El blog del Dr. Enrique Rubio

Mes: junio 2017 (Página 2 de 2)

TRATAMIENTO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

unnamed-1ACTUALIZACION SOBRE TRATAMIENTO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
La lanceta Publicado: 10 de junio de 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31577-5
El 14 de Junio de 2017, más de 14 000 reumatólogos y pacientes se reunirán en Madrid, España, dentro de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) Congreso Anual. 2017 es un año muy especial para la organización como EULAR celebra su 70 aniversario.
Gran parte del reciente conocimiento de los mecanismos subyacentes que impulsan la artritis reumatoide y otras enfermedades se han obtenido de los estudios preclínicos en sistemas celulares y modelos animales. Aunque las herramientas de investigación importantes y esenciales, de estos sistemas experimentales no siempre reflejan fielmente la biología humana. En el primer artículo de una serie sobre tratamientos dirigidos para la artritis reumatoide, B McInnes y Georg Schett toman un enfoque novedoso y refrescante a la comprensión de la patogénesis molecular de la enfermedad en los pacientes. A la revisión de los resultados de los ensayos clínicos de nuevos productos biológicos diseñados para dirigirse a vías inmunológicas específicas y evaluar críticamente las lecciones aprendidas a partir del éxito y el fracaso de estos estudios. Al hacerlo, McInnes y Schett proporcionan una descripción completa de las funciones de los principales citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral α, interleuquina 6 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Los conocimientos obtenidos del uso de inhibidores de la novela Janus quinasa (JAK), que se dirigen a componentes de la ruta aguas abajo de los receptores de citoquinas, también se discuten en el papel. JAK inhibidores tofacitinib y baricitinib están aprobados para el tratamiento de la artritis y otras enfermedades reumáticas.
Sabiendo que las citoquinas y las vías de señalización de objetivo en individuos específicos es un avance enorme, pero para una enfermedad compleja, progresiva, crónica tal como la artritis reumatoide, el momento de la intervención también es crítica. Hace aproximadamente 25 años, el enfoque de tratamiento recomendado era lento y constante, como “la pirámide”, es decir, una base de la terapia física y no farmacológica, intervenciones, seguido de tratamiento conservador con fármacos no esteroides anti-inflamatorios, a continuación, glucocorticoides esteroides y, por último, la administración de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional (DMARD). Durante la última década más o menos, este concepto se ha invertido. Se recomienda cada vez más intervención intensiva, iniciada con FAME convencionales y biológicos.
Gerd Burmester y Janet R E Papa, en el segundo artículo de la serie, discuten estas estrategias de tratamiento para la evolución de la artritis reumatoide. Destacan el papel de los productos biológicos e inhibidores de moléculas pequeñas en el arsenal terapéutico, y la revisión acumulando evidencia que apoya una ventana temprana de oportunidades para el diagnóstico, así como los regímenes de gestión, como los enfoques tratar para objetivo que incluyen una intervención rápida, reevaluación, y el ajuste de los medicamentos para los pacientes que no alcanzan la remisión dentro de los 6 meses, con el objetivo de prevenir o retrasar el daño estructural.
La sensibilización de estas nuevas recomendaciones, este año, EULAR puso en marcha una nueva campaña, “No se demore, conecte hoy”, dirigido a pacientes, médicos generales, reumatólogos y especialistas por igual. participación del paciente en la investigación y la toma de decisiones clínicas es una piedra angular de la EULAR, ejemplificado por personas con artritis y reumatismo (TCAP), uno de los pilares de la organización. PARE trabaja con los investigadores para garantizar un enfoque centrado en el paciente para cuidar a todos los niveles, y con grupos de defensa del paciente para ayudar a difundir el conocimiento en toda Europa y para proporcionar educación a los pacientes y sus familias.
La rápida tasa a la que han surgido descubrimientos en las últimas dos décadas ha traído una revolución en paradigmas de tratamiento para la artritis reumatoide. Muchos de estos cambios se han producido en paralelo con o han ayudado a informar a conocimientos sobre la gestión de una serie de enfermedades reumatoides, así como otras condiciones inmunológicamente impulsadas. Pero la cuestión de la viabilidad de la implementación de la intervención temprana e intensiva con nuevos productos biológicos en ambientes distintos de los países de altos ingresos se mantiene. El estudio NOR-SWITCH mostró no inferioridad para cambiar de originador infliximab a una biosimilar en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, y otras condiciones para las que está actualmente aprobado infliximab. Biosimilares podrían proporcionar opciones asequibles para el tratamiento del reumatismo, pero queda por ver la eficacia con las nuevas estrategias de tratamiento se pueden implementar en una escala global.
Una gama sin precedentes de opciones terapéuticas para las enfermedades reumáticas ya está disponible el nuevo reto es hacerlos accesibles.

tratamientos dirigidos para la artritis reumatoide
La lanceta
Publicado: 8 Junio 2017
Los últimos 25 años han visto un enorme aumento de la comprensión de las vías moleculares que conducen a la patogénesis de la artritis reumatoide. La primera de esta serie de dos artículo revisa las lecciones aprendidas de los ensayos clínicos de nuevos productos biológicos y inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a las vías de señalización de citoquinas específicas y sus efectores aguas abajo en la artritis reumatoide. El segundo documento se centra en las nuevas estrategias de tratamiento para la artritis reumatoide destinadas a prevenir y retardar el daño estructural, incluyendo el aprovechamiento de una ventana temprana de oportunidades para el diagnóstico, estrategias intensivas tratar para objetivo, y el uso de nuevos productos biológicos y dirigido modificador de la enfermedad anti-reumática las drogas.
ideas de patogenia de la tratamiento de la artritis reumatoide
Iain B McInnes Publicado: 10 de junio de 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31472-1

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que causa daño progresivo articular, pérdida funcional y comorbilidad. El desarrollo de productos biológicos y eficaces inhibidores de la quinasa de molécula pequeña en las últimas dos décadas ha mejorado sustancialmente los resultados clínicos. Del mismo modo que la comprensión de la patogénesis ha llevado en gran parte al desarrollo de fármacos, también lo han hecho los estudios modo de acción de estos agentes inmunes específicas dirigidas reveladas qué vías inmunológicas impulsan la inflamación articular y comorbilidades relacionadas. inhibidores de citoquinas han demostrado definitivamente un papel crítico para el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 6 en la patogénesis de la enfermedad y posiblemente también para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Más recientemente, los ensayos clínicos con Janus quinasa inhibidores (JAK) han demostrado que los receptores de citoquinas que señalan a través de la vía de señalización de JAK / STAT son importantes para la enfermedad, informando a la función patogénica de citoquinas adicionales (tales como los interferones). Finalmente, el uso exitoso de bloqueo coestimuladora y la depleción de células B en la clínica ha revelado que la respuesta inmune adaptativa y los eventos aguas abajo iniciados por estas células participan directamente en la inflamación sinovial. Tomados en conjunto, se hace evidente que la comprensión de los efectos de intervenciones inmunológicas específicas puede dilucidar nodos moleculares o celulares definitivos que son esenciales para mantener redes inflamatorias complejas que subserve enfermedades como la artritis reumatoide.

Estos artículos copiados de lña revista The Lancet, llaman la atención por dos cosas
1º. La inmunidad y sus efectores se tratan como primarios
2º Ni se mencionan los trabajos de Kevin Tracey en la estimulación del vago.
De forma que existe una evidente confrontación en temas de tanta actualidad como la inmunidad y su inhibición.
Posiblemente la modulación inflamatoria sea primera y la actuación estimulante del vago venga después, pero me parece necesario mencionarlas.
El vago es un evidente modulador de la inflamación y repone tras su estimulación la homeostasis, solo esta afirmación induce a la búsqueda de vago e inmunomodulacion

Estado de ánimo

Estado de ánimo

¿Cómo podriamos denominar a ese malestar que invade al individuo de nuestros días, o mejor tan frecuente en nuestros días que se caracteriza por no permitir una vida plena.
Seguro que no es una enfermedad y si un síntoma común y plural.
Cuando era joven definía la felicidad como:
No tener dolor ni malestar interior.
Esto sigue teniendo vigencia y el porcentaje de personas, sobre todo del mundo civilizado, que tienen esta patología es sobrecogedora.
Zigmun Bauman nacido en Polonia en 1925 y fallecido recientemente, adopta un papel reflexivo para el pensamiento social. Su interés sobre el la posmodernidad le hizo estudiar en diversos ensayos el concepto “de vida líquida”. Básicamente la característica de este tipo de vida se define por no mantener un rumbo determinado, ya que como líquida no mantiene mucho tiempo la misma forma. Lo que define la vida líquida es la precariedad y la incertidumbre constante. No se obsesiona con actualizar los conocimientos que se mueven a velocidades que impiden la adaptación. Nuestra vida consiste en una serie innumerable de nuevos comienzos. Y posiblemente también de interminables fines. Caminamos con la preocupación de encontrar fines rápidos y soportables.
La sociedad moderna nos obliga a actuar tan rápidamente que nos impide consolidar hábitos y rutinas, que hasta ahora se consideraban imprescindibles para evolución.
Las determinaciones y las herramientas utilizadas para su ejecución se tornan viejas antes de conocerlas. La vida líquida es inestable y nos proporciona una incertidumbre constante.
Necesitamos en nuestros tiempos utilizar el antiguo axioma “es más importante olvidar que aprender”. Es más difícil librarse de las cosas que saber adquirirlas.
La vida liquida se puede definir como una serie de nuevos comienzos. En nuestro tiempo eliminar los residuos ocupa un puesto prioritario. Como dice Bauman, es la destrucción creativa, pero esto se hace destruyendo otras formas de vida y por supuesto a los humanos que la practican.
Un nuevo tipo de tener éxito se impone en las personas que circulan en el vértice de la pirámide a las que importa poco el espacio, y la distancia no supone molestias. Estas personas son ligeras, ágiles y se sienten bien en cualquier parte. Tienen una existencia nómada. No poseen riquezas materiales, sólo conocen las leyes del cambio. Los valores son volátiles y un futuro donde predomina el “yo” no les interesa y su interés busca el grupo que cada vez tiene más realidad.
Su prototipo a imitar es Billy Gates prototipo del éxito empresarial con disposición de destruir lo que él mismo ha construido y sin tolerancia a la fragmentación. Es capaz de vivir en el desorden, en lugar de enquistarse. Esta personas viven en una ciudad invisible cuyos habitantes son presas del aburrimiento y estriado y no soportan su entorno y por ello se mudan constantemente. Cambian de domicilio, de esposa, de trabajo y en conjunto buscan entornos diferentes.
Caminar siempre por el agua, nunca en contra de corriente sin aferrarse a los márgenes ni a las rocas del río si ni siquiera conservar las opiniones o visión del mundo, sino simplemente sosteniendo lidera pero inteligentemente lo que se te vaya presentando tu paso para inmediatamente soltarlo con elegancia fijarlo. El autor desta frase Dr. Descalzos, sentido en el profeta oriental Lao-Tse.
La gente de nuestro tiempo que aspira no necesitan soportar nada con fuerza, sólo con la suficiente para retenerlo y soltarlo cuando se presuma que empieza a ponerse viejo.
Empecemos por ver las distintas formas de interpretación y denominación de esta forma de vivir la vida que con frecuencia se convierte en patología.

