicos como alteraciones de la marcha, alteraciones para tragar líquidos o temblores.
La apreciación del cambio de personalidad a veces no es fácil y podíamos definir el cambio de personalidad como una alteración persistente de la personalidad que constituye un cambio con respecto al anterior patrón característico de comportamiento. Por ello, si un familiar nos advierte sobre alteraciones de comportamiento en un paciente, siempre tenemos que plantearnos la posibilidad de que haya algún daño cerebral que, probablemente, no haya dado síntomas físicos, pero que esté provocando un cambio de personalidad”,
La enfermedad vascular cerebral es una patología silente pero muy devastadora, que puede llegar a provocar cambios en la persona y hacerla una persona distinta. “La mejor forma de evitar que la enfermedad avance es la prevención primaria”, comenta la especialista.
A veces son síntomas sutiles, difíciles de diagnosticar o de diagnóstico complejo
Según Moliner, “los microictus pueden provocar cambios en la personalidad de la persona, sobre todo, en su forma de actuar, en su iniciativa o, incluso, en su manera de expresar los afectos, ya que una de las zonas cerebrales que más suele verse afectada en esta enfermedad es la estructura subcortical, que provocará un enlentecimiento progresivo en la persona, y una tendencia a la apatía”. El microictus puede provocar también alteraciones emocionales, tendencia a la irritabilidad o en algunos casos agresividad. También puede hacer que la persona tienda a estar menos prudente a la hora de relacionarse a nivel social”.
Este cambio de personalidad es muy lento y progresivo, por lo que es difícil de detectar en muchas ocasiones. Empieza con cambios sutiles y con el tiempo va acaparando de forma total el comportamiento de la persona. No es difícil imaginar que muchas de las personas que conocemos pasan por estos episodios la mayor parte de la vejez es el abc que se quedó mudo y
Es muy frecuente cuando nos reunimos con antiguos compañeros de estudios, que mientan a la hora de situar los acontecimientos viividos juntos, pero que rectifican momentos mas tarde. Como si todos pasaramos por episodios de cambios transitorios de facultades mentales.
A veces piensos que la locura y el deterioro mental, no son estables, pero si muy extensos y frecuentes pero también reversibles. Con una buena curiosidad podemos prededir el deterioro mental.

Prevenciones primaria y terciaria
Diagnosticarlo y empezar a tratarlo en un servicio especializado, con apoyos de neurorrehabilitación, es realizar prevención terciaria y puede ayudar considerablemente tanto al paciente como a su familia,“ ya que puede minimizar los síntomas y mejorar la funcionalidad, aprender nuevas pautas de comportamiento y, sobre todo, a conocer y comprender la enfermedad. Una familia que conoce la enfermedad es una familia empoderada y con más recursos, y, por tanto, una familia más feliz”.
Desde Vithas NeuroRHB aconsejan, “realizarse un chequeo anual que incluya una analítica general, para revisar la tensión arterial, el funcionamiento cardiaco y los parámetros analíticos. Evitar los hábitos tóxicos, como el tabaco, las sustancias de abuso y la comida grasa en grandes cantidades, ya que aumentan el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y hacer deporte moderado como caminar, ya que activa la circulación de todo el organismo, lo oxigena y alimenta”.
No creo que la precocidad en el diagnóstico lleve consigo muchas ventajas para enfermo pero sí para el aprendizaje científico.
Mientras no conozcamos con exactitud las bases fisiopatológicas del depósito de proteínas anormales y sobre quién se depositan, sólo estaremos dando pasos decir. Pero se hace camino al andar

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SIN PLACAS AMILOIDE

5 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SIN PLACAS AMILOIDE<

Un nuevo estudio cuestiona que los niveles anómalos de placa de amiloide en el cerebro aparezcan antes que la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.