I. TALANTE
Talante y estado de animo eran sinónimos cuando yo estudiaba medicina.
La serie de alteraciones que ocurren en este talante o estado de animo, es extensa y la intención que tengo con este articulo es aclarar a que nos referimos cuando decimos algo inherente a como me siento y en que consiste, ese en general malestar
El término talante indica, ante todo, la disposición anímica, el estado emotivo por el que una persona se siente de una forma determinada ante /sí mismo y frente al mundo. Cada hombre tiene un talante que condiciona y colorea su mundo de percepciones, pensamientos y sentimientos. El talante «es un hábito sentimental, condicionado por las emociones que siente y percibe. Los sentimientos de odio, envidia o resentimiento, condicionan su talante y estado de animo. La suma algebraica de los elementos que componen este talante se verterán al exterior y llenaran nuestro mundo de hermosura o de malestar.
El talante puede figurar, o desfigurar, las cosas. Lo que biológicamente aparece como tono vital o temperamento es la resultante de lo anímicamente vivido. Este estado de no es especifico de ningún grupo social, es del cada hombre. Este, y no otro, es el sentido de la frase de Fichte de que «la filosofía que se elige, depende de la clase de hombre que se es». Esta primacía del talante, ¿acarrea el subjetivismo y la incomunicación de la verdad personal? A primera vista, parecería que cada hombre es determinado inexorablemente por su talante y que este constituye una especie de compartimiento estanco al que corresponderá una verdad puramente relativa a él. Efectivamente, «cada estado de ánimo nos defiere un aspecto de la realidad, hasta el punto de que lo que en el habla usual se llama la experiencia de la vida no consiste en otra cosa que la articulación jerarquizada de los estados de ánimo por que se ha pasado, en haberla ido viviendo a través de todas las situaciones existenciales, a través de todas las edades, coloreada por las diversas vivencias correspondientes al niño, al adolescente, al joven, al hombre maduro, al viejo»2.
Cada estado de ánimo nos descubre una cara de la realidad, y posiblemente, solo posiblemente es posible actuar sobre el ánimo, modificando su estado. Aquí radica la diferencia, desde el punto de vista ético, entre el pathos (temperamento) y el ethos, carácter o personalidad moral. El pathos se tiene, se nace con él, pero el ethosse forja. Hay un condicionamiento fisiológico y biológico del talante. «Todo el mundo sabe por experiencia hasta qué punto nuestra disposición anímica depende del estado de salud en que nos encontramos, del cansancio, de la irritación o sedación de nuestros nervios»3. Pero si toda actividad espiritual se alza sobre una base fisiológica, también es cierto que se puede modificar. El amor constituye uno de los modos de obrar sobre el estado de ánimo propio y ponernos en comunicación espiritual –este es el modo de conocimiento llamado de simpatía–con el estado de ánimo ajeno. Las funciones cerebrales superiores expresadas en forma diversas colaboran. Pero no sólo la poesía, también la música, la filosofía, la /religión, etc.
Si el talante es la disposición anímica, espontánea, prerracional, de encontrarse el hombre ante la vida, cabe decir que no hay un único estado de ánimo apto para el conocimiento, porque la vida ofrece múltiples caras, vertientes muy diversas. No hay un solo estado de ánimo, sino una jerarquía en cuya cúspide cabe situar el buen talante, donde radican la esperanza, la confianza, la fe y la paz. Pero estas disposiciones anímicas, nobles y limpias de oscuridades egoístas, no podrían prevalecer en un mundo miserable y roto, cruel y amargo, sin un fundamento supramundano, es decir, religioso; requieren el apoyo en un Dios revelado e infinitamente misericordioso, en una tradición, en una Iglesia, cuya cabeza invisible es Cristo, que nos conduzca de la mano, como a niños, a la salvación; y que este sentimiento de apoyo tenga un fundamento racional suficiente y dé al talante estabilidad, firmeza de actitud.
Hay, en suma, una jerarquía de estados de ánimo que se reducen a la autenticidad y a la profundidad. Y el temple anímico fundamental, aquel desde el que se vive y del que se vive, el temple último radical es siempre religioso o irreligioso.
La religión, determina, o codetermina, nuestro talante ¿colorea el talante, de algún modo, la religión que se vive y en la que se vive?. El hábito o vivencia continuada de cualquier religión, dando al alma una idea de la vida, un ethos y un ideal nuevos, la transforman, a veces hasta de raíz, poniéndola en conformidad con ellos. Aunque con exageración, no en vano se ha dicho que «el hábito es una segunda naturaleza»; cuánto más el hábito religioso: «Quien cree en un Dios colérico, arbitrario y terrible, acaba haciéndose pusilánime y aterrado, o bien estoicamente desesperado. Quien confía en un Dios bondadoso, equitativo y amante, se torna sereno y alegre o termina convirtiéndose en perezoso y temerariamente seguro de su salvación»4.
Si Fichte dijo que la filosofía que se elige depende de la clase de hombre que se es, con mayor razón puede afirmarse que cada cual busca la religión que mejor se acomoda a su habitual disposición de ánimo. O, en otras palabras, cada ser humano propende a abrazar la fe que mejor se adecua a su modo psíquico de ser y, aun la fe recibida, la vive según su personalísima idiosincrasia. La situación religiosa influye en el talante y el talante en la situación religiosa.
La religión que se cree y en la que se vive, conforma al hombre con más fuerza que cualquier otra condición o influencia. Según como sea nuestro Dios, así seremos nosotros. La religión no es sólo cultura, aunque también lo es; es el núcleo central de toda filosofía y, en general, de toda cultura.
1 J. L. López Aranguren , Obras completas I: Filosofía y religión, Trotta, Madrid 1994, 217. — 2 ID, 220. — 3 ID, 221. — 4 ID, 227. — 5 ID, 227. — 6 ID, 234.
BIBL.: AA.VV., Teoría y sociedad: homenaje al profesor Aranguren, Barcelona 1970; BLÁZQUEZ E, José Luis L. Aranguren, medio siglo de la historia de España, Ethos, Madrid 1994; GUY A., La théorie du talante chez J.L. L. Aranguren, en AA.VV., La nature humaine, PUF, París 1961, 292-296; ID, L’ambivalence du talante religieux selon Aranguren, en Mélanges André Combes III, París 1968, 469-480; LÓPEZ ARANGUREN J. L., El buen talante, Tecnos, Madrid 1985; ID, Catolicismo y protestantismo como formas de existencia, en Obras Completas I: Filosofía y Religión, Trotta, Madrid 1994, 209-413; ID, Talante, juventud, moral, Madrid 1975

II. EL ESTADO DE ÁNIMO
El estado de ánimo es una actitud o disposición emocional en un momento determinado. No es una situación emocional transitoria. Es un estado, una forma de permanecer, de estar, cuya duración es prolongada y destiñe sobre el resto del mundo psíquico. Se diferencia de las emociones en que es menos específico, menos intenso, más duradero y menos dado a ser activado por un determinado estímulo o evento.1 2 3
Los estados de ánimo suelen tener una determinada valencia o lo que es lo mismo, se suele hablar de buen y de mal estado de ánimo; activado o deprimido. A diferencia de las emociones, como el miedo o la sorpresa, un estado de ánimo puede durar horas o días. Cuando esta valencia se mantiene habitualmente o es la que predomina a lo largo del tiempo, se habla entonces de humor dominante o estado fundamental de ánimo.
El estado de ánimo sufre oscilaciones a lo largo del tiempo. Cuando sucede dentro de unos límites que no generan dificultades a la persona, se denomina eutimia. Cuando es anormalmente bajo se llama depresión. Cuando es anormalmente alto se llama hipomanía o manía. La alternancia de fases de depresión con fases de manía se llama trastorno afectivo bipolar.
También se diferencian del temperamento y de la personalidad, los cuales generalmente no suelen tener una componente temporal, sino que son actitudes permanentes en el tiempo. No obstante, determinados tipos de personalidades, como el optimismo o la neurosis, pueden predisponer al sujeto a determinados estados de ánimo. Ciertas alteraciones del estado de ánimo, como la depresión o el trastorno bipolar, forman una clase de patologías denominadas trastornos del estado de ánimo.
Según algunos psicólogos, como Robert Thayer, el estado de ánimo es una relación entre dos variables: energía y tensión.4 Según esta teoría, el estado de ánimo diverge entre un estado energético (de más cansado a más activo) y un estado referido al grado de nerviosismo (entre más calmado o más tenso), y se considera que el «mejor» es un estado calmado-energético y el «peor», un estado tenso-cansado. Thayer también defiende una conexión especial entre la alimentación y el ejercicio físico en el estado de ánimo.5
Un reciente metaanálisis llegó a la conclusión de que, contrariamente al estereotipo del artista sufridor, la felicidad es uno de los factores que propician la creatividad, mientras que un bajo estado de ánimo propiciaría menores niveles de ésta.6
Los estados de ánimo pueden ser provocados de manera experimental, el procedimiento más común es la inducción a un estado de ánimo determinado, y posteriormente la evaluación de su influencia sobre la ejecución de una tarea cognitiva. De acuerdo a Forgas (1999), una de las relaciones que más interés ha despertado es sobre el proceso de la memoria. Parece constatado que la información cargada emocionalmente es recordada mejor que la información neutra.7
-Robert E. Thayer define un estado de ánimo como un sentimiento de fondo que persiste en el tiempo. Sus investigaciones afirman que los estados de ánimo surgen de la energía y la tensión y que éstos pueden entenderse a partir de cuatro estados básicos que dependen del espectro energía-tensión.
1. Calma-energía. Es el estado donde el sujeto se siente a gusto, en confianza y optimista. Es el estado ideal para realizar actividades como el trabajo y estudio puesto que se presenta con alta energía y tensión baja. Regularmente suele presentarse en las mañanas.
2. Calma-cansancio. Es la sensación previa al sueño en el que el sujeto alcanza un punto donde no hay energía ni tensión.
3. Tensión-energía. Es la sensación que experimenta el sujeto cuando se le ha acabado el tiempo para cumplir alguna actividad sea entregar un trabajo, pagar un servicio, atender una cita, etc. La sensación de urgencia genera una frecuencia cardíaca elevada porque el cuerpo está liberando adrenalina, lo que ocasiona que se presenten altos niveles de energía y tensión.
4. Tensión-cansancio. Es el estado que se origina cuando existe agotamiento. En este punto existen pensamientos negativos debido a que existe cansancio físico acompañado de ansiedad nerviosa. Es un estado de baja energía y alta tensión que comúnmente acontece durante las tardes.
Las fluctuaciones del humor son eminentemente moduladas por la satisfacción o la insatisfacción de diversas necesidades instintivas (el hambre, la sed, el sueño, la sexualidad); relacionales (vida conyugal, familiar, profesional); o culturales (ocio, vacaciones). Las variaciones patológicas del humor pueden hacerse en el sentido negativo (la depresión), positivo (un carácter muy expansivo) o inscribirse en el sentido de una indiferencia.
• Humor depresivo o distimia, los afectos depresivos expresan matices desde la morosidad, de la languidez, de la nostalgia, de la ideación suicida, del desaliento, hasta la depresión más autentica y más profunda, estado de tristeza patológico y de dolor moral. Esta disforia se acompaña de un sentimiento de desvalorización de si mismo, de pesimismo, de cansancio y de inhibición.
• Humor expansivo o hipertimia, expresa matices de la satisfacción, del bienestar, de la felicidad, de la euforia hasta el éxtasis. Esos estados de exaltaciones tímicos son de grados muy diversos, desde la hipomanía habitual de algunos sujetos hiperactivos hasta la gran excitación tímica, ideática y motora de la manía aguda. Algunas intoxicaciones (alcohol, éter, anfetaminas) pueden dar lugar a exaltaciones tímicas pasajeras.
• El humor neutro o «eutimia», algunos estados afectivos se caracterizan a la inversa de los precedentes por una frialdad, una neutralidad, una atonía, por el carácter indiferenciado del humor, el cual parece inaccesible a los estímulos habituales. Un humor totalmente neutro supondría una indiferencia total y no se observa en condiciones psicológicas normales, por ello el término «eutimia» designa habitualmente estados de ánimo normales y excepcionalmente estados de ánimo neutros por ser más infrecuentes, como en esquizofrénicos, donde se observan casos de embotamiento tímico (aplanamiento afectivo), de indiferencia aparente, alternando a veces con unos accesos depresivos o eufóricos.
Sin embargo, la teoría de Thayer conduce a pensar que el estado de ánimo se trata únicamente de una condición reactiva ante estímulos externos y desestima los elementos psíquicos internos propios de la persona, reduciéndola así a una mera relación causa-efecto en la que el estado de ánimo es el resultado (efecto) de una causa o número de causas de origen exógeno. Otras escuelas, como el psicoanálisis, ven en el estado de ánimo una expresión o una suerte de síntoma dependiente de procesos inconscientes infinitamente más complejos y subjetivos en tanto que se ligan a la propia historia del sujeto y cuya expresión se hace presente no solo a través de la conducta, sino también a través de posibles somatizaciones o manifestaciones físicas capaces de presentarse en la forma de padecimientos como la dermatitis, el dolor de cabeza o el estreñimiento, entre otros.8

III LA DISTIMIA
La distimia, también llamada trastorno distímico, es un trastorno afectivo de carácter depresivo crónico, caracterizado por la baja autoestima y aparición de un estado de ánimo melancólico, triste y apesadumbrado, pero que no cumple con todos los patrones diagnósticos de la depresión. …
Se considera que puede afectar a entre un 3 y un 5 % de la población.
El inicio suele ser temprano. Aparece con doble frecuencia en mujeres que en hombres, sola o asociada a otros trastornos psiquiátricos, sobre todo depresiones graves y pérdida del apetito sexual. Es frecuente en su evolución el deterioro social y el abuso de sustancias como alcohol y otras drogas. Se halla emparentada con la neurastenia o la psicastenia.
El principal síntoma es el estado de ánimo distímico persistente casi todos los días a lo largo de al menos dos años.1 Un año en niños y adolescentes.
Otros síntomas pueden ser:
• Trastornos alimentarios: inapetencia o ingesta compulsiva.
• Trastornos del sueño: insomnio o hipersomnia.
• Sensación de déficit de energía vital (astenia), cansancio injustificado, fatiga continua.
• Trastornos de la memoria y la capacidad de concentración.
• Baja autoestima, sentimiento de incapacidad, sentimiento de desesperanza, pesimismo.
• Incapacidad para la toma de decisiones.
El diagnóstico viene dado por la existencia del síntoma principal y alguno de los secundarios de forma persistente y estable, si bien los pacientes pueden experimentar variaciones a lo largo del tiempo en la intensidad de la sintomatología.
El tratamiento más eficaz es la asociación de fármacos antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina con las psicoterapias conductuales, cognitivas, psicoanalíticas, interpersonales, de grupo…
Sin tratamiento, lo habitual es que la distimia evolucione a una depresión mayor, llamada «depresión doble».2
La medicación utilizada pasa por:, los antidepresivos los más comúnmente usados para este trastorno son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); es decir, entre otros: fluoxetina (FLUOXAC), sertralina (SERTEX), escitalopram (SELECTIVE), paroxetina (XERENEX), y citalopram (Celexa).3 Otros antidepresivos que pueden ser utilizados incluyen nuevos agentes de acción doble, como bupropion (Wellbutrin), venlafaxina (Effexor), mirtazapina (Remeron, Avanza), (Pristiq) y duloxetina (Cymbalta).
A veces dos medicamentos antidepresivos diferentes son prescritos en conjunto, o un médico puede prescribir un estabilizador del estado de ánimo o medicamento ansiolítico en combinación con un antidepresivo.
Algunos efectos secundarios para los SSRIs son: disfunción sexual, náusea, diarrea, somnolencia o insomnio, pérdida de memoria a corto plazo y temores. Los medicamentos antidepresivos pueden causar suicidio y agresión en algunos casos, en particular, en niños y adolescentes.4 Algunos antidepresivos son ineficaces en algunos pacientes. Los antidepresivos más antiguos, como antidepresivos tricíclicos o IMAOs pueden ser usados en estos casos. Los antidepresivos tricíclicos son más eficaces, pero tienen peores efectos secundarios. Los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos son «aumento de peso, sequedad de boca, visión borrosa, disfunción sexual, y presión arterial baja».
La distimia es una patología que dura años. Son pocas las personas que se recuperan completamente. Lo habitual es que el tratamiento, sin resolverlo completamente, mejore significativamente el cuadro clínico, precisando el mantenimiento de la terapia de modo crónico.
Referencias
Harvard Health Publications. Retrieved on December 12, 2009.
1. Double Depression: Hopelessness Key Component Of Mood Disorder Accessed 2008 July 17
2. National Institute of Mental Health
3. US Food and Drug Administration: Antidepressant Use in Children, Adolescents, and Adults retrieved 2010 June 3
• Davidson JR, Abraham K, Connor KM, McLeod MN (February 2003). «Effectiveness of chromium in atypical depression: a placebo-controlled trial». Biol. Psychiatry 53 (3): 261–4. doi:10.1016/S0006-3223(02)01500-7. PMID 12559660.

IV. LA ANHEDONIA (del griego ἀν- : an- «falta de» y ἡδονή : hedoné «placer») es la incapacidad para experimentar placer, la pérdida de interés o satisfacción en casi todas las actividades. Se considera una falta de reactividad a los estímulos habitualmente placenteros. Constituye uno de los síntomas o indicadores más claros de depresión, aunque puede estar presente en otros trastornos, como por ejemplo, en algunos casos de demencias (Alzheimer) y el trastorno esquizoide de la personalidad.
Las primeras definiciones de la anhedonia enfatizan experiencia placentera, modelos más recientes han puesto de relieve la necesidad de considerar diferentes aspectos del comportamiento divertido, como la motivación o deseo de participar en una actividad («anhedonia motivacional»), en comparación con el nivel de disfrute de la actividad en sí misma («anhedonia consumatoria»).
La anhedonia es la incapacidad para experimentar placer con actividades que normalmente resultarían agradables o con las que antes se disfrutaba. Es como si la persona estuviera anestesiada y la anestesia, en vez de evitar que sintiese dolor, le impidiera reconocer los estímulos positivos que conducen al placer, o directamente los bloqueara.
Según los investigadores, el problema puede deberse a una alteración del sistema de recompensa en el cerebro, un mecanismo por el que la dopamina provoca satisfacción al comer o mantener relaciones sexuales, por ejemplo.
Más que un trastorno en sí mismo, la anhedonia se considera un síntoma o signo de que el individuo sufre un trastorno emocional o psiquiátrico, como la depresión, la distimia, la esquizofrenia, o una adicción a drogas o alcohol que le impide disfrutar de cualquier sensación placentera que no esté ligada al consumo de esas sustancias. También puede ser un efecto secundario de algunos medicamentos.
La anhedonia puede afectar a todos los ámbitos de la vida, o centrarse en un solo aspecto; así, por ejemplo, existe la anhedonia social, cuando la persona no disfruta del contacto con los demás y su interés por relacionarse es nulo, lo que le lleva al aislamiento social; o la anhedonia eyaculatoria, que se caracteriza por que la eyaculación no va acompañada del placer del orgasmo.
Recientemente, un grupo de investigadores españoles ha identificado lo que se ha denominado ‘anhedonia musical’, que define la incapacidad de muchas personas para emocionarse o disfrutar al escuchar una melodía, aunque otras actividades sí les produzcan sensaciones placenteras.

Decir que la anhedonia. Se trata de un síntoma, no de un trastorno mental, aunque suele ser una de las formas de expresión de diferentes tipos de enfermedad mental.
Los trastornos en los que es más frecuente que aparezca la anhedonia son, especialmente, los trastornos depresivos: en la depresión se suele dar un aplanamiento emocional y una sensación que los pacientes describen como incapacidad para disfrutar de cosas que deberían estimularlos de manera positiva.
Sin embargo, la anhedonia también es relativamente común en casos de esquizofrenia y de distimia, así como en personas que se han vuelto tan adictas a una sustancia (alcohol, cocaína, y otras drogas) que se han habituado a eso y se han vuelto insensibles a otras formas de satisfacción.