Una hipótesis prevalente entre la comunidad científica es que la proteína beta-amiloide constituye el primer signo de la enfermedad de Alzheimer. La acumulación anómala de esta proteína conduce, entre otras alteraciones cerebrales, a la neurodegeneración y, finalmente, a problemas de razonamiento y memoria. Pero un nuevo estudio desafía esa teoría: sugiere que los trastornos sutiles de pensamiento y memoria pueden aparecer antes o incluso junto con el desarrollo de placas beta-amiloides del cerebro. El trabajo se acaba de publicar en el último número de Neurology, la revista de la Academia Estadounidense de Neurología.
Mediante el estudio con escáner, se comprobó que “el amiloide no es necesariamente lo primero en el proceso de la enfermedad de Alzheimer”, afirma el autor del trabajo Kelsey R. Thomas, médico del Sistema de Salud de los Veteranos de San Diego. “Gran parte de la investigación que explora posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en destruir la placa de beta-amiloide, pero, según nuestros hallazgos, tal vez ese enfoque debe cambiar a otros objetivos”.
El estudio incluyó a 747 personas con una edad media de 72 años. Los investigadores analizaron a los participantes con pruebas neuropsicológicas y de imagen al comienzo del estudio, que cotejaron con otras realizadas durante la investigación. Sobre esos resultados los dividieron en tres grupos: 305 personas con habilidades de razonamiento y memoria normales; 153 con sutiles diferencias, y 289 personas con deterioro cognitivo leve. Las exploraciones de imagen se realizaron anualmente durante cuatro años.
Acumulación más rápida
Tras ajustar la edad, la educación, el sexo, el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer y el nivel de amiloide al comienzo del estudio, los investigadores descubrieron que las personas con diferencias sutiles de razonamiento y memoria tenían una acumulación más rápida de amiloide en comparación con las personas con esas capacidades normales. Al medir los niveles de amiloide, se obtuvo nivel medio de 1,16 entre los participantes con dificultades sutiles de razonamiento y memoria; ese nivel aumentó 0,03 en este grupo, pero entre los que tenían capacidades normales, lo hizo aún más. Las personas con diferencias sutiles presentaron además un adelgazamiento más rápido de la corteza entorrinal, una región del cerebro que se ve afectada muy temprano en la enfermedad de Alzheimer.
Por otro lado, si bien las personas con deterioro cognitivo leve tenían más cantidad de amiloide en sus cerebros al comienzo del estudio, no experimentaron una acumulación más rápida de amiloide en comparación con aquellos con habilidades cognitivas normales. Sin embargo, sí tuvieron un adelgazamiento más rápido de la corteza entorrinal, así como una contracción cerebral del hipocampo.
Proteína tau
“De investigaciones anteriores, sabemos que otro biomarcador de la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau, muestra una relación constante con los síntomas cognitivos. Por lo tanto, se necesita más investigación para determinar si la tau ya está presente en el cerebro cuando empiezan a aparecer sutiles alteraciones en el pensamiento y la memoria”, destaca Thomas.
El investigador concluye que el trabajo demostró un método para detectar alteraciones cognitivas sutiles antes o durante la fase en la que la placa de amiloide se acumula a un ritmo más rápido: “Esto podría justificar la realización de exámenes no invasivos que podrían detectar muy temprano quién está en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer”.
De este trabajo se puede deducir que la proteína beta amiloide no es fundamental para la enfermedad de Parkinson y como algunos autores han propuesto los gérmenes tendrían un lugar en esta patología
Los gérmenes llegarían primero, posiblemente como consecuencia de la ruptura de la microbiota, y se depositarían de forma plural en distintos parénquimas, desencadenando después una reacción inmunitaria de tal forma que los macrófagos tales como la beta amiloide y tau entre otras se precipitarían sobre los gérmenes.
La clínica se iniciaría por los gérmenes y el sistema inmunitario y sus proteínas agravarían el conflicto.

¿Podrían las placas y la neuroinflamación en el Alzheimer ser en realidad una respuesta inmune a un verdadero desafío inmunitario de los microbios en el cerebro?

Robert Blair y Alonso, ya hace algún tiempo descubrieron gérmenes bajo las placas beta amiloide. De distintas enfermedades neurodegenerativas
Este esquema parece sencillo pero no lo es más que el admitido hasta ahora.
El algoritmo: que se puede idealizar es como sigue
Rotura de la microbiota
Invasión de gérmenes
Lesión del parénquima,
Precipitación de macrófagos
Desarrollo y evolución de la enfermedad

Biografía una guapa

Neurology, Kelsey R. Thomas, médico del Sistema de Salud de los Veteranos de San Diego.

ELA Y HONGOS. Alonso 1 , Pisa D 1 , Fernández-Fernández AM 1 , Rábano A 2 , Carrasco L 3 .
. Robert Blair

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SIN PLACAS AMILOIDE

5 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SIN PLACAS AMILOIDE<

Un nuevo estudio cuestiona que los niveles anómalos de placa de amiloide en el cerebro aparezcan antes que la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.

¿Podrían las placas y la neuroinflamación en el Alzheimer ser en realidad una respuesta inmune a un verdadero desafío inmunitario de los microbios en el cerebro?

Biografía una guapa

Neurology, Kelsey R. Thomas, médico del Sistema de Salud de los Veteranos de San Diego.

ELA Y HONGOS. Alonso 1 , Pisa D 1 , Fernández-Fernández AM 1 , Rábano A 2 , Carrasco L 3 .
. Robert Blair

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