La cultura tiene una gran influencia. Una conducta puede ser aceptada por un grupo cultural y no ser bien vista por otro. Los factores biológicos son la causa principal donde se encuentran las influencias perinatales y la salud física. Es el médico el que determinará si es normal o anormal.
Los criterios generales para diagnosticarla como un trastorno son ver el grado de insatisfacción con las capacidades y logros del paciente, evaluar sus relaciones interpersonales y la forma en que afronta los acontecimientos de su vida. Lo importante es que el paciente aprenda a aceptar los hechos como se presentan; si su comportamiento le causa un daño a él y/o a los demás, entonces se transforma en una patología que debe ser tratada.
En 1976 L. Chapman y M. Raulin propusieron dos escalas, conocidas como «escalas de Chapman», para la valoración de la anhedonia:1 la escala para la anhedonia física y la escala para la anhedonia social. Posteriormente ambas escalas fueron revisadas pero, aunque ampliamente difundidas, no han llegado a ser publicadas de forma oficial. La Escala Revisada para la Anhedonia Física2 es un cuestionario autoaplicado de 61 preguntas que valora la capacidad de experimentar placer de estímulos físicos típicos, como la comida, el tacto, el sexo, etc., mediante preguntas como «Los bellos decorados siempre me han gustado«. La Escala Revisada para la Anhedonia Social3 es un cuestionario autoaplicado de 40 preguntas que valora la capacidad de experimentar placer de estímulos como el trato con la otra gente, charlar, intercambiar impresiones o sentimientos, etc., mediante preguntas como «Un viaje en coche es más agradable si alguien me acompaña».
Inicialmente, los que desarrollaron las escalas creyeron que la escala para la anhedonia física sería la más útil de las dos escalas, y que la escala para la anhedonia social se vería afectada por la presión social y el sesgo derivado del deseo de agradar. Estos supuestos no se vieron confirmados en las investigaciones posteriores. En primer lugar, la escala para la anhedonia social resultó ser la más útil de las dos escalas, y demostró ser un robusto indicador del desarrollo posterior de trastornos del espectro esquizoide. En segundo lugar, la escala para la anhedonia social resultó ser estable en el tiempo para casos de individuos diagnosticados de esquizofrenia.
La anhedonia social ha demostrado ser también un rasgo característico del trastorno del espectro autista, lo que ha motivado, por ejemplo, el estudio4 del solapamiento diagnóstico entre el síndrome de Asperger y el trastorno esquizotípico de la personalidad.
Referencias
1. Chapman, L. J., & Chapman, J. P. (1978). «Revised physical anhedonia scale» (Available from L. J. Chapman, Department of Psychology, 1202 West Johnson Street, University of Wisconsin, Madison, WI 53706).
2. Eckblad, M. L., Chapman, L. J., Chapman, J. P., & Mishlove, M. (1982). «The revised social anhedonia scales». (Available from L. J. Chapman, Department of Psychology, 1202 West Johnson Street, University of Wisconsin, Madison, WI 53706).
3. Ruth M. Hurst, Rosemery O. Nelson-Gray, John T. Mitchell and Thomas R. Kwapil. «The Relationship of Asperger’s Characteristics and Schizotypal Personality Traits in a Non-clinical Adult Sample», Journal of Autism and Developmental Disorders, Volume 37, Number 9 / October, 2007.
Chapman, L. J., Chapman, J. P., & Raulin, M. L. (1976). «Scales for physical and social anhedonia». Journal of Abnormal Psychology, 87, 374-407.
V. MELANCOLIA
Es un sentimiento que nos recuerda que nos falta algo, que estuvo ahí, que era bueno para nosotros, pero que ya no podemos recuperar.
Dice Víctor Hugo que “la melancolía es la felicidad de estar triste”. Lo cierto es que cuando nos sentimos melancólicos nuestro estado de ánimo suele asociarse a la tristeza, aunque lo que estamos recordando sean buenos momentos del pasado.
La melancolía sin memoria no es posible.
Rememoramos viajes, momentos, personas o experiencias que nos hacen pensar que, cualquier tiempo pasado fue mejor. Cuando alguien está melancólico, realmente está sufriendo por algo que ya no puede tener. Es una manera de dolor permitido, es decir, recordamos algo o a alguien que ya no está con nosotros. Eso nos duele, pero también nos hace pensar que es nuestro, que nos pertenece, aunque sólo sea por unos minutos y esté alojado en nuestro banco de recuerdos.
La melancolía es también una manera de no aceptar el presente, de no estar contentos con lo que tenemos ahora. Porque cuando nos permitimos viajar con la mente a otros lugares, a otros espacios, a otros tiempos y buscamos una compañía irreal, inconscientemente creemos que es algo que poseemos y que no podemos separarnos de él.
NO ESTAMOS SATISFECHOS CON NUESTRA VIDA
La melancolía se presenta en momentos puntuales, pero puede convertirse en un problema cuando se instala en nuestra vida de manera permanente. Es normal sentirse melancólico una tarde y mirar fotografías antiguas; o escuchar una canción y recordar un momento agradable; o pensar en alguien con el que compartimos nuestra vida. Pero cuando esta conducta se repite frecuentemente, si no se trata, puede derivarse en una depresión.
Los expertos aseguran que esta alteración saca a la luz una carencia que tenemos la personas, que no estamos contentos con nuestra vida. Si nuestra vida es plena no sentimos la necesidad de aferrarnos al pasado para pensar que lo de antes era mejor que lo de ahora. Sentirse más o menos melancólico va a depender del grado de satisfacción que tengamos en nuestro presente. Cuando uno está feliz, no necesita evocar tiempos pasados, ni pensar que todo podía ser de otra manera. Anclarnos en el pasado es una manera de perdernos el presente.
Sabina le cantó a este sentimiento. Decía la letra de aquella canción “vivo en el número siete, calle melancolía, quiero mudarme hace años al barrio de la alegría”. El traslado no depende de nadie, más que de nosotros mismos.
La melancolía, como experiencia humana, siempre ha existido. Sin embargo, la forma en que la sociedad cataloga esa experiencia ha cambiado a lo largo del tiempo.
En la Antigua Grecia Hipócrates se refería a la melancolía como uno de los cuatro humores que componían el cuerpo, la “bilis negra”, que era el peor de todos. Esa bilis contenía pneuma, que provocaba enfermedades y hacía que la persona pasara rápidamente de la tristeza a la ira. Por eso, la melancolía se asoció con la depresión, una idea que se mantuvo hasta el Renacimiento.
Es curioso que durante la Edad Media la melancolía, entendida como sinónimo de tristeza y pereza, fue considerada como uno de los pecados capitales, aunque más tarde se eliminó de la lista. Sin embargo, con el Renacimiento todo cambió y la melancolía comenzó a ser asociada con la genialidad y la locura creativa. A finales del siglo XV, Marsilio Ficino, un filósofo italiano, propuso que las personas con más bilis negra mostraban una sensibilidad artística especial.
Así, el término depresión no apareció hasta el siglo XVII, aunque siempre vinculado a la melancolía. Y no fue hasta las primeras décadas del siglo XX que el concepto de depresión ganó identidad propia, desvinculándose de la melancolía.

VI. NEURASTENIA
Neurosis que se caracteriza por fuertes síntomas depresivos, tendencia a la tristeza y gran inestabilidad emotiva.
La Neurastenia es una fatiga general debida al agotamiento de la energía nerviosa, según el neurólogo americano George Miller Beard (1839-1883).
Este término de origen etimológico griego fue muy usado en el pasado, y en alemán significaba “debilidad nerviosa“.
Etimológicamente el vocablo Neurastenia deriva del griego, y está formado por “neuro” que significa “nervio”, el prefijo “a” que significa “sin” y “astenia” que quiere decir vigor, fuerza,
La Neurastenia se definía como una fatiga general debida al agotamiento de la energía nerviosa por un gasto prolongado y excesivo que ocasionaba debilidad y fatiga en el SNC de la persona que lo padecía.
Pero, fue un neurólogo americano quien realizó la primera descripción a mediados del siglo XIX, y curiosamente la atribuyó a los efectos provocados en el Sistema Nervioso Central (SNC) por los viajes en ferrocarril, poco frecuentes en esa época. Como bien sabemos, desde hace tiempo se ha demostrado la inocuidad de tales viajes.
En el pasado a la Neurastenia se la encuadró dentro de las llamadas Neurosis Orgánicas.
El Psicoanálisis fue el primero en demostrar que gran parte de los cuadros clínicos llamados neurasténicos se debían a causas psíquicas, y demostró además que la Neurastenia era curable.
A los neurasténicos se les describía como personas que se fatigaban física y psíquicamente con facilidad, tenían cefaléas en casco, trastornos intestinales, insomnio, eyaculación precoz, sensación dolorosa en la espalda es decir (raquialgías a las que se les llamaba “irritación espinal”, sin tener nada patológico en la médula espinal), laxitud dolorosa de las articulaciones al despertar, trastornos vaso-motores y sensitivos (parestesias), palpitaciones, sudoración, etc.
Actualmente para referirnos a esta dolencia utilizamos la denominación de Fatiga crónica más que el de Neurastenia

VII. PSICASTENIA
La psicastenia (del griego psyché, «alma» y asthenia, «debilidad») es una dolencia de la psique caracterizada por fobias, obsesiones, compulsiones y ansiedad. El término ya no se utiliza en el diagnóstico clínico, aunque sigue figurando como una de las diez subescalas clínicas en el MMPI, test de personalidad diseñado para detectar trastornos de personalidad o de conducta.
La subescala 7 del MMPI describe la psicastenia como un trastorno afín al desorden obsesivo-compulsivo, e indica que sus característica son dudas excesivas, compulsiones, obsesiones y miedos irracionales. El psicasténico es incapaz de resistir ciertas acciones o pensamientos. Además de los rasgos obsesivo-compulsivos, la escala indica miedos anormales, autocrítica, dificultades para concentrarse y sentimiento de culpa. La escala marca como rasgo a largo plazo la ansiedad, aunque también funciona en parte como respuesta al estrés puntual.
El psicasténico tiene un control insuficiente sobre su pensamiento consciente y su memoria, lo que le lleva a divagar sin propósito y/o a olvidar qué estaba haciendo. Sus pensamientos suelen ser dispersos y le cuesta mucho organizarlos, por lo que a menudo construyen frases que no se corresponden con lo que quieren decir y resultan ininteligibles para otras personas. El esfuerzo mental constante y el insomnio producen fatiga, que empeora el estado del enfermo. Los síntomas pueden reducirse en gran medida mediante ejercicios de concentración y terapia, dependiendo de si la condición es psicológica o biológica.
El término psicastenia está ligado históricamente a la obra de Pierre Janet, que clasifició las neurosis en psicastenias e histerias, descartando el término neurastenia porque implicaba una teoría neurológica de la enfermedad, cuando de hecho no la había. Las histerias tienen en su origen un estrechamiento del campo de la conciencia, mientras que las psicastenias parten de un trastorno en el sentido de la realidad, una especie de debilidad que afecta a la capacidad para atender a las experiencias cambiantes, ajustarse a ellas y hacerse una idea válida de las mismas. Carl Jung utilizó más tarde los estados histérico y psicasténico como prototipos de las personalidades introvertidas y extravertidas.
Karl Jaspers mantiene el término neurastenia, definiéndolo como una ‘debilidad irritable’, y da como síntomas irritabilidad, susceptibilidad, hiperestesia dolorosa, respuesta anormal a estímulos, dolores corporales, sensación intensa de fatiga, etc. La neurastenia contrasta con la psicastenia, que define, siguiendo a Janet, como una variedad de fenómenos ‘ligados por el concepto teórico de una ‘disminución de la energía psíquica’.’ La persona psicasténica prefiere ‘apartarse de sus semejantes y no exponerse a situaciones en las que sus complejos anormalmente fuertes le resten claridad mental, memoria y equilibrio’. Al psicasténico le falta confianza en sí mismo, es proclive a pensamientos obsesivos, miedos infundados, autoescrutinio e indecisión. Este estado le induce a retirarse del mundo y vivir en ensoñaciones, lo cual sólo empeora las cosas. ‘A la psique le falta en general la capacidad de integrar su vida o de elaborar y manejar sus diversas experiencias; es incapaz de construir su personalidad y hacer cualquier tipo de progreso firme’. Jaspers creía que algunos de los casos más extremos de psicastenia de Janet eran en realidad casos de esquizofrenia.

¿ Cual es el sustrato que condiciona estos conflictos de un estado de ánimo y lo hace insoportable o muy cercano a ello. Seguro que una alteración química domina la arquitectura y la funcion del sistema nerviosos que lo soporta. La interpretación de los síntomas es personal.

LAS CITOCINAS

citocinnas-31citocinas-22citocinasLAS CITOCINAS
Son un grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por diversos tipos celulares que actúan
fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Intervienen como factores de crecimiento de distintas células, sobre todo, en las células hematopoyéticas.
Isaac y Lindermann la describieron hace más de 40 años en la actividad del interferón. Posteriormente, en los años sesenta se evidenció la presencia de diferentes actividades biológicas en el sobrenadante de cultivos celulares.
En 1967 Robinson describió los factores estimuladores de colonias (CSF), denominados así por su capacidad de estimular la formación de granulocitos y macrófagos en la médula ósea. Más adelante, en 1969, el grupo de Dumonde designó con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos. En los años siguientes se caracterizaron diversas linfocinas, así como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas.
En 1974 el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a estos mediadores celulares que se originan en diversos tipos celulares.
Dentro del grupo de las citocinas se incluyen las interleucinas:

(IL), los factores de necrosis tumoral (TNF), los interferones (IFN), los CSF y las quimocinas.

Las citocinas actúan como reguladores sistémicos a concentraciones del orden de nano o picomoles, modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que, en general, es bastante superior al de las hormonas. Por otro lado, las citocinas pueden actuar
como factores de crecimiento locales, a través de un mecanismo autocrino (sobre la propia célula), paracrino (sobre una célula vecina), yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares) o retrocrino (a través de formas solubles de ciertos receptores de membrana)
En cualquier caso, la actuación biológica de las citocinas se produce a través de su interacción con receptores de membrana específicos que desencadenan una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula diana que determina su acción biológica

A partir de la década de los ochenta, una vez conseguida su clonación y con la disposición de anticuerpos monoclonales específicos para cada
citocina, se ha realizado un paso decisivo en su conocimiento. En la
actualidad, la diversidad de métodos disponibles permite un enfoque plural
al estudio de las citocinas y sus receptores. Dichos métodos ofrecen
información tanto sobre la concentración en distintos líquidos biológicos de las citocinas y sus receptores como sobre su expresión en la superficie de un tipo celular concreto.
Las técnicas de biología molecular han permitido conocer los mecanismos genéticos implicados en la regulación de su síntesis y han puesto en evidencia la existencia de polimorfismos genéticos en las regiones reguladoras de diversas citocinas, cuya trascendencia clínica ha
sido puesta de manifiesto a través de diversos estudios.

Cómo funcionan las citosinas
Las citocinas forman una compleja red y hacen que distintos tipos de células se conecten entre sí a través de las citosinas, que inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras citocinas o sus receptores.
A la vez, las citocinas favorecen de manera el sinérgica la acción de otras citocinas o bien actúan como verdaderos antagonistas de sus efectos biológicos y se caracterizan por su efecto redundante, hecho que subraya la importancia de su función reguladora.
Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotrópicamente sobre diversos
tejidos y producir múltiples efectos biológicos.
Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y para inter relacionarse
Y compensar cuando es necesario la falta de uno de sus componentes.
Por otro lado, debe considerarse que la solubilización de los receptores de las citocinas tras su unión con la correspondiente citocina interviene también en este entramado biológico, y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF, por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble
de la IL-6).

Métodos de dosificación de las citocinas
Diversos bioensayos basados en el empleo de líneas celulares capaces de responder al efecto de una citosina permiten determinar in vitro la actividad biológica de estas sustancias. Estas técnicas requieren una atenta dedicación y presentan algunos problemas de precisión y
especificidad que puede ser mejorada con el empleo de inhibidores o de anticuerpos bloqueadores de otras citosinas distintas a la dosificada pero que coinciden en tener
con ella una actividad biológica semejante. Entre los efectos biológicos que fundamentan estos bioensayos se encuentran los estudios de la proliferación celular, de la capacidad citotóxica o de la quimiotaxis.
El estudio de las citocinas se ha extendido con la optimización de técnicas de inmunoanálisis que permiten dosificar la concentración de citocinas y sus receptores solubles tanto en suero y plasma como en otros líquidos biológicos y en el sobrenadante de cultivos. Éstas son técnicas basadas en el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales específicos para cada
citocina, que se caracterizan por su elevada precisión, derivada de sus altas sensibilidad y especificidad analíticas. En algunos casos se dispone de técnicas ultrasensibles
que permiten la dosificación de concentraciones muy bajas de algunas citocinas. Sucede, por
ejemplo, con la IL-6 para la cual se han comercializado kits con una sensibilidad mínima de 0,09 pg/ml y una curva estándar con una amplitud de 0,16-10 pg/ml. Esto es especialmente útil en clínica humana, en que puede ser útil detectar con precisión valores ligeramente
elevados de IL-6.
Existen notables diferencias en la estandarización de los diversos ensayos disponibles en el mercado para la dosificación de cada una de las citocinas. Estas diferencias en buena parte son causadas por el empleo de anticuerpos dirigidos frente a epitopos distintos de la citocina
que deseamos dosificar, a diferencias en el efecto matriz o bien a la presencia de sustancias que interfieren en la dosificación de citocinas como son receptores solubles, proteínas de unión y autoanticuerpos. El establecimiento, a instancias de la OMS, de estándares internacionales
para las citocinas por parte del National Institute for Biological Standards and Controls (Standards@ nibsc.ac.uk) debería permitir avanzar en la unificación de unidades y valores entre los distintos kits.
Debe tenerse especial cuidado con el tipo de muestra de sangre que debe utilizarse para dosificar citocinas. Las muestras deben ser procesadas lo más rápidamente posible
para evitar tanto la degradación enzimática de las citocinas como la producción de citocinas intratubo por parte de las células sanguíneas. En general, se admite la posibilidad de trabajar con suero y plasma, siendo el EDTA el anticoagulante más aconsejado; en este caso
debe tenerse en cuenta que algunos anticoagulantes (p.ej., citrato o heparina sódica no suficientemente pura) pueden ser motivo de concentraciones de citocinas falsamente
elevadas. Una vez separadas las muestras deben ser congeladas a –20 °C o a –70 °C si deben ser almacenadas durante un tiempo prolongado, pues se desaconseja someter las muestras a reiterados ciclos de congelación y descongelación. Mediante estas técnicas pueden observarse concentraciones elevadas de diversas citocinas y sus receptores solubles en numerosas enfermedades, como las infecciosas e inflamatorias, las cardiopatías, las neumopatías
o el cáncer. En estos procesos las citocinas tienen valor como marcadores de actividad o pronósticos. Por otro lado, los inmunoanálisis permiten también estudiar la
capacidad de producción de citocinas por parte de sangre total incubada en presencia de diversos activadores policlonales, como lectinas, lipopolisacáridos o fitohemaglutinina.
Tras la realización de un cultivo de sangre total de entre 24-72 h en campana de cultivos y en condiciones estandarizadas puede observarse la capacidad de producción de citocinas por parte de las células sanguíneas. Siguiendo este protocolo, se hallan, una vez dosificada la concentración de citocinas en el sobrenadante del cultivo, diferencias en la producción de citosinas con respecto a la existente en controles sanos.
Así, por ejemplo, los pacientes con cáncer presentan una capacidad disminuida de producción, mientras que está elevada en los pacientes con enfermedades autoinmunes.
Citocinas de tipo Th1 y Th2
La citometría de flujo permite identificar mediante el empleo de marcadores de superficie específicos células individuales en las que podemos examinar la expresión de una o más citocinas. Este método aporta una información complementaria a la obtenida con la
dosificación de su concentración y ofrece datos acerca de los mecanismos implicados en el desarrollo de ciertas enfermedades que cuentan con una alteración en la síntesis de citocinas. La citometría de flujo ha sido particularmente utilizada para diferenciar los linfocitos
T colaboradores en los subtipos Th1 y Th2.
La expresión diferencial de la cadena 2 del receptor de la IL-12 permite caracterizar de forma diferencial las células de tipo Th1 y de tipo Th2. No obstante, el estudio del patrón de expresión de citocinas mediante citometría de flujo es el método usualmente empleado para distinguir entre ambos tipos celulares, existen diversos estudios que acreditan su utilidad en distintas
enfermedades. IFN-, IL-2 y TNF-constituyen el patrón de expresión característico de las células Th1, mientras que las células de tipo Th2 expresan IL-4, 5, 10 y 13. Las células dendríticas (DC) están especializadas en la presentación del antígeno a las
células Th decidiendo si serán activadas las células de tipo Th1 o Th2. Así las células DC1 secretan IL-12, que favorece la diferenciación de las células Th0 en Th1, mientras que las DC2, probablemente a través de la producción de IL-4, facilitan la diferenciación en el sentido Th2. Por otro lado, según indica el denominado paradigma Th1/Th2 (fig. 4) las citocinas, al interactuar entre sí, constituyen un mecanismo de regulación indispensable en el balance entre inmunidad celular y humoral. Así, el IFN-inhibe la proliferación de células Th2 y las IL-4 y 10 inhiben la proliferación de células Th1. La respuesta de tipo Th1 se caracteriza por la activación de las células natural killer (NK) y de los linfocitos T citotóxicos que expresan IFN-y perforina. Las células de tipo Th1 intervienen en la respuesta frente a patógenos intracelulares,
incluyendo bacterias, parásitos y virus, así como frente a tumores, si bien su hiperactivación está implicada en el rechazo de injertos y en diversas enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple o la diabetes mellitus tipo 1. Por otro lado, la respuesta de tipo Th2 interviene en la erradicación de infecciones por parásitos intracelulares, como los helmintos.
Su activación descontrolada está implicada en la esclerosis sistémica o en la progresión a sida en la infección por VIH.
Citocinas en la inflamación
Las citocinas desempeñan un papel clave en el proceso inflamatorio que es definido por el balance entre citosinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Entre las citosinas proinflamatorias destacan las quimocinas, grupo de péptidos de bajo peso molecular entre los que se encuentra
la IL-8, que están implicados en la quimiotaxis y en la activación de los distintos tipos celulares que participan en la inflamación. Por otro lado, la IL-1 y el TNF-tienen un efecto sinérgico sobre la inflamación, que también es promovida por el IFN-a través del aumento del TNF-. Existen numerosas citocinas antiinflamatorias, entre las que destacan la IL-10, el IL-1ra
(receptor del antagonista de la IL-1) y los receptores solubles de la IL-1 (p68) y del TNF (p55 y p75). Por su lado, la IL-6 tiene a la vez propiedades proinflamatorias (es uno de los principales inductores de las proteínas de fase aguda) y antiinflamatorias, y en este sentido es capaz de promover la síntesis de IL-1ra y de los receptores solubles del TNF.
Caracterización de las principales citocinas
Interleucina-1
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del que existen dos formas, denominadas IL-1e IL-1, con una homología de apenas el 26% y que derivan de una proteína precursora (pro-IL-1y pro-IL-1) (fig. 5). Ambas citocinas actúan sobre un mismo receptor, por el que también compite el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), sustancia que impedirá la actuación de la IL-1. La IL-1actúa principalmente intracelularmente y no se encuentra en la circulación general excepto en casos de enfermedad grave. En cambio, la IL-1es la forma predominante en el espacio extracelular. Los macrófagos activados son la principal fuente fisiológica de IL-1, citocina que destaca por su capacidad proinflamatoria.
Interleucina-2
La IL-2 actúa al promover la proliferación de células T. Es producida principalmente por los linfocitos T activados, formando parte de la respuesta de tipo Th1. Efectúa su acción biológica a través de un receptor de membrana constituido por tres subunidades (, y ) (fig. 6). Tras
la activación del linfocito se libera al suero, en forma de receptor soluble, la subunidad o p55 (fig. 7). En el individuo sano existen ciertos niveles del receptor soluble
de la IL-2, mientras que niveles superiores a los normales pueden ser observados en numerosas enfermedades, hecho que refleja una excesiva activación linfocitaria.
Interleucina-3
Es producida fundamentalmente por los linfocitos T einterviene en los estadios iniciales de la hematopoyesis, estimulando el crecimiento y la diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Se denomina también por este motivo multi-CSF.
Interleucina-4
Tiene su origen en los linfocitos T activados y actúa preferentemente promoviendo la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Interviene de forma decisiva en la inducción de las células Th2 que regulan la inmunidad humoral.
Interleucina-5
Es producida por los linfocitos T activados y actúa como factor estimulador de la activación, crecimiento y diferenciación de los linfocitos B, siendo igualmente el principal factor regulador de la eosinofilia. Puede ser producida por algunos tumores y particularmente por el
cáncer de pulmón.
Interleucina-6
Tiene su origen en diversos tipos celulares, entre los que destacan macrófagos, monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene regulando la respuesta inmunológica, en la hematopoyesis y en las reacciones de fase aguda. Tiene, a la vez, efectos proinflamatorios y
antiinflamatorios. Produce sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana compuesto por dos subunidades denominadas R-IL-6 y gp 130 (fig. 8), que actúa como señal transductora. Ambos receptores se solubilizan una vez se han unido a la IL-6, pero mientras que el sR-IL-6 actúa como agonista de la IL-6, el gp130 soluble antagoniza la acción de la IL-6.
Interleucina-7
Es una citocina de unos 25 kDa que actúa al estimular el desarrollo de las células precursoras de los linfocitos B y T. Asimismo, tiene actividad antitumoral, al aumentar la producción de linfocitos T citotóxicos y de células NK.
Interleucina-8
Actúa como factor quimiotáctico para los leucocitos, fundamentalmente neutrófilos. Igualmente actúa al favorecer su degranulación y estimular la fagocitosis. Debe ser incluida dentro del grupo de las quimosinas que abarcan diversas sustancias de unos 8-10 kDa y que mantienen entre sí una homología en su secuencia de entre el 20 y el 50%. Las quimocinas intervienen en la inflamación, induciendo la quimiotaxis y la activación celular de numerosas células que intervienen en los procesos
inflamatorios.
Interleucina-9
Es una glucoproteína de entre 32 y 39 kDa, con capacidad mitogénica y capaz de inducir la proliferación de células T. Se ha indicado que podría estar implicada en el desarrollo de tumores de células T.
Interleucina-10
Está producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con capacidad de inhibir la síntesis de IFN-y de IL-2 por parte de los linfocitos T. Es la principal citocina antiinflamatoria, actuación que ejerce a través de la inhibición de la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-por parte de los macrófagos.
Interleucina-11
Es una proteína no glucosilada de 23 kDa que es producida por las células del estroma de la médula ósea y por las células mesenquimáticas. Relacionada con otras sustancias del grupo de las citocinas que incluye la IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatina-
M (OSM) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y que se caracterizan por utilizar el transductor gp 130,proteína inicialmente identificada como un componente del receptor de la IL-6. La IL-11 actúa sobre las células hematopoyéticas, células hepáticas –induciendo las proteínas de fase aguda– y células epiteliales intestinales, sobre las que actúa mediando su protección y regeneración. En cambio, a diferencia de la IL-6, tiene escaso
efecto sobre los linfocitos. (Filella X, et al. Estructura y función de las citosinas)
Interleucina-12
Es una glucoproteína de 70 kDa y constituida por dos dominios, denominados p40 y p35, que son necesarios para que tenga actividad biológica. La subunidad p40 tiene cierta homología con el dominio extracelular del receptor de la IL-6, mientras que la subunidad p35 tiene
homología con la IL-6. Es producida por linfocitos B y, en menor cantidad, por linfocitos T. Actuando sobre linfocitos T de tipo Th1 induce la síntesis de IFN-y IL-2, mientras que también es capaz de reducir la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las células Th2.
Interleucina-13
Es una citocina producida por las células T y que regula la función de monocitos y células B. Disminuye la producción de interleucinas proinflamatorias y de quimocinas,
a la vez que aumenta la producción de IL-1-RA.
Interleucina-14
Designa al factor de crecimiento de las células B de elevado peso molecular (HMW-BCGF), factor que muestra una elevada homología con el factor Bb del sistema complemento.
Interleucina-15
Tiene una actividad biológica en parte semejante a la IL-2, si bien difiere en su control y expresión, así como en las células sobre las que actúa. Ambas citocinas emplean
como unidades de transducción los receptores (p75) y (p64) del sistema receptor de la IL-2. La IL-2 y la IL-15, en cambio, utilizan una cadena distinta.
Interleucina-16
Es una citocina proinflamatoria descrita inicialmente como el Lymphocyte chemoattractant factor (LCF). Es secretada por células CD8 activadas. Promueve la quimiotaxis y la expresión del receptor de IL-2 y de HLA-DR.
Interleucina-17
Es una glucoproteína de 155 aminoácidos producida
por células T CD4+ estimuladas. La IL-17 aumenta la
expresión de ICAM-1 en fibroblastos y es capaz de estimular
la secreción de IL-6, IL-8 y G-CSF por parte de
células epiteliales, células endoteliales y fibroblastos.
Interleucina-18
Citocina que induce la síntesis de IFN-y que anteriormente era conocida como IFN-inducing factor (IGIF). Tiene un efecto sinérgico con la IL-12 respecto a la producción de IFN-por parte de los linfocitos T, probablemente a causa del aumento de expresión de receptores
para la IL-18 producido por la IL-12. Igualmente, la IL-18 aumenta la producción de IL-2 y la expresión de la cadena del receptor de la IL-2. Participa, por tanto, en la regulación de la respuesta de tipo Th1, y puede, asimismo, disminuir la producción de IL-10.
Factores de necrosis tumoral
El TNF-se produce fundamentalmente por monocitos, macrófagos y linfocitos. Ejerce un efecto antitumoral a través de un doble mecanismo que incluye la inhibición de la angiogénesis, que produce la necrosis hemorrágica del tumor, y el aumento de la respuesta inmunitaria
antitumoral, acción en la que actúa sinérgicamente con el IFN-. Por otro lado, el TNF-actúa
como mediador en el desarrollo del shock séptico y en la caquexia, estado catabólico asociado a las enfermedades crónicas y que cursa con perdida de peso, anorexia y anemia. El TNF-ejerce su función a través de dos receptores, de 55 kDa (TNF-R-I) y de 75 kDa (TNF-R-II), que también utiliza el TNF-. Este presenta una homología con respecto al TNF-de alrededor
del 30%. Esta citocina, también llamada linfotoxina, es secretada por los linfocitos T activados, destacando por su actividad citotóxica sobre algunos tipos tumorales, en los que produce una necrosis hemorrágica.
GM-CSF
El GM-CSF es una glucoproteína de entre 18 y 30 kDa producida por linfocitos T, monocitos, células endoteliales y fibroblastos. Estimula de forma preferencial la formación de colonias de granulocitos y macrófagos, y en menor medida la formación de colonias de eosinófilos.
Igualmente, en combinaciónon la eritropoyetina, interviene en el desarrollo de los eritrocitos.
G-CSF
Es una glucoproteína con un peso molecular de entre 18 y 22 kDa, es producido por monocitos, células endoteliales y células epiteliales. Interviene tardíamente en la hematopoyesis induciendo de forma específica la formación de colonias de granulocitos.
M-CSF
El M-CSF es una citocina de entre 70 y 90 kDa de peso molecular que es producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene de forma tardía en la hematopoyesis estimulando la formación de colonias de macrófagos. (Filella X, et al. Estructura y función de las citosinas )
Interferón
Los interferones son un amplio grupo de proteínas caracterizadas por tener una potente acción antiviral y antineoplásica, así como por su efecto regulador de las células del sistema inmunitario. Se distinguen tres grupos distintos de interferones. La familia del IFN-está constituida por unas 14 proteínas que mantienen una elevada homología entre sí, siendo producidas por una amplio grupo de células que incluye macrófagos y linfocitos B.
El IFN-mantiene una cierta homología con el grupo anterior (alrededor del 30%) y es producido por fibroblastos y células epiteliales. Los IFN-y actúan sobre un mismo tipo de receptor y son designados como IFN de tipo I. El IFN-únicamente tiene un 10% de homología
con los IFN de tipo I, actuando sobre un receptor distinto. Este interferón, denominado también de tipo II, es producido por los linfocitos T activados y por las células NK. El IFN-inhibe la proliferación de células de tipo Th2, induce la expresión de los antígenos HLA de clase I
y II y aumenta la actividad citolítica de células LAK y células T citotóxicas, incrementando la expresión de la subunidad (p55) del receptor para la IL-2.
Quimocinas
Las quimocinas son un conjunto de proteínas de muy bajo peso molecular (de 8-10 kDa) con una homología de entre el 20 y el 50% en su secuencia de aminoácidos. Su principal función es la quimiotáctica, y son producidas por una amplia variedad de células en respuesta
a estímulos irritantes y a una serie de mediadores como la IL-1, el TNF o el IFN-. Se clasifican en cuatro subfamilias denominadas -quimocinas o CXC (entre las que se incluye la IL-8), -quimocinas o CC, -quimocinas o C y -quimocinas o CX3C.

Bibliografía
Elsässer-Beile U, Von Kleist S. Cytokines as therapeutic and diagnostic
agents. Tumor Biol 1993;14:69-94.
Filella X, Molina R, Ballesta AM. Citocinas: del laboratorio a la clínica.
Vol 1 y 2. Libro de ponencias, 1998 y 2000.
Nicola NA, editor. Guidebook to Cytokines and their receptors. Oxford:
Oxford University Press, 1994.
Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Kotzin BL, Schroeder HW, editors.
Clinical immunology. Principles and practice. Vol 1 y 2.
London: Mosby, 2001.
Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm. Immunol Today 1997;18:263-6.

LAS CITOCINAS

citocinnas-31citocinas-22citocinasLAS CITOCINAS
Son un grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por diversos tipos celulares que actúan
fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Intervienen como factores de crecimiento de distintas células, sobre todo, en las células hematopoyéticas.
Isaac y Lindermann la describieron hace más de 40 años en la actividad del interferón. Posteriormente, en los años sesenta se evidenció la presencia de diferentes actividades biológicas en el sobrenadante de cultivos celulares.
En 1967 Robinson describió los factores estimuladores de colonias (CSF), denominados así por su capacidad de estimular la formación de granulocitos y macrófagos en la médula ósea. Más adelante, en 1969, el grupo de Dumonde designó con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos. En los años siguientes se caracterizaron diversas linfocinas, así como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas.
En 1974 el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a estos mediadores celulares que se originan en diversos tipos celulares.
Dentro del grupo de las citocinas se incluyen las interleucinas:

(IL), los factores de necrosis tumoral (TNF), los interferones (IFN), los CSF y las quimocinas.

Las citocinas actúan como reguladores sistémicos a concentraciones del orden de nano o picomoles, modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que, en general, es bastante superior al de las hormonas. Por otro lado, las citocinas pueden actuar
como factores de crecimiento locales, a través de un mecanismo autocrino (sobre la propia célula), paracrino (sobre una célula vecina), yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares) o retrocrino (a través de formas solubles de ciertos receptores de membrana)
En cualquier caso, la actuación biológica de las citocinas se produce a través de su interacción con receptores de membrana específicos que desencadenan una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula diana que determina su acción biológica

A partir de la década de los ochenta, una vez conseguida su clonación y con la disposición de anticuerpos monoclonales específicos para cada
citocina, se ha realizado un paso decisivo en su conocimiento. En la
actualidad, la diversidad de métodos disponibles permite un enfoque plural
al estudio de las citocinas y sus receptores. Dichos métodos ofrecen
información tanto sobre la concentración en distintos líquidos biológicos de las citocinas y sus receptores como sobre su expresión en la superficie de un tipo celular concreto.
Las técnicas de biología molecular han permitido conocer los mecanismos genéticos implicados en la regulación de su síntesis y han puesto en evidencia la existencia de polimorfismos genéticos en las regiones reguladoras de diversas citocinas, cuya trascendencia clínica ha
sido puesta de manifiesto a través de diversos estudios.

Cómo funcionan las citosinas
Las citocinas forman una compleja red y hacen que distintos tipos de células se conecten entre sí a través de las citosinas, que inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras citocinas o sus receptores.
A la vez, las citocinas favorecen de manera el sinérgica la acción de otras citocinas o bien actúan como verdaderos antagonistas de sus efectos biológicos y se caracterizan por su efecto redundante, hecho que subraya la importancia de su función reguladora.
Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotrópicamente sobre diversos
tejidos y producir múltiples efectos biológicos.
Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y para inter relacionarse
Y compensar cuando es necesario la falta de uno de sus componentes.
Por otro lado, debe considerarse que la solubilización de los receptores de las citocinas tras su unión con la correspondiente citocina interviene también en este entramado biológico, y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF, por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble
de la IL-6).

Métodos de dosificación de las citocinas
Diversos bioensayos basados en el empleo de líneas celulares capaces de responder al efecto de una citosina permiten determinar in vitro la actividad biológica de estas sustancias. Estas técnicas requieren una atenta dedicación y presentan algunos problemas de precisión y
especificidad que puede ser mejorada con el empleo de inhibidores o de anticuerpos bloqueadores de otras citosinas distintas a la dosificada pero que coinciden en tener
con ella una actividad biológica semejante. Entre los efectos biológicos que fundamentan estos bioensayos se encuentran los estudios de la proliferación celular, de la capacidad citotóxica o de la quimiotaxis.
El estudio de las citocinas se ha extendido con la optimización de técnicas de inmunoanálisis que permiten dosificar la concentración de citocinas y sus receptores solubles tanto en suero y plasma como en otros líquidos biológicos y en el sobrenadante de cultivos. Éstas son técnicas basadas en el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales específicos para cada
citocina, que se caracterizan por su elevada precisión, derivada de sus altas sensibilidad y especificidad analíticas. En algunos casos se dispone de técnicas ultrasensibles
que permiten la dosificación de concentraciones muy bajas de algunas citocinas. Sucede, por
ejemplo, con la IL-6 para la cual se han comercializado kits con una sensibilidad mínima de 0,09 pg/ml y una curva estándar con una amplitud de 0,16-10 pg/ml. Esto es especialmente útil en clínica humana, en que puede ser útil detectar con precisión valores ligeramente
elevados de IL-6.
Existen notables diferencias en la estandarización de los diversos ensayos disponibles en el mercado para la dosificación de cada una de las citocinas. Estas diferencias en buena parte son causadas por el empleo de anticuerpos dirigidos frente a epitopos distintos de la citocina
que deseamos dosificar, a diferencias en el efecto matriz o bien a la presencia de sustancias que interfieren en la dosificación de citocinas como son receptores solubles, proteínas de unión y autoanticuerpos. El establecimiento, a instancias de la OMS, de estándares internacionales
para las citocinas por parte del National Institute for Biological Standards and Controls (Standards@ nibsc.ac.uk) debería permitir avanzar en la unificación de unidades y valores entre los distintos kits.
Debe tenerse especial cuidado con el tipo de muestra de sangre que debe utilizarse para dosificar citocinas. Las muestras deben ser procesadas lo más rápidamente posible
para evitar tanto la degradación enzimática de las citocinas como la producción de citocinas intratubo por parte de las células sanguíneas. En general, se admite la posibilidad de trabajar con suero y plasma, siendo el EDTA el anticoagulante más aconsejado; en este caso
debe tenerse en cuenta que algunos anticoagulantes (p.ej., citrato o heparina sódica no suficientemente pura) pueden ser motivo de concentraciones de citocinas falsamente
elevadas. Una vez separadas las muestras deben ser congeladas a –20 °C o a –70 °C si deben ser almacenadas durante un tiempo prolongado, pues se desaconseja someter las muestras a reiterados ciclos de congelación y descongelación. Mediante estas técnicas pueden observarse concentraciones elevadas de diversas citocinas y sus receptores solubles en numerosas enfermedades, como las infecciosas e inflamatorias, las cardiopatías, las neumopatías
o el cáncer. En estos procesos las citocinas tienen valor como marcadores de actividad o pronósticos. Por otro lado, los inmunoanálisis permiten también estudiar la
capacidad de producción de citocinas por parte de sangre total incubada en presencia de diversos activadores policlonales, como lectinas, lipopolisacáridos o fitohemaglutinina.
Tras la realización de un cultivo de sangre total de entre 24-72 h en campana de cultivos y en condiciones estandarizadas puede observarse la capacidad de producción de citocinas por parte de las células sanguíneas. Siguiendo este protocolo, se hallan, una vez dosificada la concentración de citocinas en el sobrenadante del cultivo, diferencias en la producción de citosinas con respecto a la existente en controles sanos.
Así, por ejemplo, los pacientes con cáncer presentan una capacidad disminuida de producción, mientras que está elevada en los pacientes con enfermedades autoinmunes.
Citocinas de tipo Th1 y Th2
La citometría de flujo permite identificar mediante el empleo de marcadores de superficie específicos células individuales en las que podemos examinar la expresión de una o más citocinas. Este método aporta una información complementaria a la obtenida con la
dosificación de su concentración y ofrece datos acerca de los mecanismos implicados en el desarrollo de ciertas enfermedades que cuentan con una alteración en la síntesis de citocinas. La citometría de flujo ha sido particularmente utilizada para diferenciar los linfocitos
T colaboradores en los subtipos Th1 y Th2.
La expresión diferencial de la cadena 2 del receptor de la IL-12 permite caracterizar de forma diferencial las células de tipo Th1 y de tipo Th2. No obstante, el estudio del patrón de expresión de citocinas mediante citometría de flujo es el método usualmente empleado para distinguir entre ambos tipos celulares, existen diversos estudios que acreditan su utilidad en distintas
enfermedades. IFN-, IL-2 y TNF-constituyen el patrón de expresión característico de las células Th1, mientras que las células de tipo Th2 expresan IL-4, 5, 10 y 13. Las células dendríticas (DC) están especializadas en la presentación del antígeno a las
células Th decidiendo si serán activadas las células de tipo Th1 o Th2. Así las células DC1 secretan IL-12, que favorece la diferenciación de las células Th0 en Th1, mientras que las DC2, probablemente a través de la producción de IL-4, facilitan la diferenciación en el sentido Th2. Por otro lado, según indica el denominado paradigma Th1/Th2 (fig. 4) las citocinas, al interactuar entre sí, constituyen un mecanismo de regulación indispensable en el balance entre inmunidad celular y humoral. Así, el IFN-inhibe la proliferación de células Th2 y las IL-4 y 10 inhiben la proliferación de células Th1. La respuesta de tipo Th1 se caracteriza por la activación de las células natural killer (NK) y de los linfocitos T citotóxicos que expresan IFN-y perforina. Las células de tipo Th1 intervienen en la respuesta frente a patógenos intracelulares,
incluyendo bacterias, parásitos y virus, así como frente a tumores, si bien su hiperactivación está implicada en el rechazo de injertos y en diversas enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple o la diabetes mellitus tipo 1. Por otro lado, la respuesta de tipo Th2 interviene en la erradicación de infecciones por parásitos intracelulares, como los helmintos.
Su activación descontrolada está implicada en la esclerosis sistémica o en la progresión a sida en la infección por VIH.
Citocinas en la inflamación
Las citocinas desempeñan un papel clave en el proceso inflamatorio que es definido por el balance entre citosinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Entre las citosinas proinflamatorias destacan las quimocinas, grupo de péptidos de bajo peso molecular entre los que se encuentra
la IL-8, que están implicados en la quimiotaxis y en la activación de los distintos tipos celulares que participan en la inflamación. Por otro lado, la IL-1 y el TNF-tienen un efecto sinérgico sobre la inflamación, que también es promovida por el IFN-a través del aumento del TNF-. Existen numerosas citocinas antiinflamatorias, entre las que destacan la IL-10, el IL-1ra
(receptor del antagonista de la IL-1) y los receptores solubles de la IL-1 (p68) y del TNF (p55 y p75). Por su lado, la IL-6 tiene a la vez propiedades proinflamatorias (es uno de los principales inductores de las proteínas de fase aguda) y antiinflamatorias, y en este sentido es capaz de promover la síntesis de IL-1ra y de los receptores solubles del TNF.
Caracterización de las principales citocinas
Interleucina-1
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del que existen dos formas, denominadas IL-1e IL-1, con una homología de apenas el 26% y que derivan de una proteína precursora (pro-IL-1y pro-IL-1) (fig. 5). Ambas citocinas actúan sobre un mismo receptor, por el que también compite el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), sustancia que impedirá la actuación de la IL-1. La IL-1actúa principalmente intracelularmente y no se encuentra en la circulación general excepto en casos de enfermedad grave. En cambio, la IL-1es la forma predominante en el espacio extracelular. Los macrófagos activados son la principal fuente fisiológica de IL-1, citocina que destaca por su capacidad proinflamatoria.
Interleucina-2
La IL-2 actúa al promover la proliferación de células T. Es producida principalmente por los linfocitos T activados, formando parte de la respuesta de tipo Th1. Efectúa su acción biológica a través de un receptor de membrana constituido por tres subunidades (, y ) (fig. 6). Tras
la activación del linfocito se libera al suero, en forma de receptor soluble, la subunidad o p55 (fig. 7). En el individuo sano existen ciertos niveles del receptor soluble
de la IL-2, mientras que niveles superiores a los normales pueden ser observados en numerosas enfermedades, hecho que refleja una excesiva activación linfocitaria.
Interleucina-3
Es producida fundamentalmente por los linfocitos T einterviene en los estadios iniciales de la hematopoyesis, estimulando el crecimiento y la diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Se denomina también por este motivo multi-CSF.
Interleucina-4
Tiene su origen en los linfocitos T activados y actúa preferentemente promoviendo la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Interviene de forma decisiva en la inducción de las células Th2 que regulan la inmunidad humoral.
Interleucina-5
Es producida por los linfocitos T activados y actúa como factor estimulador de la activación, crecimiento y diferenciación de los linfocitos B, siendo igualmente el principal factor regulador de la eosinofilia. Puede ser producida por algunos tumores y particularmente por el
cáncer de pulmón.
Interleucina-6
Tiene su origen en diversos tipos celulares, entre los que destacan macrófagos, monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene regulando la respuesta inmunológica, en la hematopoyesis y en las reacciones de fase aguda. Tiene, a la vez, efectos proinflamatorios y
antiinflamatorios. Produce sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana compuesto por dos subunidades denominadas R-IL-6 y gp 130 (fig. 8), que actúa como señal transductora. Ambos receptores se solubilizan una vez se han unido a la IL-6, pero mientras que el sR-IL-6 actúa como agonista de la IL-6, el gp130 soluble antagoniza la acción de la IL-6.
Interleucina-7
Es una citocina de unos 25 kDa que actúa al estimular el desarrollo de las células precursoras de los linfocitos B y T. Asimismo, tiene actividad antitumoral, al aumentar la producción de linfocitos T citotóxicos y de células NK.
Interleucina-8
Actúa como factor quimiotáctico para los leucocitos, fundamentalmente neutrófilos. Igualmente actúa al favorecer su degranulación y estimular la fagocitosis. Debe ser incluida dentro del grupo de las quimosinas que abarcan diversas sustancias de unos 8-10 kDa y que mantienen entre sí una homología en su secuencia de entre el 20 y el 50%. Las quimocinas intervienen en la inflamación, induciendo la quimiotaxis y la activación celular de numerosas células que intervienen en los procesos
inflamatorios.
Interleucina-9
Es una glucoproteína de entre 32 y 39 kDa, con capacidad mitogénica y capaz de inducir la proliferación de células T. Se ha indicado que podría estar implicada en el desarrollo de tumores de células T.
Interleucina-10
Está producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con capacidad de inhibir la síntesis de IFN-y de IL-2 por parte de los linfocitos T. Es la principal citocina antiinflamatoria, actuación que ejerce a través de la inhibición de la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-por parte de los macrófagos.
Interleucina-11
Es una proteína no glucosilada de 23 kDa que es producida por las células del estroma de la médula ósea y por las células mesenquimáticas. Relacionada con otras sustancias del grupo de las citocinas que incluye la IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatina-
M (OSM) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y que se caracterizan por utilizar el transductor gp 130,proteína inicialmente identificada como un componente del receptor de la IL-6. La IL-11 actúa sobre las células hematopoyéticas, células hepáticas –induciendo las proteínas de fase aguda– y células epiteliales intestinales, sobre las que actúa mediando su protección y regeneración. En cambio, a diferencia de la IL-6, tiene escaso
efecto sobre los linfocitos. (Filella X, et al. Estructura y función de las citosinas)
Interleucina-12
Es una glucoproteína de 70 kDa y constituida por dos dominios, denominados p40 y p35, que son necesarios para que tenga actividad biológica. La subunidad p40 tiene cierta homología con el dominio extracelular del receptor de la IL-6, mientras que la subunidad p35 tiene
homología con la IL-6. Es producida por linfocitos B y, en menor cantidad, por linfocitos T. Actuando sobre linfocitos T de tipo Th1 induce la síntesis de IFN-y IL-2, mientras que también es capaz de reducir la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las células Th2.
Interleucina-13
Es una citocina producida por las células T y que regula la función de monocitos y células B. Disminuye la producción de interleucinas proinflamatorias y de quimocinas,
a la vez que aumenta la producción de IL-1-RA.
Interleucina-14
Designa al factor de crecimiento de las células B de elevado peso molecular (HMW-BCGF), factor que muestra una elevada homología con el factor Bb del sistema complemento.
Interleucina-15
Tiene una actividad biológica en parte semejante a la IL-2, si bien difiere en su control y expresión, así como en las células sobre las que actúa. Ambas citocinas emplean
como unidades de transducción los receptores (p75) y (p64) del sistema receptor de la IL-2. La IL-2 y la IL-15, en cambio, utilizan una cadena distinta.
Interleucina-16
Es una citocina proinflamatoria descrita inicialmente como el Lymphocyte chemoattractant factor (LCF). Es secretada por células CD8 activadas. Promueve la quimiotaxis y la expresión del receptor de IL-2 y de HLA-DR.
Interleucina-17
Es una glucoproteína de 155 aminoácidos producida
por células T CD4+ estimuladas. La IL-17 aumenta la
expresión de ICAM-1 en fibroblastos y es capaz de estimular
la secreción de IL-6, IL-8 y G-CSF por parte de
células epiteliales, células endoteliales y fibroblastos.
Interleucina-18
Citocina que induce la síntesis de IFN-y que anteriormente era conocida como IFN-inducing factor (IGIF). Tiene un efecto sinérgico con la IL-12 respecto a la producción de IFN-por parte de los linfocitos T, probablemente a causa del aumento de expresión de receptores
para la IL-18 producido por la IL-12. Igualmente, la IL-18 aumenta la producción de IL-2 y la expresión de la cadena del receptor de la IL-2. Participa, por tanto, en la regulación de la respuesta de tipo Th1, y puede, asimismo, disminuir la producción de IL-10.
Factores de necrosis tumoral
El TNF-se produce fundamentalmente por monocitos, macrófagos y linfocitos. Ejerce un efecto antitumoral a través de un doble mecanismo que incluye la inhibición de la angiogénesis, que produce la necrosis hemorrágica del tumor, y el aumento de la respuesta inmunitaria
antitumoral, acción en la que actúa sinérgicamente con el IFN-. Por otro lado, el TNF-actúa
como mediador en el desarrollo del shock séptico y en la caquexia, estado catabólico asociado a las enfermedades crónicas y que cursa con perdida de peso, anorexia y anemia. El TNF-ejerce su función a través de dos receptores, de 55 kDa (TNF-R-I) y de 75 kDa (TNF-R-II), que también utiliza el TNF-. Este presenta una homología con respecto al TNF-de alrededor
del 30%. Esta citocina, también llamada linfotoxina, es secretada por los linfocitos T activados, destacando por su actividad citotóxica sobre algunos tipos tumorales, en los que produce una necrosis hemorrágica.
GM-CSF
El GM-CSF es una glucoproteína de entre 18 y 30 kDa producida por linfocitos T, monocitos, células endoteliales y fibroblastos. Estimula de forma preferencial la formación de colonias de granulocitos y macrófagos, y en menor medida la formación de colonias de eosinófilos.
Igualmente, en combinaciónon la eritropoyetina, interviene en el desarrollo de los eritrocitos.
G-CSF
Es una glucoproteína con un peso molecular de entre 18 y 22 kDa, es producido por monocitos, células endoteliales y células epiteliales. Interviene tardíamente en la hematopoyesis induciendo de forma específica la formación de colonias de granulocitos.
M-CSF
El M-CSF es una citocina de entre 70 y 90 kDa de peso molecular que es producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene de forma tardía en la hematopoyesis estimulando la formación de colonias de macrófagos. (Filella X, et al. Estructura y función de las citosinas )
Interferón
Los interferones son un amplio grupo de proteínas caracterizadas por tener una potente acción antiviral y antineoplásica, así como por su efecto regulador de las células del sistema inmunitario. Se distinguen tres grupos distintos de interferones. La familia del IFN-está constituida por unas 14 proteínas que mantienen una elevada homología entre sí, siendo producidas por una amplio grupo de células que incluye macrófagos y linfocitos B.
El IFN-mantiene una cierta homología con el grupo anterior (alrededor del 30%) y es producido por fibroblastos y células epiteliales. Los IFN-y actúan sobre un mismo tipo de receptor y son designados como IFN de tipo I. El IFN-únicamente tiene un 10% de homología
con los IFN de tipo I, actuando sobre un receptor distinto. Este interferón, denominado también de tipo II, es producido por los linfocitos T activados y por las células NK. El IFN-inhibe la proliferación de células de tipo Th2, induce la expresión de los antígenos HLA de clase I
y II y aumenta la actividad citolítica de células LAK y células T citotóxicas, incrementando la expresión de la subunidad (p55) del receptor para la IL-2.
Quimocinas
Las quimocinas son un conjunto de proteínas de muy bajo peso molecular (de 8-10 kDa) con una homología de entre el 20 y el 50% en su secuencia de aminoácidos. Su principal función es la quimiotáctica, y son producidas por una amplia variedad de células en respuesta
a estímulos irritantes y a una serie de mediadores como la IL-1, el TNF o el IFN-. Se clasifican en cuatro subfamilias denominadas -quimocinas o CXC (entre las que se incluye la IL-8), -quimocinas o CC, -quimocinas o C y -quimocinas o CX3C.

Bibliografía
Elsässer-Beile U, Von Kleist S. Cytokines as therapeutic and diagnostic
agents. Tumor Biol 1993;14:69-94.
Filella X, Molina R, Ballesta AM. Citocinas: del laboratorio a la clínica.
Vol 1 y 2. Libro de ponencias, 1998 y 2000.
Nicola NA, editor. Guidebook to Cytokines and their receptors. Oxford:
Oxford University Press, 1994.
Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Kotzin BL, Schroeder HW, editors.
Clinical immunology. Principles and practice. Vol 1 y 2.
London: Mosby, 2001.
Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm. Immunol Today 1997;18:263-6.

Ketamina intraoperatoria en el delirio postoperatorio

El18 Febrero 2010, escribí un articulo sobre El DELIRIO DE LOS MAYORES. Una de las complicaciones mas dramáticas y frecuentes en las personas mayores, es la aparición durante su tratamiento y menos veces de manera espontánea, de un cuadro que se le llama DELIRIO y aparece en el curso de tratamientos médicos y quirurgicos o intercalado en una enfermedad infecciosa.
Pese a ser muy común este cuadro siempre impresiona, porque tras un tratamiento medico o quirúrgico que parece banal y durante el cual no ha habido problemas, aparece un drama que casi siempre se caracteriza por agitación, perdida de la autenticidad, manías persecutorias, alucinaciones, que no solamente asusta al personal sanitario, sino también a la familia.
Con frecuencia es llamado de muchas formas y excepcionalmente se le entiende, afortunadamente la mayoría son transitorios y reversibles, pero no todos, dejando en algunos de ellos serias complicaciones.
Dada la importancia de este cuadro y lo poco compacto que se le encuentra en publicaciones, he traducuido del Medscape Delirium in Elderly Adults: Diagnosis, Prevention and Treatment CME Tamara G. Fong, MD; Samir R. Tulebaev, MD; Sharon K. Inouye, MD, MPH Publicado: 04/06/2009.
Un porcentaje que supera al 50% de las personas que sobrepasan los 60 años, y que están ingresadas en hospitales para ser sometido a intervenciones quirúrgicas, o tratados médicamente o victimas de un TCE, sufren un cuadro severo de delirio que es un síndrome neuropsiquiátrico con las características de perdida de la atención y una disfunción cognitiva global. Su etiología es variada y multifactorial y con frecuencia tienen un substrato de enfermedad aguda, complicaciones medicas e intoxicaciones
Una de las características más llamativas es la brusquedad de su aparición y con frecuencia la familia se queja de no haber sido advertida de esta posibilidad.
Recientementye me encuentro en The Lancet un articulo similar en el que parece con cierta incertidumbre que la ketamina intraoperatoria puede controlar poarte del cuadro de delirio
El delirio es una complicación postoperatoria frecuente y grave. ketamina subanestésicas se administra a menudo durante la cirugía para la analgesia postoperatoria, y algunas evidencias sugieren que la ketamina impide delirio. El propósito principal de este estudio fue evaluar la eficacia de la ketamina para la prevención del delirio postoperatorio en los adultos mayores.
métodos
La prevención del delirio y las complicaciones asociadas con el estudio Tratamientos quirúrgicos [Podcast] es un estudio multicéntrico, aleatorizado ensayo internacional que incluyó a adultos mayores de 60 años sometidos a cirugía cardíaca y no cardíaca bajo anestesia general. El uso de una secuencia de aleatorización generada por ordenador se asignó aleatoriamente a los pacientes a uno de tres grupos en bloques de 15 para recibir placebo (solución salina normal), la ketamina de dosis baja (0 · 5 mg / kg), o ketamina dosis alta (1 · 0 mg / kg) después de la inducción de la anestesia, antes de la incisión quirúrgica. Los participantes, clínicos y los investigadores estaban cegados a la asignación de grupos. El delirio se evaluó dos veces al día en los 3 primeros días del postoperatorio usando el Método de Evaluación de Confusión. Hemos análisis realizados por los eventos adversos evaluados por intención de tratar y. Este ensayo se ha registrado en clinicaltrials.gov , número NCT01690988 .
Recomendaciones
Entre el 6 de Feb de 2014, y 26 de junio, 2016, se evaluaron 1360 pacientes, y 672 fueron asignados al azar, con 222 en el grupo placebo, 227 en el grupo de ketamina 0 · 5 mg / kg, y 223 en el 1 · 0 mg / kg grupo de ketamina. No hubo diferencia en la incidencia de delirio entre los pacientes en los grupos de ketamina combinados y el grupo placebo (19 · 45% vs 19 · 82%, respectivamente; diferencia absoluta 0 · 36%, 95% CI -6 · 07-7 · 38, p = 0 · 92). Había más alucinaciones postoperatorias (p = 0 · 01) y pesadillas (p = 0 · 03) con el aumento de dosis de ketamina en comparación con placebo. Los eventos adversos (cardiovascular, renal, infecciosas, gastrointestinal, y sangrado), ya sea visto de forma individual (valor de p para cada> 0 · 40) o colectivamente (36 · 9% en placebo, 39 · 6% en 0 · 5 mg / kg de ketamina y 40 · 8% en 1 · 0 mg / kg de ketamina grupos, p = 0 · 69), no fue significativamente diferente entre los grupos.
Interpretación
Una dosis única subanestésicas de ketamina no redujo el delirio en los adultos mayores después de una cirugía mayor, y podría causar daño al inducir experiencias negativas.
Intraoperative ketamine for prevention of postoperative delirium or pain after major surgery in older adults: an international, multicentre, double-blind, randomised clinical trial. Publicado: 30 de de mayo de 2017
Dr Prof Michael S Avidan, MBBCh Correspondence information about the author Dr Prof Michael S Avidan Email the author Dr Prof Michael S Avidan
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Hannah R Maybrier, BS Arbi Ben Abdallah, PhD ,Prof Eric Jacobsohn, MBBCh
Phillip E Vlisides, MD , Kane O Pryor, MBBS,Prof Robert A Veselis, MD
,Prof Hillary P Grocott, MD , Daniel A Emmert, MD , Emma M Rogers, BS
,Robert J Downey, MD ,Heidi Yulico, DNP,Prof Gyu-Jeong Noh, MD,
Yonghun H Lee, MD,Christine M Waszynski, DNP, Prof Virendra K Arya, MD,
Prof Paul S Pagel, MD, Judith A Hudetz, PhD, Maxwell R Muench, BS, Bradley A

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